Gonadendysgenesie

Eine durch Chromosomenfehler verursachte Pathologie, die mit einer abnormalen Gonadenentwicklung in der Embryonalperiode einhergeht, wird als Gonadendysgenesie bezeichnet. Die Störung entsteht in der Embryonalperiode und kann von bestimmten somatischen Störungen begleitet sein.

Gonadendysgenesie ist eine Chromosomenstörung, bei der ein X-Chromosom oder ein Fragment davon verloren geht und sich dadurch Probleme mit den Geschlechtsdrüsen entwickeln. Eine typische Störung ist die Fehlbildung von Hoden oder Eierstöcken.[1]

Epidemiologie

Das häufigste Versagen der Eierstockkapazität ist eine Gonadendysgenesie, die bei Patientinnen mit rudimentären Eierstöcken, insbesondere bei Patientinnen mit Turner-Syndrom, beobachtet werden kann. Diese Pathologie wird in etwa 1-2 Fällen bei dreitausend geborenen Mädchen diagnostiziert und ist mit der Chromosomengruppe 45X verbunden. Das Syndrom ist oft mit Mosaiktypen verbunden – zum Beispiel 45X/46XX oder 45X/46XY, sowie mit Karyotypen mit einem abnormalen X-Chromosom (teilweise Teilung eines Arms von Xdel[Xp-] oder Xdel[Xq-] oder X-Chromosom).

Patienten mit einer Deletion des kurzen Arms des X-Chromosoms haben ein ähnliches phänotypisches Erscheinungsbild wie das Turner-Syndrom, sind aber fruchtbar. Die Deletion des langen Arms des X-Chromosoms geht mit einem normalen Körperbau vor dem Hintergrund einer Funktionsstörung der Eierstöcke einher.

Etwa 5 % der Patienten, bei denen das Turner-Syndrom diagnostiziert wurde, weisen eine Monosomie X auf. Der Rest weist Mosaikformen auf. Das Vorhandensein des SRY-Gens birgt ein erhöhtes Risiko für Virilismus und Gonadenneoplasien. Patienten mit Turner-Syndrom haben häufig Dysgerminome und Gonadoblastome.

In mehr als der Hälfte der Fälle wird die Diagnose einer Gonadendysgenesie im Alter von 12 Jahren oder später gestellt, bei 20 % der Patienten nach dem 16. Lebensjahr.

Gonadendysgenesie wird am häufigsten bei Menschen aus osteuropäischen und westeuropäischen Ländern diagnostiziert. In Afrika ist die Inzidenz aufgrund einiger rassischer, geografischer und umweltbedingter Determinismen viel geringer.

Ursachen Gonadendysgenesie

Die Gründe für die Entwicklung einer Gonadendysgenesie sind nicht vollständig geklärt. Dieses Problem wird immer noch von Genetikern und Gynäkologen auf der ganzen Welt untersucht. Nach bereits bekannten Informationen kann sich die Krankheit durch folgende Mechanismen entwickeln:

• Eine spontane Genstörung, die unter dem Einfluss ungünstiger äußerer oder innerer Faktoren auftritt.
• Genetische Anomalie aufgrund fehlerhafter Faktoren auf Seiten eines Elternteils.

Schauen wir uns die oben genannten Gründe genauer an.

Die Untersuchung von Genanomalien wurde unter Verwendung von Biomaterial der Eltern durchgeführt und ergab folgende Ergebnisse:

• Fast 5 % der weiblichen Individuen weisen Mutationen in ihren Eiern auf. In solchen Situationen führt die Befruchtung zu einer genetisch bedingten Anomalie in der Entwicklung der Genitalien des ungeborenen Kindes, die in 98 % der Fälle auftritt.
• Bei 7-8 % der Männer besteht die Tendenz, genetische Defekte zu entwickeln. Bei Männern mit Asthenozoospermie oder Teratozoospermie ist das Risiko höher: Bei 20 % dieser Patienten liegt ein genetischer Defekt in den Gameten vor, während die Fruchtbarkeit erhalten bleibt.

Eine durch genetische Anomalien verursachte Dysgenese der Gonaden kann mit einer geistigen Behinderung einhergehen und in schwerer Form auftreten.

Zufällige oder bedingte Entwicklungsstörungen treten am häufigsten auf und können auf folgende Faktoren zurückzuführen sein:

• Missbrauch des Rauchens während der Schwangerschaft (die wichtigste pathologische Rolle spielen Kohlenmonoxid, Stickoxid und Nitrosamine, die in etwa 13–14 % der Fälle zum Auftreten von Störungen beim ungeborenen Kind führen);
• Konsum alkoholhaltiger Getränke während der Schwangerschaft;
• ungünstige Umweltbedingungen, Einwirkung hoher Dosen ionisierender Strahlen, was zur Bildung freier Radikale führt, die Chromosomenstellen schädigen und das Gleichgewicht des genetischen Materials stören (dies geschieht in 2-10 % der Fälle);
• Verzehr von Lebensmitteln mit Nitraten, sowohl organischen als auch anorganischen (Obst und Gemüse, das zur Ertragssteigerung mit Nitratdünger behandelt wurde);
• Längerer und/oder starker Stress, begleitet von einem Überschuss an Kortikosteroiden und Katecholaminen im Blutkreislauf.

Der spezifische Mechanismus des negativen Einflusses ungünstiger Faktoren auf die Entwicklung einer Gonadendysgenesie und anderer embryonaler Pathologien ist nicht vollständig geklärt.

