Die Verwendung von Melatonin in der Krebspraxis

Melatonin, ein Hormon der Zirbeldrüse, hat eine starke antioxidative, immunmodulierende und entgiftende Wirkung. Studien der letzten Jahrzehnte weisen darauf hin, dass Melatonin zahlreichen onkostatischen Eigenschaften innewohnt. Melatonin ist an der Modulation des Zellzyklus, der Induktion von Apoptose, der Stimulation der Zelldifferenzierung, der Unterdrückung von Metastasen beteiligt. Hormon markierten Hemmwirkungen gegen Telomerase-Aktivität, den Transport von Linolsäure, die Vorläufer-Metabolit 1,3-mitogene gidroksioktadekadienovoy Säureproduktion von Tumorwachstumsfaktoren. Die hemmende Wirkung von Melatonin auf die Tumorangiogenese wird durch die Unterdrückung der endothelialen vaskulären Wachstumsfaktor-Expression, dem aktivsten angiogenen Faktor, vermittelt. Es wird angenommen, dass die Unterdrückung der MLT-Initiierung und des Wachstums von hormonabhängigen Tumoren durch eine Abnahme der Expression von Östrogenrezeptoren und Aromataseaktivität vermittelt wird. Eine erhöhte Aktivität der natürlichen Killerzellen, die die immunologische Überwachung verbessert, und die Stimulation der Cytokin-Produktion (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) ist auch in der Wirkung des Hormons onkostaticheskoe deutlich beteiligt. Klinische Studien legen nahe, die Nebenwirkungen der Antitumorbehandlung zu begrenzen und das Überleben mit Melatonin bei Krebspatienten zu verbessern. Das Ziel dieser Überprüfung war es, die Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Krebspatienten zu analysieren, die Strahlentherapie, Chemotherapie oder palliative und unterstützende Behandlung erhalten hat.

Melatonin und Strahlentherapie

Es ist bekannt, dass die meisten menschlichen Tumore aufgrund der Grenzen der Perfusion und Diffusion von Blut im Tumor, signifikanter struktureller und funktioneller Anomalien der intrazellulären Mikrozirkulation und der Entwicklung von Anämie bei Krebspatienten schlecht mit Sauerstoff angereichert sind. Anämie kann sich sowohl als Folge des onkologischen Prozesses als auch unter dem Einfluss von Chemo- und Strahlentherapie entwickeln. Sie merken an, wie wichtig es ist, bei Krebspatienten während der Strahlentherapie eine Anämie vorzubeugen. Eine Anämie, die zu einer Hypoxie führt, führt zu einer Reduktion des gesamten und krankheitsfreien Überlebens und der Einschränkung der lokoregionalen Kontrolle bei verschiedenen Tumoren, da sie dazu beitragen kann, die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber Radio- und Chemotherapie zu verringern. Melatonin kann bei Patienten mit Anämie eine positive Wirkung haben. Normalisierung Wirkung von niedrigen Dosen von Melatonin auf der Ebene der Erythrozyten wurde bei gesunden Personen festgestellt, mit der am stärksten ausgeprägten Zunahme der Anzahl der roten Blutkörperchen in den Befragten mit dem niedrigsten Ausgangsgehalt gefunden. Darüber hinaus zeigt Melatonin eine antiserotonerge Wirkung, die sich in der Hemmung der Durchblutung durch Serotonin äußert. Dies kann zu einer erhöhten Durchblutung und Wiederherstellung der beeinträchtigten Mikrozirkulation in der Tumormikroumgebung führen. Die Verbesserung des Blutflusses zum Tumor mit der Wirkung von Melatonin sollte helfen, die Strahlenresistenz zu überwinden und den strahlungsinduzierten Tod von Tumorzellen zu erhöhen.

