Metastasierter Prostatakrebs: Behandlung

Definitionsgemäß eignet sich lokal fortgeschrittener und metastasierter Prostatakrebs nicht für eine radikale Behandlung. Historisch gesehen waren die meisten Patienten mit dieser Form der Krankheit vertreten. Mit dem Aufkommen der PSA-Screening-Ära hat sich die Situation zum Besseren gewandelt, aber trotzdem gibt es viele Männer auf der Welt, bei denen die Krankheit in einem späten Stadium diagnostiziert wird.

Lokal fortgeschrittener Prostatakrebs beinhaltet eine Ausbreitung außerhalb der Kapsel ohne das Vorhandensein von Fernmetastasen und Metastasen in den regionalen Lymphknoten. Metastasierter Prostatakrebs bedeutet Metastasen in den Lymphknoten, Knochenmetastasen oder Metastasen in Weichteilen

Die Hauptmethode zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenen und metastasierten Formen von Prostatakrebs ist die Hormonbehandlung.

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Hormonelle Behandlung von Prostatakrebs

Die Wirksamkeit der hormonellen Behandlung (operative Kastration und Östrogenverabreichung) bei Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom wurde erstmals 1941 nachgewiesen.

Von diesem Moment an ist die Hormontherapie eine der wichtigsten Methoden zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Formen von Prostatakrebs. Derzeit ist die Verwendung der Hormontherapie nicht auf eine Gruppe von Patienten mit einer metastasierten Form der Erkrankung beschränkt, die sie als Monotherapie oder als Teil einer multimodalen Behandlung auch für nicht-metastatischen Prostatakrebs diskutiert

Molekulare Basis der hormonellen Kontrolle der Prostata

Wachstum, funktionelle Aktivität und Proliferation von Prostatazellen sind mit adäquater Androgenstimulation möglich. Das wichtigste Androgen, im Blut zirkulierend, Testosteron. Da es keine onkogenen Eigenschaften besitzt, ist es für das Wachstum der Tumorzellen notwendig.

Die Hauptquelle von Androgenen im männlichen Hoden, etwa 5-10% der Androgene synthetisieren die Nebennieren. Mehr als die Hälfte des Testosterons ist mit einem Sexualhormon im Blut gebunden, etwa 40% mit Albumin. Funktional aktiv. Die nicht verwandte Form von Testosteron ist nur 3%.

Nach passiver Diffusion durch die Zellmembran wird Testosteron unter der Wirkung des Enzyms 5-a-Reduktase in Dihydrotestosteron umgewandelt. Trotz der Tatsache, dass die physiologischen Wirkungen von Testosteron und Dihydrotestosteron ähnlich sind, hat letzteres eine 13 mal höhere Aktivität. Die biologische Wirkung beider Substanzen wird durch die Bindung an im Zytoplasma der Zellen lokalisierte Androgenrezeptoren realisiert. Später bewegt sich der Ligand-Rezeptor-Komplex zum Zellkern, wo er sich mit den spezifischen Promotorzonen der Gene verbindet.

Die Sekretion von Testosteron unterliegt dem regulatorischen Einfluss der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Das vom Hypothalamus sekretierte LHRH stimuliert die Sekretion von LH und FSH im Hypophysenvorderlappen. Die Wirkung von LH zielt darauf ab, die Freisetzung von Testosteron durch interstitielle Leydig-Zellen in den Hoden zu stimulieren.

Eine negative Rückkopplung von dem Hypothalamus wird durch Androgene und Östrogene geliefert, die aus Androgenen als Folge der Biotransformation gebildet werden und im Blut zirkulieren.

Regulation der Androgen-Synthese in den Nebennieren erfolgt durch die Achse "Hypothalamus (Corticotropin-Releasing-Faktor), der Hypophyse (ACTH) - adrenal (Androgene)" Rückkopplungsmechanismus. Fast alle Androgene, die von den Nebennieren ausgeschieden werden, sind in einem albumingebundenen Zustand, ihre funktionelle Aktivität ist im Vergleich zu Testosteron und Dihydrotestosteron extrem niedrig. Das Niveau der Androgene. Sezerniert von der Nebenniere, bleibt nach bilateraler Orthektomie auf dem gleichen Niveau.

Androgenentzug von Prostatazellen wird durch ihre Apoptose (programmierter Zelltod) vervollständigt.

Schaffung einer Androgenblockade

Gegenwärtig werden zwei Hauptprinzipien verwendet, um eine Androgenblockade zu erstellen:

• Unterdrückung der Androgensekretion durch die Hoden aufgrund von medikamentöser oder operativer Kastration;
• Hemmung der Wirkung von Androgen im Blut zirkuliert auf der Ebene der Rezeptor-Interaktion in Prostatazellen (Antiandrogene).

Die Kombination dieser beiden Prinzipien spiegelt sich im Konzept der "maximalen (oder vollständigen) Androgenblockade" wider.