Risikofaktoren

Zu den Risikofaktoren zählen Faktoren wie:

• unbefriedigende geburtshilfliche Vorgeschichte, anhaltende Toxikose und andere gesundheitliche Probleme der werdenden Mutter;
• virale, mikrobielle und pilzliche Infektionskrankheiten während der Schwangerschaft;
• schwere Vergiftung.

Diese Faktoren sind vor allem im ersten Trimester wichtig. Während der Geburt des ungeborenen Kindes ist das Risiko einer Dysgenese etwas geringer und verschwindet nach etwa dem 4. Bis 5. Schwangerschaftsmonat vollständig. Den Einfluss solcher Faktoren zu erkennen, ist die Aufgabe des Geburtshelfer-Gynäkologen. Die Vorbeugung ungünstiger Komplikationen sollte in der Planungsphase der Empfängnis unter Einbeziehung eines Genetikers erfolgen.

Pathogenese

Die Entstehung der Pathologie der Gonadendysgenese beginnt im Stadium der Embryogenese, und die wichtigsten Geschlechtsmerkmale vervollständigen ihre Ausbildung in der 5. Bis 6. Schwangerschaftswoche. Während des gesamten ersten Trimesters besteht das Risiko phänotypischer Anomalien beim ungeborenen Kind.

Damit sich die Drüsen richtig bilden können, werden 2 Chromosomen benötigt: XX oder XY, je nach Eierstock oder Hoden. Das Auftreten einer Dysgenesie wird am häufigsten mit einer Anomalie im X-Chromosom identifiziert. Die Drüsendifferenzierung endet nicht; Es können verschiedene Variationen der Krankheit auftreten.

Bei der Gonadendysgenesie sind die Geschlechtsdrüsen voll entwickelt, häufiger weiblich, was einen Unterschied zur echten Form des Hermaphroditismus darstellt. In etwa 20 % der Fälle fehlen vollständige Keimdrüsen, was mit Unfruchtbarkeit einhergeht.

Etwa die Hälfte der Patienten hat den Karyotyp 45X, ein Viertel der Patienten hat einen Mosaikismus ohne strukturelle Veränderungen (46XX/45X) und ein weiteres Viertel hat strukturelle Veränderungen auf dem X-Chromosom, sowohl mit als auch ohne Mosaikismus.

Die 45-fache Variation ist auf den Verlust eines Chromosoms während der Gametogenese bei Mutter oder Vater oder auf eine fehlerhafte Mitose während der frühen Teilung einer befruchteten diploiden Zelle zurückzuführen.

Kleinwuchs und andere somatische Anomalien sind das Ergebnis des Verlusts von genetischem Material auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms.

Zur Bildung von Gonadenmassen kommt es, wenn genetisches Material auf dem langen oder kurzen Arm des X-Chromosoms verloren geht. Bei Patienten mit Mosaiken oder X-Chromosomenveränderungen können phänotypische Anomalien unterschiedlich stark ausgeprägt sein.

Die Pathogenese der Osteoporose, die mit einer Gonadendysgenesie einhergeht, ist nicht vollständig geklärt. Vermutlich ist die Störung eine direkte Folge des fehlenden genetischen Materials auf dem X-Chromosom, was zur Bildung einer unregelmäßigen Matrix durch Osteoblasten führt. Eine ähnliche zugrunde liegende Ursache wird durch die Kartierung des X-Chromosoms bestätigt. Zusätzliche Faktoren werden zu hormonellen Störungen. Der für die Pubertät notwendige Östrogenspiegel wird nicht erreicht, das Wachstum der kortikalen Knochenschicht wird gehemmt, die Struktur des trabekulären Teils ist gestört. Darüber hinaus wird das System des Wachstumshormons – insulinähnlicher Wachstumsfaktor – in der Pubertät bei Patienten nicht aktiviert.

Symptome Gonadendysgenesie

Die Symptomatik der Erkrankung weist je nach Art der Gonadendysgenesie ihre eigenen Unterschiede auf.

Die typische Form zeichnet sich durch Merkmale aus wie:

• geringe Statur, in den allermeisten Fällen nicht größer als 1,55 m;
• Fehlen eines Monatszyklus, Fehlen der Pubertät als solcher, Fehlen der Fortpflanzungsfähigkeit;
• Das Auftreten einer spontanen monatlichen Blutung vor dem Hintergrund einer minimalen Eierstockreserve;
• dezente Ohrplatzierung;
• „Mongolische Augenlider.“
• Ununterscheidbarkeit von Farben (Farbenblindheit);
• schlechte Nagelentwicklung;
• Aortenveränderungen, Aortenverengung.

Bei der reinen Variante der Dysgenesie finden sich häufig keine offensichtlichen pathologischen Veränderungen, es liegt jedoch eine Unterentwicklung des Genital- und Drüsensystems vor. Bei Patienten besteht ein hohes Risiko, neoplastische Pathologien der Geschlechtsorgane zu entwickeln – insbesondere Dysgerminome und Gonadoblastome, die aus restlichen Zellstrukturen der Embryonalperiode entstehen. Neoplastische Prozesse dieser Art sind besonders aggressiv, schwierig zu behandeln und strahlenresistent, sodass die Heilungsaussichten gering sind. Das erste Anzeichen von Komplikationen ist das Viril-Syndrom (Haarausfall bei Männern, Vergröberung der Stimme usw.).