Die Erfahrung der klinischen Anwendung von Melatonin in der Strahlentherapie ist sehr begrenzt und die Ergebnisse sind mehrdeutig. In unserer Studie, die Verwendung von Melatonin in einer Tagesdosis von 9 mg (3 mg um 14:00 Uhr und 6 mg pro 30 Minuten vor dem Schlafen) -Bestrahlung induzierte Verringerung der Anzahl der Erythrozyten behindert, fallen Hämoglobinspiegel und die absolute Anzahl der Lymphozyten bei Patienten mit Krebs des Gebärmutterkörpers II-III Stufe reduzieren Wer erhielt einen Standard-Strahlentherapie. Bei Patienten mit Rektumkarzinom und Gebärmutterhalskrebs, dem Beckenbereich in einer Gesamtdosis von 50,4 Gy bestrahlt wurden, mit einem anderen pineal Hormone nur das Melatonin oder Melatonin in Kombination unter Verwendung von 5-Methoxytryptamin, nicht signifikant die Entwicklung von Lymphopenie beschränken.

Die Wirkung von Melatonin auf die Wirksamkeit der Strahlentherapie wurde ebenfalls untersucht. Die Studie P. Lissoni et al., Die 30 Patienten mit Glioblastoma multiforme enthielt, waren die besten Ergebnisse bei Patienten, die Strahlentherapie (60 Gy) in Kombination mit Melatonin (20 mg / Tag), im Vergleich zu nur Strahlentherapie Bezieher. Die jährliche Überlebensrate mit Melatonin betrug 6/14, während in der Kontrollgruppe dies 1/16 (p <0,05) war. P. Lissoni stimulierte Forschung klinische Studien zweite Phase RTOG, dessen Ziel es war, die Ergebnisse der gesamten Gehirn fraktionierter Bestrahlung in einer Gesamtdosis von 30 Gy (retrospektive Kontrolle) und mit gleichzeitiger Bestrahlung Einnahme von Melatonin bei Patienten mit soliden Tumoren zum Gehirn metastasierenden zu vergleichen. Die Patienten wurden randomisiert, um morgens oder abends Melatonin (20 mg / Tag) zu erhalten. In keiner der Gruppen unterschieden sich die Überlebensraten signifikant von der retrospektiven Kontrolle. Die durchschnittliche Überlebensrate in den Gruppen, die morgens und abends Melatonin erhielten, betrug 3,4 bzw. 2,8 Monate, während der Indikator in der Kontrollgruppe 4,1 Monate betrug. Die Autoren spekulierten, dass der Unterschied ihrer Ergebnisse mit P. Lissoni Daten in den biologischen Eigenschaften verwendet Melatonin individuelle Unterschiede der Absorption des Medikaments aufgrund der Unterschiede sein können niedrige Bioverfügbarkeit und ausfall ausgewählte Dosis, die die Notwendigkeit rechtfertigt die Dosis zu studieren - Wirkung durch orale Verabreichung von Melatonin.

Melatonin und Chemotherapie

Die Chemotherapie, die eine immunsuppressive und zytotoxische Wirkung hat, wirkt sich negativ auf die physiologischen Antitumorschutzmechanismen der Patienten aus, verursacht Schäden an bestimmten gesunden Organen und Geweben, verschlechtert die Lebensqualität der Patienten. Klinische Studien haben gezeigt, dass Melatonin die Entwicklung von Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie, Myelosuppression, Neuropathie, Kachexie, Kardiotoxizität, Stomatitis, Asthenie verhindert oder schwächt.