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Reduktion der Testosteronkonzentration im Blut (Kastration)

Bilaterale Orchiektomie

Die bilaterale Orchiektomie führt in kurzer Zeit zu einer Abnahme des Testosteronspiegels von weniger als 50 ng / dl (basierend auf den Operationsergebnissen gilt diese Stufe als Kastration). 24 Stunden nach der operativen Kastration wird die Testosteronkonzentration um 90% reduziert. Wenn man berücksichtigt, dass die bilaterale Orchiektomie als "Gold" -Standard für die Bildung einer Androgenblockade gilt, wird die Wirksamkeit aller anderen Methoden im Vergleich zu dieser Operation bewertet.

Mögliche in einem von zwei Methoden, um diese Operation wird ambulant unter örtlicher Betäubung durchzuführen: mit der Erhaltung der Epididymis voll Orchiektomie oder subkapsuläre Orchiektomie und Tunica vaginalis viszerales Blatt. Die subkapsuläre Orchiektomie ermöglicht es den Patienten, den negativen psychologischen Einfluss des "leeren" Hodensacks zu vermeiden, der Urologe muss jedoch auf die vollständige Entfernung des intratestikulären Gewebes mit Leydig-Zellen achten. Bei einer technisch korrekten Operation sind die Ergebnisse der prothetischen und subkapsulären Orchiektomie identisch.

In den letzten Jahren können wir eine Abnahme der Prävalenz der operativen Kastration im Zusammenhang mit Diatonik der Krankheit in den frühen Stadien, sowie die Verwendung von pharmakologischen Behandlungsmethoden gleichwertig in Kastrationseffizienz feststellen.

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Östrogene

Östrogene haben einen Mehrkomponentenmechanismus:

• Verringerung der LHRH-Sekretion aufgrund des Feedback-Mechanismus:
• Androgen-Inaktivierung;
• direkte Unterdrückung der Leydig-Zellfunktion:
• direkter zytotoxischer Effekt auf das Prostataepithel (nur in vitro nachgewiesen).

Das am häufigsten verwendete Östrogen ist Diethylstilbestrol. Verwendung von Östrogen ist aufgrund hohe Risikos von Kardiotoxizität und vaskulären Komplikationen (thrombogenen Eigenschaften von Östrogen-Metaboliten) sogar bei einer niedrigen Dosis (1 mg), obwohl vergleichbar mit der funktionellen Wirksamkeit der Kastration.

Gegenwärtig basiert das Interesse an Östrogentherapie auf drei Positionen.

• Im Vergleich zu Agonisten der LHRH-Rezeptoren sind Östrogene weniger teuer und führen nicht zu gefährlichen Nebenwirkungen (Osteoporose, kognitive Störungen).
• Östrogene sind bei Patienten mit androgenrefraktärem Prostatakrebs sehr wirksam.
• Gegenwärtig wurden neue Rezeptoren für Östrogene der Beta-Klasse entdeckt. Vermutlich im Zusammenhang mit Onkogenese in der Prostata.

Östrogen kardiovaskuläre Toxizität vorgeschlagen, die Verwendung von parenteralen Verabreichungsweg (zur Vermeidung der Bildung von toxischen Metaboliten aufgrund der Wirkung der ersten Passage durch die Leber) sowie kardioprotektive Arzneimittel zu verhindern. Dennoch haben Studien gezeigt, dass der Einsatz von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern aufgrund ihrer angioprotektiven Wirkung das Risiko tromboembolischer Komplikationen nicht tatsächlich senkt.

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Inhibitoren des Releasing Hormons

Agonisten der Rezeptoren des Releasing Hormons (LHRH) (Buserelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelmn) sind synthetische Analoga von LHRH. Der Wirkungsmechanismus besteht in der initialen Stimulation der LHRH-Rezeptoren der Hypophyse und der Freisetzung von LH und FSH, die die Produktion von Testosteron durch Leydig-Zellen erhöhen. Nach 2-4 Wochen unterdrückt der Rückkopplungsmechanismus die Synthese von Hypophysen-LH und FSH, was zu einer Abnahme der Testosteronspiegel im Blut vor der Kastration führt. Dennoch erlaubt die Verwendung von LHRH-Rezeptor-Agonisten dies nicht in etwa 10% der Beobachtungen.

Meta-Analyse von 24 großen Studien etwa 6600 Patienten teilnahmen, zeigte, dass die Lebenserwartung von Patienten mit Prostatakrebs in Rezeptor-Agonisten Bedingungen Mono LHRH nicht aus, dass von Patienten unterschieden sich die bilateralen Orchiektomie unterzogen.

Der anfängliche "Ausbruch" der LH-Konzentration und entsprechend des Testosterons im Blut beginnt 2 3 Tage nach der Injektion dieser Medikamente und hält bis zu 10-20 Tage an. Ein solcher "Ausbruch" kann zu einer lebensbedrohlichen Verschlimmerung der Krankheitssymptome führen, insbesondere bei Patienten mit häufigen Formen. Unter diesen Symptome sollten in Knochenschmerzen, akuten Harnverhalt, Niereninsuffizienz durch Obstruktion des Harnleiters, Rückenmarkskompression, schwere Komplikationen des kardiovaskulären Systems seodechno die Tendenz zur Hyperkoagulabilität aufgeführt werden. Es gibt Unterschiede zwischen den Phänomenen "klinischer Ausbruch" und "biochemischer Ausbruch" (Anstieg des PSA-Spiegels). Die am stärksten betroffenen Patienten sind die Patienten mit einer großen Menge an symptomatischen Knochengewebsläsionen (etwa 4-10% der Patienten mit Stadium M 1).