Die Mischform der Gonadendysgenesie äußert sich durch Symptome wie:

• Wachstumsverzögerung;
• infantile Genitalien;
• Fehlen eines monatlichen Zyklus;
• Störungen des Herz-Kreislauf-Systems (häufig Herzfehler);
• Störungen der Brustkonfiguration (nicht bei allen Patienten).

Die gemischte Variante ist relativ selten und die Symptomatik ist unspezifisch.[2]

Erste Anzeichen

Als häufige klinische Anzeichen einer Gonadendysgenesie gelten:

• Lymphödeme an Füßen, Händen, Oberkörper und Halsbereich bei Neugeborenen;
• mangelndes Wachstum;
• stämmiger Körperbau;
• vergrößerte tonnenförmige Brüste, weit auseinanderliegende Brustdrüsen (oft mit zurückgezogenen Brustwarzen);
• späte Bildung sekundärer Geschlechtsmerkmale und Beginn des Menstruationszyklus;
• Hypoplasie der äußeren Genitalien mit normaler Klitorisgröße;
• ausgeprägte Uterushypoplasie, vaginale Verlängerung und Verengung;
• kurzhalsig, niedrige Haarwuchsgrenze;
• ein charakteristischer Gesichtstyp („Alter“);
• Fehlentwicklung des Unterkiefers, Gaumenwölbung, Zahnfehlstellung;
• Hyperpigmentierung der Augenlider;
• hängendes Oberlid, Schielen, Epikanthus;
• ausgeprägte quer verlaufende Halsfalten;
• Erkrankungen des Bewegungsapparates (Krümmung der Wirbelsäule, Osteoporose);
• kardiovaskuläre, urogenitale Pathologien.

Bühnen

Die sexuelle Differenzierung ist eine bestimmte Reihenfolge von Stufen und Prozessen. Das chromosomale Geschlecht, das bei der Befruchtung gebildet wird, bestimmt das Gonadengeschlecht, das die Entwicklung des phänotypischen Geschlechts bestimmt, nach dem das männliche oder weibliche Urogenitalsystem gebildet wird. Fehler in einem der Stadien der Embryogenese führen zu einer Störung der sexuellen Differenzierung.

Im ersten Stadium erfolgt die Bildung des chromosomalen Geschlechts. Anschließend entwickeln sich die Embryonen bis etwa zum 40. Schwangerschaftstag nach dem gleichen Szenario mit der Bildung undifferenzierter Keimdrüsen.

Im zweiten Stadium verwandeln sich undifferenzierte Gonaden in Eierstöcke oder Hoden. Die weitere phänotypische Geschlechtsentwicklung führt zur Bildung des männlichen und weiblichen Urogenitalsystems. Die Bildung der inneren Genitalien erfolgt aus den Müller- und Wolff-Gängen, die zu Beginn der Embryonalentwicklung nahe beieinander liegen. Die äußeren Genitalien und die Harnröhre bei verschiedenen Geschlechtern bestehen aus einem gemeinsamen Element, dem Sinus urogenitalis, dem Tuberculum genitalis, Falten und Schwellungen.

Die Bildung des männlichen Phänotyps erfolgt unter dem Einfluss von Hormonen: Substanzen, die die Müller-Gänge hemmen, und Testosteron, einem Produkt der embryonalen Hodensekretion. Fehlen Hoden, entwickelt sich das phänotypische Geschlecht nach weiblichem Vorbild.

Formen

Es sind vier Arten der Gonadendysgenesie bekannt:

