Was verursacht Glykogenosen?

Die Glykogenosen Typ Ia und Ib werden autosomal-rezessiv vererbt. Das Gen für die Glucose-6-Phosphatase (G6PC) liegt auf Chromosom 17q21. Mehr als 100 Mutationen wurden identifiziert. Das Gen für das Transportprotein (G6PT) liegt auf Chromosom 11q23. Etwa 70 verschiedene Mutationen wurden beschrieben.

Glykogenose Typ III ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch einen Mangel an Amylo-1,6-Glucosidase (Debranching-Enzym) (GDE) verursacht wird. Der Defekt dieses Enzyms führt zur Ansammlung von Glykogen mit abnormaler Struktur. Das GDE -Gen ist auf Chromosom 1p21 lokalisiert. Etwa 50 Mutationen dieses Gens wurden identifiziert. Glykogenose IIIb wird meist durch Mutationen im dritten Exon des Gens verursacht, während Mutationen in anderen Regionen meist zu Glykogenose IIIa führen. Es wurden keine eindeutigen genotypischen Zusammenhänge zwischen dem Schweregrad der Mutation und den klinischen Manifestationen der Erkrankung gefunden.

Die Glykogenose Typ IV wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Gen für das GBE-Enzym liegt auf Chromosom 3p14. Bei den meisten Patienten mit der Leberform der Erkrankung wurden drei Punktmutationen – R515C, F257L und R524X – gefunden. Bei Patienten mit der nicht-progressiven Leberform wurde die Mutation Y329S gefunden. Bei der adulten Form der Erkrankung sind alle gefundenen Mutationen relativ mild, was die späte Manifestation der Erkrankung erklären könnte.

Glykogenose Typ VI ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die mit Mutationen im Gen für die hepatische Isoform der Glykogenphosphorylase assoziiert ist. Es sind drei Isoformen der Phosphorylase bekannt, die von unterschiedlichen Genen kodiert werden. Das Gen für die hepatische Isoform der Glykogenphosphorylase PYGL ist auf Chromosom 14q21-q22 lokalisiert.

Glykogenose Typ IX. Phosphorylase-Kinase (PK) ist ein dekahexameres Protein, das aus vier Untereinheiten besteht. Zwei Isoformen der Alpha-Untereinheit (al – Leber und aM – Muskel) werden von zwei Genen auf dem X-Chromosom (RNA2 bzw. RNA1 ) kodiert; die Beta-Untereinheit (kodiert durch das RNAV-Gen), zwei Isoformen der Y-Untereinheit (yT – Leber/Hoden und yM – Muskel, kodiert durch die Gene PKHG2 bzw. PKHG1 ) und drei Isoformen von Calmodulin (CALM1, CALM2, CALM3) werden von autosomalen Genen kodiert. Das RNA2 -Gen ist auf Xp22.2-p22.1, dasRNAV-Gen auf 16ql2-ql3 unddas PKHG2- Gen auf Chromosom 16p12-p11 kartiert.

Die häufigste Lebervariante, XLG oder GSD IXa (verursacht durch Mutationen im RNA2-Gen), wird in zwei Subtypen unterteilt: XLG 1, die klassische, häufige Variante, und XLG 2. Bei XLG 1 ist die RNA-Aktivität in Leber und Blutzellen reduziert, während bei XLG 2 die RNA-Aktivität in Leber, Erythrozyten und Leukozyten normal ist. Daher schließt selbst eine normale Aktivität dieses Enzyms eine XLG-Glykogenose nicht aus. Dies liegt daran, dass XLG 2 durch Mutationen verursacht wird, die zwar regulierend auf die Enzymaktivität wirken, deren Aktivität in vitro jedoch nicht verändern.

Glykogenose Typ 0 ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Glykogensynthase-Gen verursacht wird. Das Glykogensynthase-Gen (GYS2) ist auf Chromosom 12p12.2 lokalisiert.

Die Glykogenose Typ II, auch Morbus Pompe genannt, wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Gen für die α-Glykosidase (GAA) liegt auf Chromosom 17q25. Mehr als 120 Mutationen sind bekannt. Für einige Mutationen wurden eindeutige genotypische Korrelationen nachgewiesen. Beispielsweise tritt die IVSI-Spleißstellenmutation (-13T->G) bei mehr als der Hälfte der Patienten mit der Spätform der Erkrankung auf.

Glykogenose Typ V

Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die mit Mutationen im Myophosphorylase-Gen assoziiert ist. Das Myophosphorylase-Gen (PYGM) ist auf Chromosom llql3 lokalisiert. Mehr als 40 Mutationen sind bekannt. Die häufigste ist die R49X -Mutation – sie macht 81 % der mutierten Allele in europäischen Ländern aus. Genotypische Korrelationen wurden nicht identifiziert – Patienten mit gleichem Genotyp können einen schwereren oder milderen Krankheitsverlauf aufweisen.

Glykogenose Typ VII

Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im PFK-M-Gen verursacht wird. DasPFK-M -Gen ist auf Chromosom 12 lokalisiert und kodiert die Muskeluntereinheit der Phosphofrutokinase. Bei Patienten mit PFK-Mangel wurden mindestens 15 Mutationen im PFK-M -Gen beschrieben.

Glykogenose Typ IIb

Eine X-chromosomal-dominante Erkrankung, die mit einem Mangel an LAMP-2 (Lysosomen-assoziiertes Membranprotein 2) einhergeht. Das LAMP2 -Gen ist auf Xq28 abgebildet.

Phosphoglyceratkinasemangel

Phosphoglyceratkinase (PGK) ist ein Protein, das vom PGK1-Gen kodiert wird. Das Gen ist dem Gen Xql3 zugeordnet.

Glykogenose Typ XI, auch Laktatdehydrogenasemangel genannt, ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Laktatdehydrogenase ist ein tetrameres Enzym, bestehend aus zwei Untereinheiten, M (oder A) und H (oder B), und wird durch fünf Isoformen repräsentiert. Das Gen für die M-Untereinheit LDHM ist auf Chromosom 11 lokalisiert.

Glykogenose Typ X, auch Phosphoglyceratmutasemangel (PGAM) genannt, ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Phosphoglyceratmutase ist ein dimeres Enzym: Verschiedene Gewebe enthalten unterschiedliche Anteile der Muskel- (MM) oder Gehirn- (BB) Isoformen und Hybridvarianten (MB). Die MM-Isoform dominiert im Muskelgewebe, während die meisten anderen Gewebe von BB dominiert werden. Das PGAMM -Gen ist auf Chromosom 7 lokalisiert und kodiert die M-Untereinheit.

Glykogenose Typ XII, auch Aldolase-A-Mangel genannt, ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Aldolase hat drei Isoformen (A, B, C): Skelettmuskulatur und Erythrozyten enthalten überwiegend die A-Isoform, die vom ALDOA-Gen kodiert wird. Das Gen ist auf Chromosom 16 lokalisiert.

Glykogenose Typ XIII oder Beta-Enolase-Mangel ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Beta-Enolase ist ein dimeres Enzym, das in mehreren Isoformen vorkommt, die aus Kombinationen der drei Untereinheiten a, beta und y bestehen. Die Beta-Untereinheit wird durch das EN03-Gen kodiert, das auf Chromosom 17 abgebildet ist.