Bei der Verwendung von LHRH-Rezeptor-Agonisten ist es notwendig, gleichzeitig antiandrogene Medikamente zu verschreiben, was die beschriebenen unerwünschten Wirkungen erhöhter Testosteronspiegel verhindert. Antiandrogene werden für 21-28 Tage verwendet.

Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Rückenmarkkompression ist es notwendig, Mittel zu verwenden, die zu einer schnellen Abnahme des Testosteronspiegels im Blut führen (operative Kastration, LHRH-Antagonisten).

Freisetzung von Hormon-Rezeptor-Antagonisten

Die Verabreichung von LHRH-Rezeptorantagonisten (Cetrorelix) führt zu einer raschen Abnahme des Testosteronspiegels aufgrund der Blockade von LHRH-Rezeptoren in der Hypophyse: Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung sinkt die LH-Konzentration auf 84%. In Anbetracht dessen besteht keine Notwendigkeit, antiandrogene Arzneimittel aufgrund des Fehlens des "Flash" -Phänomens zu verschreiben.

Die Wirksamkeit der Monotherapie mit LHRH-Antagonisten ist vergleichbar mit der von LHRH-Agonisten in Kombination mit Antiandrogenen.

Die Möglichkeit der weitverbreiteten Verwendung von Drogen in dieser Gruppe erschwert eine Anzahl von Tatsachen. Die meisten Antagonisten von LHRH-Rezeptoren können schwere Histamin-vermittelte allergische Reaktionen hervorrufen, einschließlich nach einem früheren erfolgreichen Termin. Angesichts dessen. Diese Medikamente werden bei Patienten verschrieben, die eine operative Kastration ablehnen, für die die übrigen Arzneimitteloptionen zur hormonellen Behandlung nicht möglich sind.

Medizinisches Personal überwacht den Patienten innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung des Medikaments aufgrund eines hohen Risikos von allergischen Reaktionen.

Inhibitoren der Androgensynthese

Ketoconazol ist ein orales Antimykotikum, das die Synthese von Androgenen durch die Nebennieren und Testosteron durch Leydig-Zellen hemmt. Die Wirkung nach der Verabreichung des Arzneimittels tritt sehr schnell auf, manchmal innerhalb von 4 Stunden nach der Verabredung: Die Wirkung von Ketoconazol ist ebenfalls schnell reversibel, daher ist ein konstantes Dosierungsschema (400 mg alle 8 Stunden) erforderlich, um Testosteron auf einem niedrigen Niveau zu halten.

Ketoconazol ist ein ziemlich gut verträgliches und wirksames Medikament, es wird Patienten verschrieben, bei denen eine Hormonbehandlung der ersten Linie unwirksam war.

Trotz der sich schnell entwickelnden Wirkung führt eine verlängerte Behandlung mit Ketoconazol bei Patienten ohne gleichzeitige hormonelle Modulation (chirurgische, medikamentöse Kastration) innerhalb von 5 Monaten zu einem allmählichen Anstieg des Testosterons im Blut auf normale Werte.

Zur Zeit ist die Anwendung von Ketoconazol auf eine Gruppe von Patienten mit Androgen-refraktärem Prostatakrebs beschränkt.
Nebenwirkungen von Ketoconazol Behandlung: Gynäkomastie, Lethargie, allgemeine Schwäche, Leberfunktionsstörungen, Sehstörungen, Übelkeit.
Angesichts der Unterdrückung der Nebennierenfunktion wird Ketoconazol üblicherweise in Kombination mit Hydrocortison (20 mg zweimal täglich) verschrieben.

Antiandrogenbehandlung

Antiandrogene blockieren intrazelluläre Rezeptoren, besitzen eine größere Affinität als Testosteron und induzieren dadurch die Apoptose von Prostatazellen.

Oral verschriebene Antiandrogene werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt:

• Antiandrogene mit einer Steroidstruktur (Cyproteron, Medroxyprogesteron);
• nichtsteroidale Antiandrogene (Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid).

Steroidale Antiandrogene wirken auch supprimierend auf die Hirnanhangsdrüse, wodurch der Testosteronspiegel sinkt, während der Testosteronspiegel vor dem Hintergrund der Verwendung nichtsteroidaler Medikamente normal oder leicht erhöht bleibt.

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Steroidale Antiandrogene

Ciprotelone ist eines der ersten und bekanntesten Arzneimittel in der Gruppe der Antiandrogene mit einer direkten blockierenden Wirkung auf die Androgenrezeptoren, die aufgrund der zentralen Suppression auch die Konzentration von Testosteron im Blut reduziert (progestagene Eigenschaften). Ciproteron wird oral eingenommen, die empfohlene Dosis beträgt -100 mg 2-3 mal täglich.

Im Monotherapie-Regime ist die Wirksamkeit von Cyproteron vergleichbar mit Flutamid.

