Was verursacht Glomerulonephritis?

Die Ursachen der Glomerulonephritis sind noch unbekannt. Bei der Entwicklung einiger von ihnen wurde die Rolle der Infektion festgestellt - bakterielle, insbesondere nephritogene Stämme von beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (Epidemien akuter poststreptokokkaler Glomerulonephritis sind auch heute noch Realität), virale, insbesondere Hepatitis B- und C-Viren, HIV-Infektion; Medikamente (Gold, D-Penicillamin); Tumoren und andere Faktoren exogenen und endogenen Ursprungs.

Pathogenese der Glomerulonephritis

Infektiöse und andere Reize induzieren eine Glomerulonephritis, indem sie eine Immunreaktion mit Bildung und Ablagerung von Antikörpern und Immunkomplexen in den Glomeruli der Nieren auslösen und/oder die zelluläre Immunreaktion verstärken. Nach der initialen Schädigung kommt es zur Komplementaktivierung, Rekrutierung zirkulierender Leukozyten, Synthese verschiedener Chemokine, Zytokine und Wachstumsfaktoren, Sekretion proteolytischer Enzyme, Aktivierung der Gerinnungskaskade und Bildung von Lipidmediatorsubstanzen. Die Aktivierung residenter Zellen in den Nieren führt zu einer weiteren Intensivierung der destruktiven Veränderungen und zur Entwicklung von Komponenten der extrazellulären Matrix (Fibrose). Solche Veränderungen (Remodeling) der glomerulären und interstitiellen Matrix werden durch hämodynamische Faktoren begünstigt: systemische und adaptive intraglomeruläre Hypertonie und Hyperfiltration, nephrotoxische Wirkung der Proteinurie, gestörte Apoptose. Bei Persistenz entzündlicher Prozesse kommt es zu einer Zunahme der Glomerulosklerose und der interstitiellen Fibrose – der pathophysiologischen Grundlage für das Fortschreiten des Nierenversagens.

Mit der Immunfluoreszenzmikroskopie lässt sich in den Glomeruli der Nieren Folgendes beobachten:

• bei 75–80 % der Patienten - granuläre Ablagerung von IgG-haltigen Immunkomplexen auf den glomerulären Basalmembranen und im Mesangium;
• bei 5 % der Patienten - kontinuierliche lineare Ablagerung von IgG entlang der Kapillarwände;
• Bei 10–15 % der Patienten werden keine Immunablagerungen festgestellt.

Antikörper (Anti-GBM) Glomerulonephritis. Die Antikörper richten sich gegen das Antigen des nichtkollagenen Teils der glomerulären Basalmembran (Glykoprotein), einige von ihnen reagieren auch mit Antigenen der Basalmembran der Nierentubuli und Lungenbläschen. Die schwersten strukturellen Schäden der glomerulären Basalmembran werden mit der Entwicklung von Halbmonden, massiver Proteinurie und frühem Nierenversagen beobachtet. Hauptmediator der Schädigung sind Monozyten, die die Glomeruli infiltrieren und auch Halbmonde im Hohlraum der Bowman-Kapsel (glomeruläre Kapsel) bilden und dort nach Fibrin durch anatomische Defekte in der glomerulären Basalmembran eindringen.

Die Immunfluoreszenz von Antikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran zeigt eine charakteristische lineare Lumineszenz von Immunglobulinen entlang der glomerulären Basalmembran. Die Diagnose einer Anti-GBM-Glomerulonephritis basiert auf dem immunfluoreszierenden Nachweis charakteristischer Ablagerungen von IgG-Antikörpern (manchmal auch IgA oder IgM-AT) entlang der glomerulären Basalmembran. Bei zwei Dritteln der Patienten gehen Immunglobulinablagerungen mit Ablagerungen von C3 und Komponenten des klassischen Komplementsystems einher. Zirkulierende Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran werden mittels indirekter Immunfluoreszenz oder einem sensitiveren Radioimmunoassay nachgewiesen.

Immunkomplexnephritis

Immunkomplexe (IC) sind makromolekulare Verbindungen, die durch die Interaktion eines Antigens mit Antikörpern entstehen und sowohl im Blutkreislauf (zirkulierende Immunkomplexe) als auch in Geweben vorkommen können. Zirkulierende Immunkomplexe werden hauptsächlich durch fixierte mononukleäre Phagozyten in der Leber aus dem Blutkreislauf entfernt.

