Yondelis

Chemotherapeutische Monopräparation natürlichen Ursprungs, behindert den Prozess des Wachstums und der Entwicklung einer Reihe von Neoplasmen. Der Wirkstoff ist Trabektidin (Tristetrahydroisochinolinalkaloid, extrahiert aus dem marinen Wasserorganismus von Ascidien).

Zusätzliche Bestandteile: Rohrzucker, Kaliumdihydroorthophosphat, 0,1H Phosphorsäurelösung, 0,1 M Kaliumhydroxidlösung.

Hinweise Yondelis

Wiederauftreten von bösartigen Neubildungen der Eierstöcke nach der Chemotherapie mit Carboplatin oder Cisplatin. Yondelis wird in Kombination mit Doxil verschrieben.

Liposarkom und Leiomyosarkom von Weichteilen mit Unverträglichkeit gegenüber Ifos und Präparaten der Anthracyclin-Gruppe oder bei Unwirksamkeit. 

[1], [2], [3]

Freigabe Formular

Lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Lösung für intravenöse Infusionen, verpackt in Fläschchen aus Glas, enthaltend 1 mg Wirkstoff.

Pharmakodynamik

Trabecectin unterdrückt den Prozess des Transfers des onkogenetischen Codes von Desoxyribonuklease zu Ribonuklease in den Zellen von Tumoren, was als Folge davon den kreisförmigen Entwicklungsprozess von Krebszellen unterbricht. Dies führt zu einer Normalisierung der neoplastischen Modifikation der Zellen und zu einer Verlangsamung des Neoplasma-Wachstums. 

Tests in vitro und in vivo zeigen, dass Trabectedin das Wachstum bestimmter Tumorzellen von humanen Tumoren, einschließlich Sarkome, Melanome, Lungenkarzinom, malignes Neoplasma von Brust- und Eierstockkrebs verhindert.

Die Anwendung in Kombination mit Doxil verbessert die Wirksamkeit von Medikamenten erheblich. 

[4], [5], [6], [7]

Pharmakokinetik

Die Dauer einer merklichen Wirkung einer Portion von Trabaktidin, die durch das kontinuierliche Infusionsverfahren injiziert wird, entspricht der verabreichten Menge des Arzneimittels (bis zu 1,8 mg / m²). Pharmakokinetische Parameter entsprechen einem multikameralen Verteilungsmodell mit einer Halbwertszeit von 175 Stunden. Anwendung einmal alle drei Wochen verursacht nicht, dass es sich im Blutplasma ansammelt.

Yondelis zeichnet sich durch ein erhebliches Verteilungsvolumen (mehr als 5000 Liter) aus, was einer großen Verbreitungsfläche in peripheren Geweben entspricht. Das Medikament bindet gut an Albumin; bei einer Dichte im Blutplasma von 10 und 100 ng / ml beträgt das mit den Proteinen nicht gebundene Protein 2,23% bzw. 2,72%.

Der Stoffwechsel ist intensiv. Bei klinisch signifikanter Plasmadichte ist der Wirkstoff vor allem aufgrund des Isoenzyms CYP3A4 oxidiert, möglicherweise sind die verbleibenden Enzyme der P450-Familie an seinem Stoffwechsel beteiligt. Die aktive Reaktion der zweiten Phase des Metabolismus von Trabektidin wird nicht verfolgt.

Ausscheidung des Medikaments erfolgt hauptsächlich durch den Darm, zehn Mal weniger durch die Nieren, unverändert - weniger als 1%. Der Koeffizient der Reinigung im Vollblut beträgt ungefähr 35 Liter pro Stunde (1/2 der Leberdurchblutung) - daher fängt die Leber eine moderate Menge der Droge ein. Die Rate der Reinigung von Blutplasma von 28 bis 49%. Es ist nicht auf das Gewicht des Patienten, die Oberfläche des Körpers, sein Alter und Geschlecht zurückzuführen.

Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass Nierenfunktionsstörungen fast keine Auswirkungen auf die Ausscheidung dieses Arzneimittels und seiner Stoffwechselprodukte haben.

Das Vorliegen einer Leberfunktionsstörung kann die Ausscheidungsrate von Trabektidin mit einer entsprechenden Zunahme seiner Dichte im Blutplasma verringern.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dosierung und Verabreichung

Zubereitung der Formulierung

Das Pulver in der Ampulle wird mit 20 ml Wasser zur Injektion gefüllt und unter Schütteln löst sich der Inhalt auf. Die Konzentration der resultierenden homogenen Mischung beträgt 50 g / ml, sie sollte nicht trüb, farblos oder mit einem gelblichen Braunstich ohne Sediment sein. Danach ist es notwendig, die Mischung zu verdünnen.