Nebenwirkungen von Cyproteron sind durch Hypogonadismus (verminderte Libido, Impotenz, Müdigkeit) verursacht, bis zu 10% der Patienten können schwere Komplikationen aus dem kardiovaskulären System erfahren, was die Verwendung dieses Medikaments begrenzt. Gynäkomastie ist eine Nebenwirkung von weniger als 20% der Männer, die Cyproteron einnehmen. In der Literatur werden seltene Beobachtungen von fulminanter Hepatotoxizität erwähnt.

Nichtsteroidale Antiandrogene ("reine" Antiandrogene)

Die Blockierung von Androgenrezeptoren durch Antiandrogene führt aufgrund des Mechanismus der positiven Rückkopplung auf den Hypothalamus zu einem Anstieg der Konzentration von LH und Testosteron um etwa das 1,5-fache. Das Fehlen eines Abfalls des Testosteronspiegels vermeidet eine Reihe von Nebenwirkungen, die durch Hypogonadismus verursacht werden: Libidoverlust, schlechte Gesundheit, Osteoporose.

Obwohl ein direkter Vergleich der drei Medikamente verwendet (Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid) als Monotherapie durchgeführt wird, unterscheiden sie sich nicht in der Expression von pharmakologischen Nebenwirkungen: Gynäkomastie, Mastodynie, Hitzewallungen. Im Vergleich zu Nilutamid und Flutamid ist jedoch Bnalutamyl etwas sicherer.

Gynäkomastie, Mastodynie, Hitzewallungen werden durch periphere Aromatisierung von überschüssigem Testosteron zu Zestradiol verursacht.
Die Toxizität für den Magen-Darm-Trakt (hauptsächlich Durchfall) ist typischer für Patienten, die Flutamyl einnehmen. Hepatotoxisch (von der Lunge bis zur fulminanten Form) sind bis zu einem gewissen Grad alle Anti-Androgene, in dieser Hinsicht ist eine periodische Überwachung der Leberfunktion notwendig.

Trotz der Tatsache, dass der Mechanismus der Wirkung von "reinen" Antiandrogenen keine Senkung des Testosterons impliziert, ist eine langfristige Erhaltung der erektilen Funktion nur für jeden fünften Patienten möglich.

Nilutamid. Bis heute gibt es keine Studien über die Verwendung dieses Medikaments zur Monotherapie von Prostatakrebs im Vergleich zu anderen Anti-Androgene oder Kastration.

Eine aktuelle Studie über die Verwendung von Nilutamid als Zweitlinientherapeutikum zur Behandlung von Patienten mit androgenrefraktärem Prostatakrebs zeigte eine gute Reaktion auf die Therapie.

Nicht-pharmakologische Nebenwirkungen sind verschwommenes Sehen Nilutamid (continuous Dunkeladaptation nach Blendung - etwa 25% der Patienten), 1% der Patienten zur Verfügung interstitielle Pneumonie (bis zu Lungenfibrose), Hepatotoxizität, Übelkeit, Sensibilisierung gegen Alkohol sein.

Die Halbwertszeit von Nilutamid beträgt 56 Stunden.Die Eliminierung erfolgt unter Beteiligung des Leber-Cytochrom-P450-Systems. Die empfohlene Dosierung des Arzneimittels beträgt 300 mg einmal täglich für 1 Monat, dann halten Sie eine Dosis von 150 mg einmal täglich.

Flutamid ist das erste Medikament aus der Familie der "reinen" Antiandrogene. Flutamid ist ein Prodrug. Die Halbwertzeit des aktiven Metaboliten, 2-Hydroxyflutamid, beträgt 5-6 Stunden, dies macht es notwendig, eine 3-fache tägliche Dosierung zu haben (250 mg 3-mal täglich). Die Ausscheidung von 2-Hydroxyflutamid erfolgt über die Nieren. Im Gegensatz zu steroidalen Antiandrogenen gibt es keine Nebenwirkungen aufgrund von Flüssigkeitsretention im Körper oder thromboembolischen Komplikationen

Die Verwendung von Flutamid als Monotherapie im Vergleich zu Orchiektomie und maximaler Androgenblockade hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung von Patienten mit fortgeschrittenen Formen von Prostatakrebs.

Nicht-pharmakologische Nebenwirkungen - Durchfall, Hepatotoxizität (selten - fulminante Formen).

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen mit einer langen Halbwertszeit (6 Tage). Bicalutamid wird einmal täglich verschrieben, es zeichnet sich durch eine hohe Compliance aus.

Bicalutamid hat die größte Aktivität und das beste Sicherheitsprofil unter den "reinen" Antiandrogenen. Die Pharmakokinetik des Medikaments wird durch Alter, Nieren- und Leberinsuffizienz von leichter und mittlerer Schwere nicht beeinflusst.

Bei den meisten Patienten bleibt der Testosteronspiegel im Blut unverändert. Die Anwendung von Bicalutamid in einer Dosis von 150 mg bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen und metastasierten Formen der Krankheit ist in ihrer Wirksamkeit mit der chirurgischen oder Arzneimittelkastration vergleichbar. Gleichzeitig ist er vom Standpunkt der sexuellen und körperlichen Aktivität besser verträglich. Allerdings ist die Häufigkeit von Gynäkomastie (66,2%) und Mastodynie (72,8%) in dieser Patientengruppe hoch.