Die Verwendung von Melatonin trägt auch dazu bei, die Tumorreaktion zu verbessern und das Überleben bei Patienten zu verbessern, die eine Chemotherapie erhalten. Die positive Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von Melatonin (20 mg / Tag vor dem Zubettgehen) und ein Zytostatikum Irinotecan (CPT-11) festgestellt, in einer Studie mit 30 Patienten mit metastatischem kolorektalem Karzinom mit Fortschreiten der Erkrankung nach der Behandlung mit 5-Fluorouracil (5-FU). Vollständige Tumorremission wurde bei keinem der Patienten beobachtet, während eines partielles Ansprechen in 2/16 Patienten mit CPT-11, und in 5/14 Patienten, die mit CPT-11 und Melatonin behandelt wurde beobachtet. Eine Stabilisierung der Erkrankung wurde bei 5/16 Patienten beobachtet, die nur CPT-11 erhielten, und bei 7/14 Patienten, die zusätzliches Melatonin erhielten. Somit ist die Kontrolle der Krankheit bei Patienten in der Therapie hat Melatonin war signifikant höher als nur beobachtet bei der Behandlung von CPT-11 (12/14 gegenüber 7/16, p <0,05)] eingesetzt wurde.

In P. Lissoni früheren Studie zeigte, dass Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die Melatonin erhalten (20 mg täglich am Abend), Cisplatin und Etoposid, Überlebensfähigkeit Jahreswert bei Patienten signifikant höher im Vergleich mit dem Indikatoren waren behandelt nur Chemotherapie. In einer neueren Studie fand heraus, dass 6% der Patienten in diesem nosology ähnliche Behandlung, eine 5-Jahres-Überlebensrate erreicht, während in der Gruppe der Patienten, die nur auf einer Chemotherapie waren, wird die Überlebensrate von zwei Jahren nicht überschritten.

In einer randomisierten Studie von P. Lissoni wurde ein positiver Effekt der gleichzeitigen Anwendung von Melatonin (20 mg täglich) auf die Wirksamkeit mehrerer chemotherapeutischer Kombinationen bei 250 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit schlechtem klinischen Status gezeigt. Die Größenordnung der Ein-Jahres-Überlebensrate und die objektive Größenordnung der Tumorregression waren bei Patienten, die Chemotherapie und Melatonin erhielten, signifikant höher als bei Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten.

In einer aktuellen Studie mit 150 Patienten mit metastasiertem NSCLC wird gezeigt, dass der Grad der Tumorantwort bei Patienten mit Cisplatin und Gemcitabin in Kombination mit Melatonin (20 mg / Tag am Abend), im Vergleich zu Patienten, die nur Chemotherapie behandelten signifikant höher war ( 21/50 gegenüber 24/100, p <0,001). Die Autoren stellten fest, dass Patienten geistigen Glauben (geistiger Glauben), der Wert der objektiven Tumorregression waren höher besitzen, als die der anderen Patienten, die eine Chemotherapie und eine gleichzeitige Therapie mit Melatonin erhalten (15/42 vs. 6/8, p <0,01).

In einer randomisierten Studie 370 Patienten mit NSCLC und metastasierten Tumoren des Magen-Darm-Trakt beteiligt wurde Wirkung von Melatonin geschätzt (20 mg / Tag, per os, täglich abends) auf Wirksamkeit und Toxizität von mehreren chemotherapeutischen Kombinationen. Patienten mit NSCLC erhielten Cisplatin und Etoposid oder Cisplatin und Gemcitabin. Patienten mit kolorektalem Krebs erhielten Oxaliplatin und 5-FU oder CPT-11 oder 5-FU und Folat (FC). Patienten mit Magenkrebs erhielten Cisplatin, Epirubicin, 5-FU und FC oder 5-FU und FC. Die Gesamtregression von Tumoren und das Ausmaß der 2-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Melatonin war signifikant höher als bei Patienten, die nur Kombinationen von Chemotherapeutika erhielten.

Die Verbesserung der Behandlungsergebnisse mit Melatonin wurde in einer Studie festgestellt, die 100 Patienten mit inoperablem primären primären hepatozellulären Karzinom umfasste. Die Patienten erhielten nur Transkatheter arterielle Chemoembolisation (TACHE) oder kombiniert mit Melatonin. Werte von 0,5; Die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten in der TACHE-behandelten Gruppe betrugen 82%, 54% bzw. 26%, während sie in der TAC- und Melatonin-Gruppe auf 100%, 68% bzw. 40% anstiegen. Im Fall von Melatonin wurde eine erhöhte Resektabilität des Tumors festgestellt. Zweistufige Resektion wurde von 14% (7/50) der Patienten nach TACHE in Kombination mit Melatonin und nur 4% (2/50) nach TACEC durchgeführt. Bei Patienten, die mit TACHE und Melatonin behandelt wurden, wurde eine Erhöhung des IL-2-Spiegels festgestellt, was den Beitrag der immunstimulierenden Funktion von Melatonin zu einer Erhöhung der therapeutischen Antwort in dieser Patientengruppe anzeigt.