Wenn die Mischung in eine zentralen Vene Ausgießen (einen Venenkatheter), wird weiter verdünnt, wie folgt: - eine Spritze mit der erforderlichen Kapazität der resultierenden Mischung gefüllt und punktiert die Gummipfropfen der Mischung Flasche dropper wurden in sie eingespritzt. Für zusätzliche Verdünnung verwenden Yondelis Kochsalzlösung oder isotonische Lösung von 5% D-Glucose mit einer Kapazität von mindestens 0,5 Litern (andere Lösungen können dieses Medikament nicht verdünnen).

Im Falle der Unmöglichkeit der Infusion in die zentrale Vene - wird die Mischung in die Peripherie gegossen. In diesem Fall wird eine Verdünnung von nicht weniger als 1 Liter Salzlösung oder eine isotonische Lösung von 5% Glucose verwendet.

Wenn eine komplexe Therapie mit Doxil durchgeführt wird, sollte vor dem beschriebenen Verfahren das Tropfersystem gründlich mit einer isotonischen Lösung von 5% d-Glucose gespült werden, da Doxylrückstände nicht mit Kochsalzlösung gemischt werden sollten.

Bevor die Tropfpipette platziert wird, werden die vorbereiteten Mischungen sorgfältig überprüft, um sicherzustellen, dass keine Sedimente und Verfärbungen vorhanden sind. Die fertige Mischung kann für 30 Stunden bei einer Lufttemperatur von 25 ° C gelagert werden (es ist jedoch besser, sie sofort zu verwenden). Nach mehr als 30 Stunden muss die Mischung entsorgt werden.

Yondelis ist voll kompatibel mit den polymeren Materialien des Systems für intravenöse Infusionen sowie mit Titan-Venenkathetern.

Dosierung von Yondelis

Bindegewebssarkom - alle drei Wochen intravenös über 24 Stunden eine Dosis von 1,5 mg pro 1 m 2 Körperoberfläche verabreicht.

Bösartiger Eierstocktumor mit Rückfällen - Yondelis wird zusammen mit Doxilum im Abstand von drei Wochen angewendet. Das Arzneimittel wird intravenös in einer Dosis von 1,1 mg / m² drei Stunden nach der Doxil-Infusion (30 mg / m² für eine Stunde) injiziert.

Alle Patienten zur Verhinderung der Entwicklung von Leberversagen ist eine vorläufige intravenöse Glukokortikosteroide für eine halbe Stunde vor jeder Infusion Yondelis können Sie zusätzlich Antiemetika bezeichnen. Die Dosierung ernennt den behandelnden Arzt individuell.

Chemotherapie Jondelis wird nur mit den richtigen Ergebnissen der Tests durchgeführt:

• die absolute Anzahl an Neutrophilen (AFN) beträgt nicht weniger als 1,5 × 10 3 Zellen / μl;
• die Anzahl der Blutplättchen beträgt nicht weniger als 100 × 10 Zellen / μl;
• der Hämoglobinwert beträgt nicht weniger als 90 g / l;
• der Gehalt an direktem Bilirubin beträgt nicht mehr als 5,1 mkmol / l;
• der Aktivitätsindex der Phosphatasen überschreitet den maximalen Wert der Norm bis zu 2.5 Male nicht, (mit der größeren Abweichung dieses Parameters, kann der behandelnde Arzt die zusätzlichen Untersuchungen verschreiben);
• der Aktivitätsindex der Aminotransferasen überschreitet das 2,5-fache des maximalen Wertes der Norm nicht;
• der Albuminwert beträgt nicht weniger als 25 g / l;

Die komplexe Behandlung erfolgt bei einer Blutreinigungsrate ab Kreatinin von mindestens 60 ml / min und einem Aktivitätsindex der Kreatinkinase, der maximal das 2,5-fache nicht überschreitet.

Wiederholen Sie die Infusion dieses Medikaments ist notwendig, unter Einhaltung der oben genannten Bedingungen. Ansonsten verzögert sich die Chemotherapie um bis zu drei Wochen, bis sich die Ergebnisse der Analysen innerhalb der geforderten Grenzen stabilisieren. Dosierungsinfusionen sind die gleichen, vorausgesetzt, es gibt keine unerwünschte Wirkung von Yondelis auf andere Systeme des Organismus III-IVst. Schweregrad (gemäß der Klassifizierung des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten).

Wenn die Intoxikation nicht länger als drei Wochen dauert, sollte die Wahrscheinlichkeit der Einnahme des Medikaments analysiert werden.