Die Anwendung von Bicalutamid wird bei Patienten mit eingeschränkter Form der Erkrankung nicht empfohlen, da dies mit einer Abnahme der Lebenserwartung verbunden ist. Reaktion auf die Hormonbehandlung

Nach der Verschreibung von Medikamenten, die Androgenentzug verursachen. Der Effekt ist bei den meisten Patienten mehr oder weniger offensichtlich. Vorausgesetzt, dass das Ziel für die hormonelle Behandlung androgensensitive Prostatazellen ist, zeigt ein unvollständiger oder gelöschter Effekt die Anwesenheit einer Population von androgenrefraktären Zellen an. PSA als biologischer Marker hat eine gewisse prädiktive Fähigkeit als Reaktion auf eine Hormonbehandlung. Zum Beispiel ist bei Patienten mit der Dynamik von PSA Rückgang von mehr als 80% nach 1 Monat Hormontherapie die Lebenserwartung viel größer. Auch prädiktive Fähigkeiten sind Indikatoren wie Nadir PSA und Testosteron vor Beginn der Behandlung.

Die Wahrscheinlichkeit, zu einer androgenrefraktären Form von Prostatakrebs innerhalb von 24 Monaten zu wechseln, ist 15 Mal höher bei Patienten, bei denen der PSA-Wert im Hintergrund der hormonellen Behandlung keine nicht nachweisbaren Werte im Blut erreichte. Ein Anstieg des Gleason-Werts um 1 Punkt erhöht die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines androgen refraktiven Tumors um 70%.

Bei der Berechnung der Wahrscheinlichkeit der Krankheitsprogression ist es notwendig, die Dynamik des Wachstums der Menge an PSA vor Beginn der Behandlung und die Abnahme der Hormonbehandlung zu berücksichtigen. Der schnelle Anstieg des PSA-Wertes vor Beginn der Behandlung und sein langsamer Rückgang sind prognostisch ungünstige Faktoren für die Lebenserwartung der Patienten.

Fast alle Patienten ohne Ausnahme, klinisch nicht reagiert mehr auf eine Hormonbehandlung (Übergang zur Androgen-refraktären Form von Prostatakrebs), sollten Sie in der Lage sein, die Blockade Androgen als refraktär auf das Fehlen von Androgenen verbleibenden, sind Prostatazellen, um sie empfindlich. Nach Ansicht einiger Autoren, die Prädiktoren der Lebenserwartung bei diesen Patienten - allgemeiner somatischer Zustand, LDH, alkalische Phosphatase-Aktivität und Serum Hämoglobinspiegel und die Schwere der Reaktion auf die Behandlung der zweite Linie. Prädiktoren sind auch eine 50% ige Senkung des PSA-Spiegels gegen Chemotherapie, das Vorhandensein oder Fehlen einer inneren Erkrankung, der Baseline-PSA-Wert.

Kombinierte hormonelle Behandlung

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Minimale androgene Blockade (periphere Androgenblockade)

Es nimmt die gleichzeitige Verwendung eines 5-a-Reduktaseinhibitors und eines nichtsteroidalen Antiandrogenarzneimittels an. Vorteile dieses Behandlungsschemas - die Erhaltung der Lebensqualität und der sexuellen Funktion auf einem akzeptablen Niveau

Bis die endgültigen Ergebnisse der klinischen Studien erhalten werden, wird die Verwendung dieses Regimes nicht empfohlen.

Maximale Androgenblockade

Da nach einer chirurgischen oder medikamentösen Kastration ein gewisser Mangel an Androgenen, die von der Nebenniere ausgeschieden werden, im Blut aufrechterhalten wird, ist das Konzept der maximalen androgenen Blockade (eine Kombination aus Kastration und Antiandrogenen) interessant.

Dennoch ist der klinische Nutzen einer solchen Therapie im Rahmen der klinischen Routine fraglich.

Systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen von kürzlich abgeschlossenen groß angelegten Studien haben gezeigt, dass das 5-Jahres-Überleben von Patienten vor dem Hintergrund einer maximalen androgenen Blockade um weniger als 5% höher ist als das von Patienten, die eine Monotherapie (Kastration) erhalten.

Die Verwendung einer maximalen Androgenblockade bei Patienten mit fortgeschrittenen Formen von Prostatakrebs ist mit einer hohen Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen sowie einem signifikanten Anstieg der Behandlungskosten verbunden.

Kontinuierliche oder intermittierende Hormonbehandlung

Nach einiger Zeit nach dem Beginn der Behandlung, die auf den Entzug von Androgenen abzielt, erhalten Krebszellen in der Prostata einen Androgen-refraktären Status: Die Abwesenheit von Androgenen dient nicht mehr als Auslöser für die Apoptose bestimmter Zelllinien.

Das Konzept der intermittierenden Hormonbehandlung beruht auf der Annahme, dass. Dass mit der Abschaffung der Hormontherapie die weitere Entwicklung des Tumors auf der Differenzierung der Androgen-sensitiven Zelllinie beruht. Wodurch eine wiederholte Verwendung des Phänomens des Androgenentzugs ermöglicht wird. Dies ist der Grund, warum die Passage von Prostatakrebs in das Androgenrefraktometer zeitlich verschoben werden kann.