Eine Zunahme der Tumorantwort wurde auch bei Patienten mit metastasierendem Melanom mit Fortschreiten der Krankheit nach der Einnahme von Dacarbazin und Interferon-a festgestellt. Melatonin wurde in Kombination mit niedrigen Dosen von IL-2 und Cisplatin verwendet. Eine objektive Tumorantwort wurde bei 31% (4/13) Patienten beobachtet. Bei 5 Patienten wurde eine Stabilisierung der Erkrankung festgestellt.

Daher hilft die Verwendung von Melatonin, die Toxizität zu reduzieren und die Wirksamkeit chemotherapeutischer Therapien bei Patienten mit verschiedenen nosologischen Krebsformen zu erhöhen.

Melatonin zur palliativen Behandlung

Patienten mit fortgeschrittenem Krebs sind durch multisymptomatische Symptome gekennzeichnet. Die häufigsten Symptome sind Schmerzen, Müdigkeit, Schwäche, Anorexie, Mundtrockenheit, Verstopfung und Gewichtsverlust von mehr als 10%. Melatonin, das solche biologischen Aktivitäten wie Anti-Krebs, Anti-Asthenie, Thrombopoese zeigt, kann bei der palliativen Behandlung von Krebspatienten nützlich sein.

In einer Studie von 1440 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Kachexie Frequenz, Asthenie, Thrombozytopenie und Lymphozytopenie deutlich niedriger in Patienten mit Melatonin (20 mg / Tag oral in der Dunkelheit) behandelt und unterstützende Behandlung, als solche, die nur unterstützende Behandlung erhalten .

Es wird angenommen, dass der positive Effekt von Melatonin in der Kachexie durch seine Wirkung auf die Spiegel von proinflammatorischen Zytokinen, die an der Entwicklung von Kachexie beteiligt sind, vermittelt werden kann. In einer Studie an 100 Patienten mit soliden Tumoren zeigte sich, dass bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie in Kombination mit Melatonin erhielten, ein Gewichtsverlust von mehr als 10% signifikant geringer war als bei Patienten, die nur eine Erhaltungstherapie erhielten. Der Gehalt an Tumornekrosefaktor war bei Patienten, die Melatonin erhielten, signifikant niedriger (p <0,05).

Es wird angenommen, dass Melatonin, selbst in Abwesenheit einer Antitumorwirksamkeit, von signifikantem Nutzen sein kann, was den Schlaf von Krebspatienten verbessert. Bei Patientinnen mit Brustkrebs, die nach Beendigung der Antitumorbehandlung 4 Monate lang Melatonin erhielten, wurde eine Verbesserung der Schlafqualität und -dauer im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Patienten mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium reagieren nicht auf Standard-Behandlung Anti-Tumors voraus, oder diejenigen, die diese Behandlung hatten, sind kontraindiziert, die Verwendung von Melatonin hat auch eine positive Wirkung in Bezug auf Ansprechen des Tumors und das Überleben, wie die Ergebnisse von randomisierten kontrollierten Studien belegt.

In einer Studie mit 63 Patienten mit metastasiertem NSCLC voran vor dem Hintergrund der ersten Zeile Chemotherapie (Cisplatin), Behandlung mit Melatonin (10 mg / Tag oral um 19:00 Uhr) führte zu einer Stabilisierung der Krankheit und erhöht jährliches Überleben im Vergleich zu nur während markiert Erhaltungstherapie. Es gab auch eine Verbesserung des Allgemeinzustands in der Gruppe der Patienten, die Melatonin erhielten.