Korrektur der Dosierung während der Chemotherapie

Im Verlauf von zwei anfänglichen dreiwöchigen Kursen des Arzneimittels sollte die Aktivität von Phosphatasen, Kreatinkinase, Aminotransferasen und Bilirubindichte jede Woche und in den folgenden Kursen mindestens einmal im Intervall zwischen den Infusionen überwacht werden.

Wenn eine der folgenden Wirkungen in einem Intervall zwischen den Infusionen auftritt, wird die Dosierung von Yondelis beim nächsten Mal auf 1,2 mg / m² - für Monotherapie und 0,9 mg / m² - für einen Komplex reduziert:

• Agranulozytose weniger als 0,5 × 10 10 Zellen / & mgr; l, länger als 5 Tage oder durch Temperaturerhöhung oder Infektion kompliziert;
• Abnahme der Plättchenzahl auf weniger als 25 x 10³ Zellen / ul;
• die Bilirubindichte ist höher als die maximale Norm;
• der Aktivitätsindex von Phosphatasen, der das maximale Maximum um mehr als das 2,5-fache überschreitet (differenzieren mit Abweichungen bei pathologischen Veränderungen des Skelettsystems);
• der Aktivitätsindex der Aminotransferasen, der das Maximum der Norm überschreitet, ist mehr als 2,5 mal, und nicht nach drei Wochen wiedergewonnen;

Mit komplexer Behandlung (Dosoxyl-Dosierung wird auf 25 mg / m² reduziert):

• der Aktivitätsindex der Aminotransferasen, der das Maximum der Norm überschreitet, ist mehr als 5 Male, und nicht in drei Wochen wieder hergestellt;
• jede unerwünschte Manifestation von III-IVst. Schwere (zB Schlaflosigkeit, Anorexie, Myalgie).

Erhöhen Sie die zuvor durch Intoxikation herabgesetzte Dosis in folgenden Kursen des Medikaments nicht empfohlen. Bei der Rauschgiftvergiftung bei gleichzeitig günstiger klinischer Wirkung wird die Dosierung weiter reduziert (Monotherapie - bis 1 mg / m², komplexe Behandlung - bis 0,75 mg / m²).

Wenn eine zusätzliche Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die Wahrscheinlichkeit einer Unterbrechung des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Um die toxische Wirkung auf die Blutzusammensetzung zu eliminieren, schließen nachfolgende Arzneimittelverläufe Kolonie-stimulierende Faktoren ein.

Bei älteren Patienten mit Neoplasien unterschiedlicher Lokalisation und Onkogenese gibt es keine signifikanten Unterschiede in den Sicherheits- oder Wirksamkeitsindizes. Die Tatsache, dass Patienten verschiedenen Altersgruppen angehören, beeinflusst die Pharmakokinetik nicht und erfordert keine Änderung der Dosierung.

Behandlung Yondelis von Personen mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht gründlich untersucht. Genaue Rezepte für die Anfangsdosis von Yondelis für diese Patientengruppe sind noch nicht verfügbar, jedoch ist es bei ihrer Behandlung notwendig, die Dosierung anzupassen, um das Risiko einer Hepatotoxizität zu eliminieren.

Yondelis wird nicht für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und in der Kindheit empfohlen, weil Ihre Auswirkungen auf diese Kategorien wurden nicht untersucht.

[15]

Verwenden Yondelis Sie während der Schwangerschaft

Schwangere und stillende Frauen sollten kontraindiziert sein. Dieses Medikament kann zur Entstehung von angeborenen Krankheiten beitragen.

Personen im fruchtbaren Alter bei der Behandlung von Yondelis sollten Kontrazeptiva während und nach der Behandlung (weibliche Patienten - drei Monate, männlich - 5 Monate) verwenden.

Bei schwangeren Frauen ist der Patient verpflichtet, den behandelnden Arzt sofort zu benachrichtigen.

Kontraindikationen

Sensibilisierung gegenüber den Inhaltsstoffen von Yondelis, einem intensiven Infektionsprozess.

Vorsicht bei Leber- und / oder Nierenfunktionsstörungen, Erhöhung des Kreatinkinase-Index, Knochenmarksfunktionsstörungen.

[13], [14]

Nebenwirkungen Yondelis

Sehr wahrscheinlich - Agranulozytose, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Aktivität von Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase, Anämie, Schwäche, verminderte Thrombozytenzahl, einen völligen Mangel an Appetit, Durchfall.