• Die typische Dysgenese (Schereschewski-Turner-Syndrom) ist ein klarer Defekt, eine völlige sexuelle Unterentwicklung. Das Gebärmutterorgan und die Eileiter sind unterentwickelt. Die Gonaden sehen aus wie dünne Verbindungsstränge, was auf einen Karyotyp von 45X hinweist. Die Körpergröße der Patienten überschreitet nicht 1,5 Meter, es gibt Defekte in der Gebissbildung, Schielen, „Mongolische Falte“. Der Körperbau ist gedrungen, mit einem verkürzten Hals, der von Hautfalten bedeckt ist. Charakteristisch sind Untergewicht, Ödeme der Gliedmaßen, Schädel- und Ellenbogendeformitäten, Verletzungen der Ohren- und Brustkonfiguration, Asymmetrie und Depression der Brustwarzen. Es können Hyperpigmentierungen am Körper, hervorstehende Schulterblätter beobachtet werden. Häufig leiden Patienten an Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Muskel-Skelett- und Harnapparates. Sekundäre Geschlechtsmerkmale fehlen. Es wird eine Abnahme oder Abwesenheit von Sexualchromatin festgestellt. Für Kleinkinder gilt das „Alter-Männer-Gesicht“ als charakteristisches Zeichen.
• Eine leichte Dysgenesie wird durch den genetischen Mosaikismus 45X/46XX verursacht. Das Ausmaß des Chromosomendefekts bestimmt die Intensität der Symptomatik und ihre Nähe zu den Manifestationen des Shereshevsky-Turner-Syndroms. Das Vorherrschen des richtigen Chromosomensatzes erleichtert das Krankheitsbild. Patienten haben häufiger ein normales Wachstum, die Entwicklung sexueller Merkmale ist vor dem Hintergrund eines normalen Monatszyklus möglich. Die Entwicklung der Genitalien ist jedoch unvollständig.
• Eine reine Gonadendysgenesie wird durch den Karyotyp 46XX oder 46XY (vollständige Dysgenesie, Swyer-Syndrom) verursacht und ist durch das Vorherrschen weiblicher Merkmale mit eunuchoidem Körperbau (breite Brüste vor dem Hintergrund eines verengten Beckens) gekennzeichnet. Das Wachstum ist durchschnittlich oder sogar hoch, Geschlechtsunterschiede werden nicht festgestellt, es besteht jedoch sexuelle Infantilität ohne ausgeprägte Verletzungen der Anatomie der Organe. Fortpflanzungsdrüsen erscheinen als faserige Bahnen mit ausreichenden Keimzellen. Das Syndrom geht häufig mit einem erhöhten Risiko einer Tumorbildung in den Gonaden einher, was zur Entfernung der Drüsen führt. Die Pathologie wird erst in der Pubertät bekannt: Die Brustdrüsen sind klein oder sehen aus wie kleine Robben. Es wird eine sexuelle Hypoplasie und ein geringer Haarausfall festgestellt. Es kann zu spärlichem Ausfluss wie bei der Menstruation kommen.
• Die gemischte Dysgenesie ist eine typische Manifestation des Hermaphroditismus. Es gibt einen Karyotyp 45X/46XY, der sowohl durch den männlichen als auch den weiblichen Phänotyp repräsentiert wird. Es liegt eine fehlerhafte Veränderung der Gonosomen mit mehrstufiger Bildung eines genetischen Geschlechtszellphänotyps vor. Bei völliger Abwesenheit oder Inaktivität der Y- und X-Chromosomen wird die Bildung von undifferenziertem Gewebe der Gonaden beobachtet. Pathologische Symptome werden unmittelbar nach der Geburt des Kindes festgestellt. Die äußeren Genitalien sind gemischt: Vor dem Hintergrund einer hypertrophierten Klitoris treten vergrößerte Schamlippen vom Skrotaltyp auf, und im Laufe der Pubertät überwiegen männliche Anzeichen (Verilny-Syndrom), wie Gesichtsbehaarung, Vergröberung der Stimme. Die Brustdrüsen sind unterentwickelt, es kommt zu einer Hypoplasie der Gebärmutter und der Eileiter. Die Pathologie ähnelt möglicherweise einer typischen Dysgenese, Defekte in den inneren Organen werden jedoch selten beobachtet.

Eine so große Vielfalt an Formen der Dysgenese ist auf den negativen Einfluss bestimmter Faktoren bei der Bildung genetischer phänotypischer Strukturen zurückzuführen, die die sexuelle Identität oder die Entwicklung der Drüsengruppe des Sexualsystems bestimmen. Defektes Gonadengewebe stirbt ab und verwandelt sich in Bindegewebselemente, die nicht in der Lage sind, männliche Keimzellen zu produzieren und sich zu entwickeln.[3]

Komplikationen und Konsequenzen

Skelettwachstumsstörungen werden in mehr als 95 % der Fälle einer Gonadendysgenesie beobachtet. Die Wachstumsverzögerung beginnt in der intrauterinen Phase, macht sich jedoch nach dem 10. Bis 12. Lebensjahr am deutlichsten bemerkbar.

Charakteristisch ist das Fehlen einer Pubertätsentwicklung, obwohl bei mosaikartiger Karyotypvariation manchmal eine teilweise Pubertät festgestellt wird und in Einzelfällen die Möglichkeit einer unabhängigen Schwangerschaft besteht.

Lymphödeme der Extremitäten, die direkt bei Neugeborenen auftreten, verschwinden innerhalb weniger Tage oder Monate. Aber auch im höheren Alter kann es bei bestimmten Belastungen (Laufen, Unterkühlung) wieder zu Schwellungen kommen. Dies ist auf die fehlerhafte Entwicklung des Lymphsystems zurückzuführen. In schweren Fällen kann die Hilfe eines Chirurgen erforderlich sein: Patienten unterziehen sich einer Angioplastie.

Bei 30 % der Patienten mit Gonadendysgenesie werden Herzfehler (häufiger linksseitig) aufgrund einer Fehlbildung des Lymphsystems diagnostiziert. Die häufigsten Pathologien sind Aortenkoarktation, bikuspide Aortenklappe und Wurzeldilatation. Bei rechtzeitiger Diagnose wird häufig eine Operation verordnet, um schwerwiegende Komplikationen zu verhindern. In relativ leichten Fällen wird eine Herzfunktionsstörung festgestellt: erhöhter Blutdruck, Mitralklappenprolaps.

Ein Hörverlust wird häufig an den Hörorganen beobachtet. Neurosensorischer oder Schallleitungsschwerhörigkeit entwickelt sich häufig im Kindesalter und bei Erwachsenen über 35 Jahren. Hörprobleme im Kindesalter führen oft zu einer schlechten psychomotorischen Entwicklung: Sprechfähigkeit und Intelligenz sind beeinträchtigt.

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Gonadendysgenesie wird eine Nierenschädigung festgestellt. Unregelmäßige Form der Organe, deren Verschmelzung, Hypoplasie, atypische Lokalisation – all diese Defekte können im Laufe der Zeit zu Bluthochdruck führen und zu infektiösen Harnwegserkrankungen beitragen.