Patienten mit inoperablen metastasierenden soliden Tumoren im Gehirn Verwendung von Melatonin (20 mg / Tag um 20:00 Uhr) erhöhte mich von einem Jahr, das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten mit Steroiden und krampflösende Erhaltungstherapie behandelt.

Positive Ergebnisse wurden mit Melatonin bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erzielt. In einer kleinen Studie mit 30 Melanompatienten, die wegen Metastasen in regionalen Lymphknoten operiert wurden, führte die tägliche Einnahme von Melatonin (20 mg / Tag oral am Abend) zu einem Anstieg des krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zur Kontrolle.

Patienten mit metastatischem nicht behandelbaren Tumoren, in denen die Verwendung von Melatonin in Krankheitskontrolle ergab eine statistisch signifikante Verringerung der Menge der immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen hatten, Normalisierung des Cortisol-Rhythmus, verminderte Sekretion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors.

Eine Erhöhung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs wurde mit Melatonin in Kombination mit IL-2 beobachtet. Bei solchen Patienten potenzierte Melatonin die immunstimulierenden Eigenschaften von IL-2, wodurch die Anzahl von T-Lymphozyten, NK-Zellen, CB25 + -Zellen und Eosinophilen erhöht wurde. Melatonin erhöhte signifikant die IL-2-induzierte Lymphozytose bei Patienten mit metastasierenden soliden Tumoren. Es wird auch berichtet, dass Melatonin in der Lage ist, der negativen Wirkung von Morphin auf die klinische Wirksamkeit von IL-2 entgegenzuwirken. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die chronisch Morphin erhielten, erhöhte die Verwendung von Melatonin die Antitumorwirksamkeit der IL-2-Immuntherapie, was das 3-Jahres-Überleben der Patienten signifikant erhöhte. Es werden auch Informationen zur Begrenzung der Melatonin-Nebenwirkungen gegeben, die durch die Verwendung von IL-2 verursacht werden. Patienten mit metastasiertem Nierenkrebs, die dreiunddreißig 5-Tages-Kurs von IL-2 erhielten in einer Dosis von 3 Millionen IE / m2 täglich und MLT (10 mg / Tag oral um 20:00 Uhr), deutliche Abnahme der Häufigkeit von Episoden von Hypotonie und schwere depressive Symptome im Vergleich bei Patienten, die nur IL-2 erhielten. Patienten mit soliden Tumoren mit persistierender Thrombozytopenie, die in 70% der Fälle IL-2 zusammen mit Melatonin erhielten, beobachteten eine Normalisierung der Thrombozytenzahl. Bei der Behandlung von IL-2 alleine wurde eine Verringerung der Anzahl von Blutplättchen beobachtet, die mit der Zerstörung peripherer Blutplättchen aufgrund der Aktivierung des Makrophagensystems IL-2 verbunden ist.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder gemeinsamen soliden Tumoren (außer Melanom und Nierenkrebs) Vergleich der Ergebnisse der Behandlung von IL-2 (3 Millionen IU / Tag um 20:00 Uhr, 6 Tage / Woche für 4 Wochen) und IL-2 in Kombination mit Melatonin (40 mg täglich um 20:00 Uhr, beginnend 7 Tage vor der Injektion von IL-2) zeigte eine höhere objektive Tumorregression bei Patienten mit IL-2 behandelt und Melatonin im Vergleich mit denen Empfangen nur IL-2 (11/41 bis 1 / 39, p <0,001). In der gleichen Gruppe von Patienten wurde ein höheres jährliches Überleben festgestellt (19/41 gegenüber 6/39, p <0,05).

Zunehmende Jahresüberlebenstherapie IL-2 (3 Millionen IE / Tag, 6 Tage / Woche für 4 Wochen) und Melatonin (40 mg / Tag) im Vergleich mit dem Überleben bei Patienten nur unterstützende Therapie wurde bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom beobachtet, fortgeschritten nach der Behandlung mit 5-FU und PK (9/25 gegenüber 3/25, p <0,05).