Darüber hinaus kann eine intermittierende Hormonbehandlung die Lebensqualität der Patienten zwischen den Behandlungszyklen verbessern und die Behandlungskosten senken.

Die Gleichwertigkeit von intermittierenden und kontinuierlichen Ansätzen bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs sowie Rückfällen nach radikaler Behandlung wurde durch eine Reihe klinischer Studien bestätigt.

In einer Studie diente der Nadir-PSA, der nach 9-monatiger Einleitung der hormonellen Behandlung erreicht wurde, als unabhängiger prognostischer Faktor für die Lebenserwartung von Patienten. Reduktion des PSA-Wertes nach dem Behandlungszyklus Induktion weniger als 0,2 ng / ml, weniger als 4 ng / ml, 4 ng / ml auf eine durchschnittliche Lebenserwartung von Patienten mit häufigeren Formen von Prostatakrebs 75 Monaten, 44 Monaten und 13 Monaten, jeweils entsprach.

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Sofortige oder verzögerte Hormonbehandlung

Derzeit gibt es keine klare Meinung über den Zeitpunkt des Beginns der Hormonbehandlung. Die zuvor vorgeschlagenen Therapien schlagen die Möglichkeit vor, die Therapie sowohl unmittelbar nach dem Versagen der radikalen Behandlung als auch nach dem Auftreten von klinischen Anzeichen von Metastasen zu initiieren.

Diese Situation hängt mit der fehlenden Möglichkeit zusammen, die Ergebnisse klinischer Studien aufgrund ihrer Einschränkungen in der täglichen Praxis zu extrapolieren.

Der Verlauf von Prostatakrebs und die Verwendung von Hormonbehandlung charakterisiert eine Reihe von Fakten.

Erstens, auch bei Männern, intakt im hormonellen Plan dauert das Fortschreiten von Prostatakrebs eine lange Zeit. Studien zeigen, dass nach einem Wiederauftreten von Prostatakrebs vor der Metastasierung ist 8 Jahre. 5 weitere Jahre vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod des Patienten.

Zum anderen 20% der Männer auf dem Hintergrund der hormonellen Behandlungen für Prostatakrebs Todesursache nicht mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden, während der restlichen Todesursache - Krebs von Hormon-resistentem Übergang in Form. Eine prospektive, randomisierte Studie zeigt. Dass in 10 Jahren nach dem Beginn der hormonellen Behandlung in einer Patientengruppe nur 7% am Leben blieben. Die durchschnittliche Lebenserwartung nach Beginn der Hormontherapie beträgt 4,4 Jahre, nach 8 Jahren bleiben etwa 4,5% der Patienten am Leben.

Drittens ist eine Hormonbehandlung keineswegs harmlos. Ohne die Nebenwirkungen der Therapie zu berücksichtigen, werden Männer, die eine Hormontherapie gegen Prostatakrebs erhalten, viel schneller alt, was zu einem frühen Tod aufgrund altersbedingter Ursachen führt.

In dieser Hinsicht ist ein vernünftiger Ansatz für den Zeitpunkt des Beginns der Hormonbehandlung bei Patienten mit Prostatakrebs erforderlich.

Derzeit gibt es eine definitive Position in Bezug auf die hormonelle Behandlung bei Patienten mit lokalisierten Prostatakrebs. Die Lebenserwartung dieser Patientengruppe unter hormonellen Therapiebedingungen ist viel niedriger als die einer verzögerten Behandlungsstrategie. Dies ist aufgrund der Tatsache. Dass die Verabredung der hormonellen Behandlung zu einer schnellen Alterung derjenigen Patienten führt, die ein Risiko haben, an Prostatakrebs zu sterben und so niedrig sind.

In dieser Situation sollte die Verabredung der hormonellen Behandlung mit dem Patienten selbst ausführlich besprochen werden.

Prostatakrebs mit Metastasen in den regionalen Lymphknoten

Die sofortige und verzögerte Behandlung mit hormonellen Arzneimitteln bei Patienten mit Stadium pNl-3 (Histologie nach RP) wurde von der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und der European Bladder Cancer Research and Treatment Organization beurteilt.

Die erste Studie zeigte, dass nach 7,1 Jahren der Nachbeobachtung die Mortalität in der Gruppe der Patienten mit verzögerter Behandlung diejenige in der Gruppe der Patienten mit sofortiger Hormontherapie übertraf. Nachfolgende Aktualisierung der Informationen zu dieser Studie zeigte, dass die durchschnittliche Lebenserwartung mit sofortiger Behandlung 13,9 Jahre im Vergleich zu 11,3 Jahren bei Patienten mit verzögerter Therapie der Krankheit ist. Trotz der hohen Mortalität aufgrund von Nicht-Prostatakrebs-bedingten Ursachen (55 vs. 11% in der aufgeschobenen Therapiegruppe) hatte die sofortige Anwendung der hormonellen Behandlung einen unbestreitbaren klinischen Vorteil.