Eine weitere wichtige Folge der Gonadendysgenesie sind psychische und Verhaltensstörungen, die durch äußere und andere Merkmale des Patienten hervorgerufen werden. Oft ist eine erkrankte Person bereits in jungen Jahren von Gleichaltrigen isoliert, wodurch sie Schwierigkeiten bei der Sozialisierung hat.[4]

Implikationen für Patienten mit XX-Dysgenesie der Gonaden:

• Aufgrund der beeinträchtigten Östrogenproduktion entwickeln sich die Brustdrüsen nicht, die Gebärmutter funktioniert nicht und der Monatszyklus fehlt vor der Östrogenbehandlung.
• Progesteron wird nicht produziert, der Monatszyklus ist instabil, bis eine Progestinbehandlung erfolgt;
• Vor dem Hintergrund der Unfähigkeit der Keimdrüsen, Eier zu produzieren, kann eine Frau nicht alleine schwanger werden.

Diagnose Gonadendysgenesie

Die diagnostischen Maßnahmen werden von einem Gynäkologen in Zusammenarbeit mit einem medizinischen Genetiker durchgeführt: Der diagnostische Prozess ist in der Regel nicht sehr schwierig. Spezialisten beurteilen visuell die Entwicklung des Bewegungsapparates, der äußeren Genitalien und des Drüsensystems und führen zusätzlich Gentests durch. Führen Sie eine Ultraschalluntersuchung der Beckenorgane und Nieren durch und beurteilen Sie die Arbeit des Herzens mittels Elektrokardiographie. Laparoskopische Untersuchung der Gonaden, Biopsie, Messung des Chromatinspiegels und der Qualität des Hormonspiegels.

In der frühen Kindheit erkennt man eine Gonadendysgenesie an Lymphödemen an Händen und Füßen, Halsfalten, niedrigem Haaransatz, übermäßigen Hautfalten am Hinterkopf, Schilddrüsenbrüsten mit weit auseinanderstehenden Brustwarzen und Untergewicht bei der Geburt. Darüber hinaus weisen die Patienten ein typisch geformtes Gesicht mit reduziertem Kiefer, Epikanthus, zu kleinen oder unregelmäßig geformten Ohren, hängenden Augenlidern und dem sogenannten „Fischmaul“ auf. Bei einem von zwei Patienten kommt es zu einer Verkürzung der IV-Mittelhandknochen und bei einem von vier bis fünf Patienten zu einer Aortenisthmusstenose.

Zu den damit verbundenen Erkrankungen gehören Nierenfehlbildungen, Hyperpigmentierung, Nagelhypoplasie, Hörstörungen, Autoimmunerkrankungen und Hypothyreose.

Bis vor einigen Jahren wurden Geschlechtschromatintests durchgeführt, um Störungen des X-Chromosoms festzustellen. Hierbei handelt es sich um spezifische Bara-Zellen, die durch die Inaktivierung eines der X-Chromosomen entstehen. Patienten mit dem Chromosomensatz 45X wurden der Chromatin-negativen Serie zugeordnet. Aber nur die Hälfte der Patienten mit Gonadendysgenesie (Personen mit Karyotyp 45X, ausgeprägtem Mosaik und strukturellen Störungen) können derselben Serie zugeordnet werden. Aus Gründen der diagnostischen Genauigkeit muss eine solche Analyse daher unbedingt durch eine Karyotypuntersuchung ergänzt werden.

Der Spiegel des follikelstimulierenden Hormons im Serum, der in der frühen Kindheit erhöht ist, sinkt dann auf normale Werte und steigt nach dem 9. Lebensjahr auf die für Kastraten charakteristischen Werte an. Gleichzeitig steigt auch der Serumspiegel des luteinisierenden Hormons und der Östradiolspiegel sinkt. Bei etwa 2 % der Patientinnen mit 45-facher Variation und 12 % der Patientinnen mit Mosaikismus verfügen die Eierstöcke über genügend Follikel, um periodische Menstruationsblutungen hervorzurufen. Und bei minimalen Läsionen werden Patientinnen manchmal schwanger, obwohl ihre Fortpflanzungszeit normalerweise kurz ist.

Die instrumentelle Diagnostik wird am häufigsten durch Radiographie, Ultraschall und Elektrokardiographie dargestellt.

Veränderungen an der Seite der Wirbelsäule können radiologisch überwacht werden:

• ein zu kleiner erster Halswirbel;
• Anomalien der Wirbelkörper;
• Skoliose.

Einige Patienten mit Gonadendysgenesie haben auch eine angeborene Hüftdysplasie. In einigen Fällen gibt es Zahnwachstumsstörungen, die die Hilfe eines Kieferorthopäden erfordern.

Es gibt zahlreiche Informationen über die Entstehung von Osteopenie oder Osteoporose bei Menschen mit Gonadendysgenesie. Bei Patienten kommt es häufiger zu Knochenbrüchen, insbesondere am Handgelenk, an der Wirbelsäule und am Schenkelhals. Veränderungen im Knochenapparat treten im frühen Kindesalter auf: Meist ist die Kortikalisschicht betroffen, was vor dem Hintergrund langsamer intraossärer Stoffwechselprozesse geschieht. Im Erwachsenenalter nimmt der intraossäre Stoffwechsel deutlich zu.

Differenzialdiagnose

Typische Gonadendysgenesie muss unterschieden werden:

• aus einer gemischten Variante der Pathologie, wenn auf der einen Seite ein Hoden und auf der anderen Seite eine Gonadenmasse vorhanden ist;
• von der reinen Variante der Dysgenese, wenn auf beiden Seiten Gonadenbahnen vor dem Hintergrund eines normalen Karyotyps, ausreichendem Wachstum und primärer Amenorrhoe gefunden werden;
• vom Noonan-Syndrom, einer autosomal-dominant vererbten Pathologie mit Hautfalten im Nacken, Kleinwuchs, angeborenen Herzfehlern, Valguskrümmung der Unterarme und anderen angeborenen Anomalien vor dem Hintergrund normaler Gonaden und Karyotyp.