Ein Vergleich der Therapieergebnisse einschließlich IL-2 (3 Millionen IE / Tag für 4 Wochen) und Melatonin (40 mg / Tag) und Erhaltungstherapie wurde bei 100 Patienten mit soliden Tumoren durchgeführt, die für eine Standard-Antitumortherapie kontraindiziert waren. Eine partielle Tumorregression wurde bei 9/52 (17%) der Patienten beobachtet, die eine Immuntherapie erhielten, und nicht bei einem Patienten, der eine unterstützende Behandlung erhielt. IL-2, das mit Melatonin behandelt wurde, zeigte auch höhere Raten des 1-Jahres-Überlebens (21/52 vs. 5/48, p <0,005) und Verbesserung des Allgemeinzustands (22/52 vs. 8/48, p <0,01).

Verbesserte Tumorantwort und die Erhöhung 3-Jahres-Überlebensrate zu einer groß angelegten Studie mit 846 Patienten mit metastasierendem soliden Tumoren (NSCLC oder Tumor des Magen-Darm-Trakt) eingestellt ist randomisiert nur unterstützende Therapie, unterstützende Therapie zu erhalten, und Melatonin (20 mg / Tag oral Abendzeit) oder Melatonin und IL-2 (3 Millionen IE / Tag subkutan, 5 Tage / Woche für 4 Wochen). Die besten Ergebnisse wurden in der Gruppe festgestellt, die zusammen mit der Erhaltungstherapie Melatonin und IL-2 erhielt.

Die Ergebnisse von kleinen nicht-randomisierten Studien zeigten auch die Wirksamkeit von Melatonin in Kombination mit IL-2 bei Patienten mit soliden, hämatologischen und endokrinen Malignitäten.

Die positiven Wirkungen von Melatonin bei Krebspatienten, die eine chemo-, radio-, supportive oder palliative Therapie erhielten, werden durch die Ergebnisse von Metaanalysen bestätigt.

So zeigte eine Meta-Analyse von 21 klinischen Studien zur Wirksamkeit der Behandlung von Melatonin bei Patienten mit soliden Tumoren eine Reduktion des relativen Risikos (RR) der jährlichen Mortalität um durchschnittlich 37%. Eine Verbesserung der Wirkung wurde hinsichtlich vollständiger und partieller Tumorreaktionen sowie Stabilisierung der Krankheit festgestellt. Die ORs betrugen 2,33 (95% Konfidenzintervall (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) bzw. 1,51 (1,08-2,12). Analyse der Behandlungsergebnisse, bei denen die Verwendung von Melatonin in Kombination mit einer Chemotherapie eine Verringerung der jährlichen Mortalität (RR = 0,60, 95% CI = 0,54-0,67) und eine Zunahme der Anzahl vollständiger und partieller Reaktionen und Stabilisierung der Krankheit zeigte. Die verallgemeinerten PRs betrugen 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) bzw. 1,15 (1,00-1,33).

Verallgemeinert gezeigt positive Ergebnisse der Verwendung als Melatonin in Kombination mit IL-2 in der Praxis der Behandlung von Krebspatienten ist es notwendig, die Bedeutung weiterer Studien neuroendokrinen und Immunstörungen zu beachten sind bei der Kontrolle von Tumorwachstum beteiligt, für die Entwicklung neuer kombinierter Strategien unter Verwendung eines solchen polyfunktionellen Verbindung als Melatonin und auch andere Zirbeldrüsenhormone, deren biologische Aktivität viel weniger untersucht wurde.

Cand. Honig. P. P. Sorochan, I.S. Gromakova, Cand. Honig. N. E. Prochach, Cand. Biol. Wissenschaften IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Anwendung von Melatonin in der onkologischen Praxis // International Medical Journal - №3 - 2012