Gelegentlich führte die Entwicklung von Nebenwirkungen zum Tod von Patienten - mit Monotherapie von Yondelis (1,9% der Fälle), mit komplexer Therapie (0,9%). Lethal Ergebnis in der Regel kommt aus einer Kombination von Nebenwirkungen des Medikaments, incl. Eine starke Abnahme der Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten, febrile Agranulozytose (manchmal mit Sepsis), Leber-, Nieren- oder Multiorganversagen und Muskelnekrose.

Als nächstes kommt eine Liste von Nebenwirkungen, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Verwendung dieses Medikaments zugeschrieben werden und in mindestens 1% der Fälle beobachtet wurden.

Um die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu vergleichen:

• eine hohe Wahrscheinlichkeit (sehr oft) - mindestens 0,1%,
• oft (oft) - mindestens 0,01 bis 0,1%,
• selten - mindestens 0,001% bis 0,01%.

Abweichungen von der Norm der Labortests Indizes: ein großer Prozentsatz der Fälle von erhöhter Aktivität von Serum-Kreatinin-Phosphokinase (III-IV, 4%), erhöhte Kreatinin-Dichte, verringerte Albumin-Dichte; sehr oft - Gewichtsverlust; In etwa einem Viertel der Fälle steigt der Kreatinkinase-Spiegel in unterschiedlichen Graden, weniger als 1% davon - in Kombination mit Muskel-Nekrose.

Abweichungen von der Norm der Funktionen der Hämatopoese: eine hohe Wahrscheinlichkeit von Agranulozytose, eine Abnahme der Anzahl von Blutplättchen, Erythrozyten, Leukozyten, Anämie; oft - febrile Agranulozytose.

Agranulozytose manifestiert am häufigsten hämatologische Intoxikation, dieses Symptom des III. Und IV. Jahrhunderts. Wurde in 19% bzw. 8% der Yondelis-Kurse zurückverfolgt. Agranulozytose war reversibel, mit wenig oder keinem Fieber und / oder Endemie.

Die Abnahme der Thrombozytenzahl wurde in 3% bzw. Weniger als 1% der Kurse festgestellt. Manifestationen der Blutung, die wegen dieser entstanden sind, waren weniger als in 1% der Patienten mit Therapie nur von Yondelis.

Reduktion von Hämoglobin - mit nur Therapie Yondelis und in einem Komplex in 93% und 94% der Patienten. Dieses Symptom von III und IV st. Wurde in 3% bzw. 1% der Kurse zurückverfolgt.

Abweichungen von der Norm der Funktionen des Verdauungssystems: eine hohe Wahrscheinlichkeit von Übelkeit (III-IV st. - 6%), Erbrechen (III-IV st .- 6,5%), Verstopfung (III-IV st. - weniger als 1%); häufig - Durchfall (III-IV st. - weniger als 1%), Stomatitis (III-IV st. - weniger als 1%), Bauch- und Oberbauchschmerzen, Verdauungsstörungen.

Abnormal hepatobiliären Systemfunktionen: eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Niveau von Bilirubin Anheben (. III v - 1%), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Aktivität (III V - 38%, IV V - 3% ..), Aspartat-Aminotransferase (III St.- 44%, IV 7%), Abweichung von der Norm alkalischer Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase.

Der Bilirubin-Index stieg in etwa einer Woche auf ein Maximum, eine weitere Woche reichte aus, um ihn zu normalisieren. Ein Teil der unerwünschten Folgen in Form von Gelbsucht, Lebervergrößerung und Schmerzen in ihrem Bereich, sowie ein Teil des Verstorbenen aufgrund von Verletzungen der Leberaktivität der Patienten, nicht mehr als 1%.

Zeitlicher Anstieg der Intensität von Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase III st. Wurde in 12% und 20% der Kurse gefunden, und IV in 1% und 2% in Kursen. Die Halbzeit des Erreichens des höchsten Index betrug fünf Tage. In den meisten Fällen verringerte sich der Aktivitätsindex dieser Enzyme ungefähr bis zu zwei Wochen nach Ist. Oder bis zur Norm, in weniger als 2% der Zyklen - der Normalisierungsprozess hat etwas drei Wochen überschritten. Eine Zunahme der Infusionen bei dem Patienten trug zu einem Trend zur Normalisierung der Enzymaktivität bei.

Abweichungen von der Norm der Funktionen des Nervensystems: eine größere Wahrscheinlichkeit von Kopfschmerzen; oft - sensorische Polyneuropathie, Parrexie, Schwindel, Parästhesien, Schlaflosigkeit.

Abweichungen von der Norm der Funktionen des Herz-Kreislauf-Systems: eine hohe Wahrscheinlichkeit von Hypotonie, Blutstropfen.

Abweichungen von der Norm der Funktionen des Atmungssystems: eine hohe Wahrscheinlichkeit von Dyspnoe (III-IV st. - 2%), Husten.