Die Diagnose erfolgt unmittelbar nach der Geburt bzw. In der Pubertät, wenn vor dem Hintergrund angeborener Entwicklungsstörungen eine Amenorrhoe festgestellt wird.

Das Noonan-Syndrom ist eine Pathologie mit phänotypischen Merkmalen einer Gonadendysgenesie und einer normalen Chromosomentypisierung. Das Syndrom wird autosomal-dominant vererbt oder tritt aufgrund der Expression eines abnormalen Gens auf dem langen Arm des zwölften Chromosoms auf.

Die Merkmale der Differenzierung und Diagnose der reinen Gonadendysgenesie und des Noonan-Syndroms sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Symptom	Gonadendysgenesie	Noonan-Syndrom
Aussehen	Typisch für eine Gonadendysgenesie.	Erinnert an das Erscheinungsbild bei Gonadendysgenesie
Herzfehler	Vorwiegend linksseitige Herzfehler, Aortenstenose	Rechtsseitige Herzfehler, Pulmonalarterienstenose
Intellektuelle Entwicklung	Häufiger normal	Bei fast jedem zweiten Patienten gestört
Geburtshöhe	Unter dem Normalwert	Norma
Endgültiges Wachstum	Unter dem Normalwert	Bei einem von zwei Patienten unter dem Normalwert
Gonaden	Gonadendysgenesie	Norma
Geschlecht	Weiblich	Männlich und weiblich
Karyotyp	Es hat eine Veränderung stattgefunden	Norma

Behandlung Gonadendysgenesie

In der erwarteten Zeit der Pubertät beginnt eine Substitutionstherapie mit Östrogen, die notwendig ist, um die Entwicklung der Brustdrüsen sowie der äußeren und inneren Genitalien zu stimulieren. Im ersten Jahr der Östradiol-Gabe verdoppelt sich die Entwicklung des Bewegungsapparates etwa, das Wachstum erreicht jedoch in den meisten Fällen nicht die absolute Norm.

Gonadenneoplasien kommen bei Patienten mit 45-facher Variation selten vor, im Gegensatz zu Patienten mit Y-Chromosomen-Mosaik. Vor diesem Hintergrund wird in allen Fällen des Viril-Syndroms die Entfernung von Keimdrüsentumoren empfohlen.

Hauptziele der Behandlung:

• Steigerung der Wachstumsleistung;
• Einführung einer regelmäßigen Menstruation, Bildung sekundärer Geschlechtsmerkmale;
• Therapie begleitender Pathologien, Korrektur von Entwicklungsstörungen;
• Vorbeugung von Erkrankungen des Knochensystems (insbesondere Osteoporose).

Derzeit wird rekombinantes Wachstumshormon, das durch rDNA-Technologie gewonnen wird, zur Normalisierung des Wachstums verwendet. In unserem Land werden häufig Medikamente wie Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan verwendet. Das moderne Therapieschema zur Wachstumskorrektur sieht wie folgt aus: Jeden Abend wird das Medikament in einer Dosierung von 0,05 mg pro Kilogramm und Tag subkutan injiziert. Die Behandlung ist abgeschlossen, wenn das Knochenalter des Patienten 15 Jahre beträgt, vor dem Hintergrund eines Wachstumsrückgangs von bis zu 2 cm pro Jahr. Eine längere wachstumsstimulierende Behandlung während der Pubertät führt zu einem verbesserten Endwachstum. Die Therapie wird von einem pädiatrischen Endokrinologen überwacht, wobei die Kontrolle alle sechs Monate wiederholt wird.

Eine Östrogenersatzbehandlung wird verschrieben, um eine angemessene sexuelle Entwicklung so weit wie möglich nachzuahmen. Normalerweise beginnt die Entwicklung der Brustdrüsen im Alter von etwa 10 Jahren, danach setzt die erste monatliche Reaktion ein. Vor der Verschreibung einer Östrogentherapie werden gonadotrope Hormone untersucht, um sicherzustellen, dass eine spontane Pubertät nicht möglich ist. Bei erhöhten Gonadotropinen wird mit einer Östrogentherapie begonnen.

Führen Sie bei normalen LH- und FSH-Werten eine Ultraschalluntersuchung der Gebärmutter und ihrer Gliedmaßen durch. Die Behandlung erfolgt unter Berücksichtigung der dosisabhängigen Wirkung von Östrogen auf die Skelettreifung: Niedrige Dosen stimulieren das Skelettwachstum, hohe Dosen hemmen es. Es wurde festgestellt, dass die substitutionelle Einnahme von Östradiol ab einem Alter von 12 Jahren keine negativen Auswirkungen auf das endgültige Wachstum von Patienten vor dem Hintergrund einer Behandlung mit Wachstumshormonen hat. Es ist erlaubt, orale Präparate und transdermale Mittel (Pflaster, Gele usw.) zu verwenden. Die Anfangsdosis kann ein Zehntel oder ein Achtel der Östradiolmenge eines Erwachsenen betragen, mit einer weiteren Steigerung über 24 Monate.

Nach zwei Jahren Umstellung auf für Mädchen äquivalente Dosierungen: 2 mg/Tag Östradiol, 0,1 mg in der transdermalen Version, 2,5 mg/Monat Östradioldipropionat in Form von v/m-Injektionen. Progesteron wird 2 Jahre nach Beginn der Östrogeneinnahme, vor Einsetzen der Menstruation, verabreicht.