Dennoch ist eine klare Interpretation und Objektivität der Ergebnisse dieser Studie sind begrenzt aufgrund der kleinen Gruppe von Patienten untersucht (100 Männer), die fehlende Korrelation Berechnung der Lebenserwartung und der Grad der Differenzierung von Tumorzellen, das Fehlen einer Gruppe von Patienten, die nur eine Hormonbehandlung erhalten.

Eine Studie der European Bladder Cancer Research and Treatment Group (302 Patienten mit Stadium pN1-ZM0 ohne primäre Behandlung für den Schwerpunkt) zeigte, dass die durchschnittliche Lebenserwartung von Patienten mit hormoneller Behandlung unmittelbar nach der Diagnose 7,8 betrug Jahre im Vergleich zu 6,2 Jahren in der Gruppe der Patienten mit verzögerter Therapie.

Lokal und asymptomatisch metastasierendem Prostatakrebs

In einer Studie Medical Research Council Prostatakrebs-Arbeitsgruppe Investigators Group (934 Patienten), startete im Jahr 1997 Mehr godu (2004 Ergebnisse in einem Jahr bewertet) wurde gezeigt, dass für diese Gruppe von Patienten eine sofortige Zuordnung Hormonbehandlung hat eine positive Wirkung sowohl auf rakovo- gezeigt spezifische Lebenserwartung und auf die Schwere der mit Prostatakrebs verbundenen Symptome. Vor dem Hintergrund der Langzeitbeobachtung der Patienten änderte sich die Lebenserwartung in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Hormonbehandlung jedoch nicht signifikant.

Schlussfolgerungen

• Eine Hormonbehandlung kann bei Männern mit lokalisiertem Prostatakrebs nicht angewendet werden, da dies nicht zu einer Erhöhung der Gesamtlebenserwartung führt und die Sterblichkeitsrate nur aufgrund anderer Ursachen verschlechtert.
• Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, asymptomatischem Metastasen- und symptomatischem, aber nicht bei Prostatakrebs führt die Anwendung einer sofortigen hormonellen Behandlung zu einer signifikanten Erhöhung der krebsspezifischen Lebenserwartung, ohne das Gesamtüberleben zu beeinflussen.
• Bei Patienten mit Prostatakarzinom im Stadium N + nach RP ist die durchschnittliche Lebenserwartung bei sofortiger Hormonbehandlung signifikant höher, bei Patienten ohne Erstbehandlung ist eine Erhöhung der Lebenserwartung nicht signifikant.

Beobachtung von Patienten mit Prostatakrebs, die eine Hormonbehandlung erhalten

• Die Patienten werden 3 und 6 Monate nach Beginn der Behandlung untersucht. Das Mindestvolumen der Untersuchung: Bestimmung des PSA-Spiegels, digitale rektale Untersuchung und sorgfältige Beurteilung der Symptome, um den Nachweis der Wirksamkeit der Behandlung und ihrer Nebenwirkungen zu erhalten.
• Die Beobachtung des Patienten erfolgt auf individueller Basis unter Berücksichtigung der Symptome, prognostischen Faktoren und der vorgeschriebenen Behandlung.
• Patienten mit Stadium M0-Erkrankung, die gut auf die Behandlung ansprechen, werden alle 6 Monate untersucht (Symptom-Score, digitale rektale Untersuchung, PSA-Bestimmung).
• Patienten mit Stadium-M1-Krankheit, die gut auf die Behandlung ansprechen, werden alle 3-6 Monate untersucht (Symptom-Score, digitale rektale Untersuchung, PSA-Bestimmung, allgemeiner klinischer Bluttest, Kreatinin, alkalische Phosphatase).
• In Fällen, in denen Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit oder ein schlechtes Ansprechen auf die Behandlung bestehen, ist ein individueller Monitoringansatz erforderlich.
• Der routinemäßige Einsatz von instrumentellen Untersuchungsmethoden (Ultraschall, MRT, CT, Osteoszintigraphie) mit stabilem Patientenstatus wird nicht empfohlen.

Komplikationen der hormonellen Behandlung von Prostatakrebs

Die Nebenwirkungen der hormonellen Behandlung von Krebspatienten sind seit langem bekannt (Tab. 33-19). Einige von ihnen wirken sich negativ auf die Lebensqualität von Patienten aus, insbesondere junge Menschen, während andere das Risiko für gesundheitliche Probleme im Zusammenhang mit altersbedingten Veränderungen deutlich erhöhen können.