Abweichungen von der Norm der Hautfunktionen: hohe Wahrscheinlichkeit von Haarausfall (mit Monotherapie - 3%).

Abweichungen von der Norm der Funktionen des Bewegungsapparates: häufige Schmerzen im unteren Rücken, sowie Gelenk- und Muskelschmerzen.

Abweichungen von der Norm der Stoffwechselfunktionen: eine hohe Wahrscheinlichkeit von Appetitlosigkeit (III-IV st. - weniger als 1%); oft Austrocknung, eine Abnahme des Kaliumgehalts im Blut.

Andere Nebenwirkungen: eine hohe Wahrscheinlichkeit von Schwäche (III-IV-Klasse - 9%), erhöhte Müdigkeit (III-IV-Klasse - 1%); oft - der Zusatz von sekundären Infektionen, Fieber, periphere Ödeme, lokale Reaktionen auf die Verabreichung von Trabekindin.

Nach den Ergebnissen der Post-Registrierungs-Studien gab es nur wenige Episoden des Medikaments, die mit ihrer Nekrose in das Gewebe gelangen und die chirurgische Entfernung dieser Gewebestellen erforderlich machen.

Gelegentlich kam es bei Patienten vor dem Hintergrund einer schweren Begleittherapie mit Infusionen von Trabecadin zu einer Manifestation einer akuten Leberfunktionsstörung (einschließlich letaler Fälle).

Risikofaktoren, die möglicherweise zu dem deutlichen Anstieg der toxischen Eigenschaften von Trabectidin in diesen Situationen beitragen:

• Dosierung des Medikaments nicht die empfohlene;
• die Reaktion mit konkurrierenden Biom des CYP3A4-Isoenzyms oder seiner Inhibitoren ist wahrscheinlich;
• Es gab keine prophylaktische Therapie (Dexamethason).

Überdosis

Informationen über die Auswirkungen von Dosen von Yondelis, Überschreitung empfohlen, dürftig. Die wichtigsten Symptome, die davon erwartet werden, sind toxische Wirkungen auf den Verdauungstrakt und die Leber sowie auf die Knochenmarksdepression.

Weil Bis heute wird kein spezifisches Antidot für dieses Medikament nachgewiesen. Bei Überschreitung der empfohlenen Dosis ist es notwendig, das Wohlergehen des Patienten regelmäßig zu überwachen und erforderlichenfalls symptomatische Hilfe zu leisten.

[16], [17]

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die die Isoform von Cytochrom 450 CYP3A4 inaktivieren (der Hauptkatalysator des Yondelis-Metabolismusprozesses), kann die Ausscheidung des Wirkstoffs des Arzneimittels verlangsamen und seine Konzentration im Blut erhöhen. Wenn die gleichzeitige Nutzung von Yondelis mit Aprepitant, Fluconazol, Ritonavir, Ketoconazol und Clarithromycin und anderen. Durch die Notwendigkeit Bedingt regelmäßig Toxizität zu überwachen.

Studien zur Pharmakokinetik legen nahe, dass die Akkumulation von Trabaktidin im Falle einer kombinierten Verwendung mit Dexamethason (um 19%) zunimmt.

Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut-induzierenden Präparaten, die die Isoform von Cytochrom 450 CYP3A4 induzieren, erhöht die Reinigungsrate von Trabektidin.

Die Verabreichung, zusammen mit Arzneimitteln, die das Protein der Mehrfachresistenz unterdrücken, zum Beispiel Cyclosporin, beeinflusst die Verteilung und / oder Ausscheidung von Trabektidin (daher müssen diese Kombinationen mit Vorsicht verwendet werden).

 Der Wirkstoff von Jondelis unter Laborbedingungen zeigte keine aktivierenden oder verzögernden Eigenschaften in Bezug auf die basischen Isoformen von Cytochrom P450.

Während der Studie waren die pharmakokinetischen Parameter von Blutplasma unter Verwendung von Doxil (30 mg / m²) gleichzeitig mit Yondelis (1,1 mg / m²) ähnlich wie in der Doxil-Monotherapie.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Phenytoin ist nicht angezeigt, da es zu erhöhten Anfällen führen kann.

Die gemeinsame Verwendung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist nicht gezeigt.

Während der Behandlung sollten Sie keinen Alkohol trinken, tk. Leberintoxikation ist erhöht. 

[18], [19]

Lagerbedingungen

Halten Sie in Übereinstimmung mit dem Temperaturregime von 2-8 ° C. Von Kindern fernhalten. 

Haltbarkeit

Nicht mehr als 3 Jahre.