Die Verwendung synthetischer Verhütungsmittel ist unerwünscht.

Im Erwachsenenalter erfolgt die Nachahmung einer adäquaten Eierstockfunktion durch die Verschreibung von Östrogen- und Progesteron-Ersatzpräparaten. Die Verwendung von konjugierten oder natürlichen Östrogenen wird empfohlen:

• Premarin in einer Dosierung von 0,625-1,25 mg pro Tag;
• Östrophen in einer Dosierung von 2 mg pro Tag.

Progesteronhaltige Arzneimittel werden vom 15. Bis zum 25. Tag der zyklischen Behandlung ergänzend eingesetzt:

• Medroxyprogesteronacetat 5 bis 10 mg pro Tag;
• Norethindron 1-2 mg pro Tag.

Es ist erlaubt, kombinierte Medikamente zu verschreiben, die natürliche Östrogene und Gestagene (Divina, Cycloprogynova) nach dem zyklischen Schema enthalten.

Von der Verwendung synthetischer östrogenhaltiger Arzneimittel oder Ethinylestradiol-haltiger Verhütungsmittel wird abgeraten. Beenden Sie die Einnahme von Östrogenen und Gestagenen im Alter der erwarteten Menopause (ab 50 Jahren) oder nehmen Sie weiterhin nur Östrogene ein, um Osteoporose vorzubeugen. Zum gleichen Zweck wird prophylaktisch Kalzium (1000-1200 mg pro Tag) eingenommen.

Eine Hormonersatztherapie bei Gonadendysgenesie geht oft mit unerwünschten Nebenwirkungen einher, wie zum Beispiel:

• Schmerzen im Brustbereich;
• Übelkeit, gesteigerter Appetit, Bauchschmerzen;
• Veränderungen der Menge an Zervixschleim;
• ein Gefühl der Müdigkeit, allgemeine Schwäche;
• Muskelkrämpfe in den Extremitäten;
• Gewichtszunahme, Ödeme;
• erhöhtes Thromboserisiko.

Trotz der möglichen Nebenwirkungen ist der Einsatz von Ersatzmedikamenten bei Gonadendysgenesie jedoch eine therapeutische Notwendigkeit, die von internationalen medizinischen Experten bestätigt wird.[5]

Physiotherapeutische Behandlung

Physiotherapie ist nicht die endgültige Behandlung einer Gonadendysgenesie. Allerdings trägt diese Zusatzbehandlung dazu bei, das Wohlbefinden der Patienten zu verbessern und die Wirksamkeit anderer Behandlungen zu steigern.

• Akupunkturpunkte Nei-Guan, Da-Ling, Tung-Li, Meng-Men, Sony-Yiqiao.
• Aerotherapie – Luftbäder mit einer Lufttemperatur von mindestens 18°C.
• Hydrotherapie (Güsse, Abreibungen, Regenschauer, Nadelbäder, Kontrastbäder, Salbeibäder).
• Balneotherapie (Kohlensäure-, Perl-, Sauerstoff-, Radon-, Jod-Brom-Bäder).
• Endonasale Elektrophorese von Magnesium, Lithium, Brom.

Eine Magnetfeldtherapie im Kragenbereich wird verschrieben, um die Durchblutung zu beschleunigen, den Druck in den Gefäßen zu normalisieren und die Funktion des Hypophysen-Hypothalamus-Systems zu verbessern. Die Verfahren werden 12-15 Tage lang täglich wiederholt.

Darüber hinaus werden Physiotherapie und Massage verordnet, um die Trophie und die Nervenleitung zu verbessern und den Bewegungsapparat zu stärken. Geübt werden allgemeine Massagen, Kneten der Extremitäten und Wachstumszonen, Massage der Kragenzone und der Wirbelsäulenmuskulatur.

Kräuterbehandlung

Phytoöstrogene sind natürliche Substanzen, die in verschiedenen Kräutern enthalten sind und östrogene Eigenschaften haben. Die Hauptquellen für solche natürlichen Östrogene sind Soja und Produkte auf Sojabasis. Phytoöstrogene haben strukturelle Ähnlichkeit mit Östradiol und binden an Östrogenrezeptoren.

Eine weitere Gruppe von Substanzen, die bei Gonadendysgenesie nützlich sind, sind Phytohormone. Dabei handelt es sich um Bestandteile von Heilpflanzen, die keine östrogene Wirkung besitzen, sich aber günstig auf die Qualität des Monatszyklus auswirken. Phytohormone sind in Kräutern wie Cimicifuga, Malbrosia, Raconticin usw. Enthalten. Es gibt eine Reihe von Apothekenpräparaten, deren Zusammensetzung ausschließlich aus pflanzlichen Bestandteilen besteht:

• Climadinon (enthält 20 mg Cimicifuga-Extrakt, 1 Tablette zweimal täglich eingenommen);
• Remens (dargestellt aus fünf Pflanzenbestandteilen, zweimal täglich 30 Tropfen eingenommen);
• Mastodinon (dargestellt durch Extrakte aus Tsimitsifuga, Stängelblatt-Basilistnikovidnyi, Alpenveilchen, Groudannik bitter, Casatnik bunt, Tigerlilie und wird zweimal täglich mit 30 Tropfen eingenommen).