Nebenwirkungen der hormonellen Behandlung

Kastration
Nebenwirkungen	Behandlung / Vorbeugung
Verminderte Libido	Nein
Impotenz	Inhibitoren der Phosphodiesterase-5, intrakavernöse Injektion, Therapie mit lokalem Unterdruck
Hitzewallungen (55-80% der Patienten)	Cyproteron, Clonidin. Venlafaxin
Gynäkomastie, Mastodynie (50% maximale Androgenblockade, 10-20% Kastration)	Präventive Strahlentherapie, Mammectomy, Tamoxifen, Aromatasehemmer
Gewichtszunahme	Sportübung
Muskelschwäche	Sportübung
Anämie (schwer in 13% der Patienten mit maximaler Androgenblockade)	Zubereitungen von Erythropoietinen
Osteopenie	Übung, eine Zubereitung von Calcium und Vitamin D, Bisphosphonat
Kognitive Störungen	Nein
Die Pathologie des kardiovaskulären Systems (Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)	Parenterale Verabreichung, Antikoagulanzien
Antiandrogenı
Steroid
Pharmakologische Nebenwirkungen: verminderte Libido, Impotenz, selten Gynäkomastie
Nicht-medikamentöse
Nichtsteroidal
Pharmakologische Nebenwirkungen: Mastodynie (40-72%), Hitzewallungen (9-13%), Gynäkomastie (49-66%)	Präventive Strahlentherapie, Mammectomy, Tamoxifen, Aromatasehemmer
Nicht-medikamentöse

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Osteoporose

Die Wahrscheinlichkeit von Knochenbrüchen in der Gruppe von Patienten, die eine Hormonbehandlung für Prostatakrebs erhalten, ist signifikant höher als die in der Bevölkerung. Hormonelle Behandlung für 5 Jahre erhöht das Risiko von Knochenbrüchen 1,5 Mal, in 15 Jahren - mehr als 2 mal.

Die Diagnose der Osteoporose besteht in der Röntgenabsorptiometrie zur Bestimmung der Knochendichte des Femurs, durchgeführt von allen Männern, die eine hormonelle Behandlung planen.

Verbesserung der Mineraldichte regelmäßige Bewegung zu ermöglichen, das Rauchen, die Verwendung von Kalzium und Vitamin D. Osteoporose zu verhindern Drogen aus der Gruppe der Bisphosphonate Bisphosphonate (vorzugsweise Zoledronsäure) soll mit bestätigter Osteoporose allen Menschen verabreicht werden.

Hitzewallungen

Hitzewallungen sind ein subjektives Hitzegefühl im Oberkörper und Kopf. Objektiv begleitet von übermäßigem Schwitzen.

Vermutlich ist der Grund für diese Komplikation erhöht Ton adrenergen Zentren im Hypothalamus, pathologische Veränderungen in der Konzentration von Beta-Endorphinen, die Wirkung von Peptiden, Calcitonin gene-related, auf dem Wärmeregulationszentrum des Hypothalamus.

Die Behandlung von Hitzewallungen sollte nur bei Patienten durchgeführt werden, die diese Nebenwirkung der Hormonbehandlung nicht tolerieren.

Cyproteron (Anfangsdosis 50 mg / Tag weitere Titration bis zu 300 mg / Tag) aufgrund seiner progestagenen Wirkung reduziert signifikant die Häufigkeit von Hitzewallungen.

Die Verwendung von Östrogenen (Diethylstilbestrol in einer minimalen Dosis oder Östradiol in einer transdermalen Form) ist am wirksamsten (Wirksamkeit über 90%). Schwere Mastodynie und thromboembolische Komplikationen aufgrund der Östrogenverabreichung beschränken jedoch in der Regel deren Anwendung.

Antidepressiva (insbesondere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Venlafaxin) reduzieren die Häufigkeit von Hitzewallungen um 50%.

Sexuelle Funktion

Ungefähr 20% der Patienten, die hormonell behandelt werden, behalten auf die eine oder andere Weise ihre sexuelle Funktion bei. Libido ist stärker beeinträchtigt. Nur etwa 5% der Patienten behalten ein hohes Maß an sexuellem Interesse.

Bei einer bestimmten Gruppe von Patienten sind orale Phosphodiesterase-Inhibitoren vom Typ 5 intracavernöse Injektionen von Alprostadil wirksam.

Gynäkomastie

Gynäkomastie wird durch einen Überschuss an Östrogenen im Körper verursacht (Östrogentherapie, periphere Umwandlung von Androgenen in Östrogene bei der Behandlung von antiandrogenen Arzneimitteln); bis zu 66% der Patienten, die Bicalutamid in einer Dosis von 150 mg einnehmen. Sie erkennen Gynäkomastie, von denen bis zu 72% Schmerzen in den Brustdrüsen zeigen.

Um schmerzhafte Gynäkomastie zu verhindern oder zu eliminieren, wurde die Möglichkeit einer Strahlentherapie (10 Gy) untersucht, die unwirksam ist, wenn sich Gynäkomastie bereits manifestiert hat. Liposuktion und Mastektomie werden auch verwendet, um diese Komplikation zu behandeln. Um die Schwere des Mastodins zu reduzieren, verwenden Sie Tamoxifen.

Anämie

Normochrome, normozytäre Anämie findet sich bei 90% der Patienten, die eine Hormontherapie gegen Prostatakrebs erhalten. In der Regel wird eine Abnahme des Hämoglobingehalts um etwa 10% festgestellt. Die Hämoglobinkonzentration nimmt nach 1 Monat ab. Bei den meisten Männern (87%) kehrt sie aufgrund von Kompensationsmechanismen nach 24 Monaten zu den Ausgangswerten zurück.

Für die Behandlung von Anämie, unabhängig von der Ätiologie, werden rekombinante Erythropoietin-Präparate verwendet. Anämie ist nach Abschaffung der Hormontherapie für ein Jahr reversibel.

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