Unter den Volksheilmitteln sind folgende besonders beliebt:

• Ein Aufguss aus weißer Mistel wird aus 2 TL zubereitet. Zerkleinertes Rohmaterial und 250 ml kochendes Wasser. Bestehen Sie vierundzwanzig Stunden lang unter einem Deckel. Nehmen Sie das erhaltene Mittel tagsüber, aufgeteilt in drei Portionen, nach den Mahlzeiten ein.
• Die Tinktur aus Hirtentäschel wird aus dem Verhältnis von 1 Teil der Pflanze zu 10 Teilen Wodka hergestellt. Das Mittel wird 14 Tage lang infundiert, dreimal täglich 35 Tropfen eingenommen.
• Der Aufguss von Aralia Manchurian wird aus 1 TL zubereitet. Zerkleinertes Rohmaterial der Pflanze und 1 Liter kochendes Wasser. Die Infusion wird zehn Minuten lang infundiert, 1 EL wird eingenommen. L. Bis zu fünfmal täglich täglich.

Chirurgische Behandlung

Eine Laparoskopie wird durchgeführt, um die Gonaden sichtbar zu machen und zu entscheiden, ob eine Gonadektomie notwendig ist.

Eine Gonadektomie wird durchgeführt, wenn unreifes Gewebe in den Gonaden gefunden wird. Wenn in der lobulären ovotestikulären Gonade reifes Eierstockgewebe vorhanden ist, wird eine Trennung unter Erhaltung der Eierstockkomponente durchgeführt. Die technische Seite des chirurgischen Eingriffs wird durch die Struktur der Keimdrüse bestimmt. Bei Bedarf wird eine feminisierende Plastik durchgeführt.

Allerdings müssen sich Chirurgen nicht immer auf der Grundlage einer intraoperativen histologischen Diagnose, der Erhaltung der geschlechtsspezifischen Drüsen und der Entfernung undifferenzierter Bereiche der Gonaden für eine Teilresektion des Ovotestis entscheiden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer malignen Erkrankung der ovotestikulären Gonaden wird viel häufiger auf eine Gonadektomie zurückgegriffen. Laut Statistik werden bei fast 3 % der Patienten bösartige Prozesse in Form von Dysgerminomen, Seminomen und Gonadoblastomen diagnostiziert.

Verhütung

Da die zugrunde liegenden Ursachen der Gonadendysgenesie nicht vollständig geklärt sind, haben Experten noch kein klares Schema zur Vorbeugung der Krankheit entwickelt. Eine spezifische Prävention existiert bislang nicht. Ärzte empfehlen, die folgenden allgemeinen Regeln zu beachten:

• Zukünftige Eltern sollten auf den Alkoholkonsum, das Rauchen und vor allem auf den Konsum von Drogen verzichten.
• Eine werdende Mutter sollte auf die Ernährung achten. Es ist notwendig, natürlichen, frischen und nahrhaften Lebensmitteln ohne chemische Zusätze den Vorzug zu geben. Optimal ist es, wenn das Menü von einem Ernährungsberater angepasst wird.
• Es ist notwendig, ausreichend Zeit für körperliche Aktivität aufzuwenden (1-2 Stunden pro Tag, wobei alle Muskelgruppen einbezogen werden).
• Während der Schwangerschaft ist es für Frauen wichtig, den Kontakt mit Chemikalien und Strahlung zu vermeiden. Wenn die berufliche Tätigkeit mit Risikofaktoren verbunden ist, ist ein Jobwechsel bereits vor der Planung einer Schwangerschaft notwendig.
• Eine schwangere Frau sollte Virus-, Mikroben- und Pilzinfektionen vermeiden.
• Stressige und psycho-emotionale Situationen sollten nach Möglichkeit vermieden werden.
• Bereits in der Planungsphase einer Schwangerschaft sollten Sie einen Genetiker aufsuchen, um die Wahrscheinlichkeit fetaler Anomalien einzuschätzen.

Prognose

Eine rechtzeitige Diagnose, ein umfassender Forschungsverlauf mit anschließender ärztlicher Überwachung und eine umfassende Behandlung mit allen verfügbaren und empfohlenen Medikamenten ermöglichen Patienten mit Gonadendysgenesie ein nahezu erfülltes und aktives Leben ohne häusliche, psychische und soziale Probleme.

Die allgemeine Lebensprognose gilt als zufriedenstellend, wenn der Patient keine schwerwiegenden kardiovaskulären Fehlbildungen aufweist.

Das Wachstum der Patienten ist selbst unter Behandlung mit Wachstumshormonen häufig kürzer als der Bevölkerungsdurchschnitt. Die Lebenserwartung kann zwar auch kürzer sein, aber bei regelmäßiger ärztlicher Überwachung und vorbeugenden Maßnahmen wird die Lebenserwartung deutlich erhöht.

Die Qualität der Prognose wird direkt beeinflusst durch:

• Zeitpunkt des Behandlungsbeginns;
• Angemessenheit der Dosierung der Hormonersatztherapie;
• die richtige Auswahl der Medikamente;
• Einhaltung der Empfehlungen der Ärzte durch die Patienten.

Bei frühzeitiger Rehabilitation kann eine Patientin mit Gonadendysgenesie eine normal geformte Gebärmutter, Brustdrüsen und Menstruation haben. Eine natürliche unabhängige Schwangerschaft ist selten; assistierte Reproduktionstechnologien werden empfohlen.

Verwendete Literatur

Reproduktive Endokrinologie. Ein Leitfaden für Ärzte. AV Dreval, 2014

Baseline und klinische Endokrinologie. Buch 2 – David Gardner, Dolores Schobeck