In den Nierenglomeruli lagern sich unter physiologischen Bedingungen zirkulierende Immunkomplexe im Mesangium ab, wo sie von dort ansässigen Mesangialphagozyten oder aus dem Kreislauf kommenden Monozyten-Makrophagen phagozytiert werden. Übersteigt die Menge der abgelagerten zirkulierenden Immunkomplexe die Klärkapazität des Mesangiums, verbleiben die zirkulierenden Immunkomplexe lange Zeit im Mesangium und aggregieren unter Bildung großer unlöslicher Immunkomplexe, was die Voraussetzungen für eine schädigende Aktivierung der gesamten Komplementkaskade schafft.

Ablagerungen von Immunkomplexen können sich auch auf andere Weise in den Glomeruli bilden – lokal (in situ) durch Ablagerung zunächst des Antigens in den Glomeruli und dann des Antikörpers, der sich lokal mit dem Antigen verbindet und Ablagerungen von Immunkomplexen im Mesangium und subendothelial bildet. Bei erhöhter Permeabilität der Kapillarwand können Antigen- und Antikörpermoleküle die Basalmembran der Glomeruli durchdringen und sich im subepithelialen Raum miteinander verbinden.

Die negative Ladung der glomerulären Basalmembran fördert die „Implantation“ positiv geladener Antigenmoleküle (bakterielle, virale, Tumorantigene, medizinische Haptene usw.) in die Kapillarwand, gefolgt von der Bildung von Immunkomplexen in situ.

Bei Immunfluoreszenzstudien an Nierengewebe erzeugen Immunkomplexe eine charakteristische granuläre Fluoreszenz von Immunglobulinen im Mesangium oder entlang der glomerulären Basalmembran.

Die Rolle des Komplements bei glomerulären Schäden hängt mit seiner lokalen Aktivierung von Immunkomplexen oder Antikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran in den Glomeruli zusammen. Durch die Aktivierung entstehen Faktoren mit chemotaktischer Aktivität für Neutrophile und Monozyten, die eine Degranulation von Basophilen und Mastzellen verursachen, sowie ein „Membranangriffsfaktor“, der Membranstrukturen direkt schädigt. Die Bildung des „Membranangriffsfaktors“ ist ein Mechanismus der Schädigung der glomerulären Basalmembran bei membranöser Nephropathie, der mit der lokalen Aktivierung des Komplements durch subepitheliale Ablagerungen von Immunkomplexen verbunden ist.

Zytokine und Wachstumsfaktoren werden sowohl von infiltrierenden Entzündungszellen (Lymphozyten, Monozyten, Neutrophile) als auch von Glomeruli und Interstitium-eigenen Zellen produziert. Zytokine wirken parakrin (auf benachbarte Zellen) oder autokrin (auf die Zelle, die sie synthetisiert). Wachstumsfaktoren extrarenalen Ursprungs können ebenfalls Entzündungsreaktionen in den Glomeruli auslösen. Es wurden natürliche Inhibitoren von Zytokinen und Wachstumsfaktoren identifiziert, darunter lösliche Formen und Rezeptorantagonisten. Es wurden Zytokine mit proinflammatorischer (Interleukin-1, TNF-alpha), proliferativer (Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor) und fibrosierender (TGF-b) Wirkung identifiziert, wobei diese Einteilung aufgrund der erheblichen Überlappung ihrer Wirkungsspektren etwas künstlich ist.

Zytokine interagieren mit anderen Mediatoren von Nierenschäden. Angiotensin II (All) induziert in vivo die Expression von Plättchenwachstumsfaktor und TGF-β in glatten Muskel- und Mesangialzellen, was zu Zellproliferation und Matrixproduktion führt. Dieser Effekt wird durch die Gabe von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten signifikant gehemmt.

Typische Manifestationen der glomerulären Entzündungsreaktion auf Immunschäden sind Proliferation (Hyperzellularität) und Expansion der Mesangialmatrix. Hyperzellularität ist ein gemeinsames Merkmal vieler Formen glomerulärer Entzündungen und eine Folge der glomerulären Infiltration durch zirkulierende mononukleäre und neutrophile Leukozyten, die die Ursache der Schädigung sind, sowie der erhöhten Proliferation glomerulärer Mesangial-, Epithel- und Endothelzellen. Viele Wachstumsfaktoren stimulieren einzelne Populationen glomerulärer und tubulärer Zellen zur Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, was zu deren Akkumulation führt.

Die Ansammlung der glomerulären Matrix ist Ausdruck einer langfristigen Entzündung, die oft mit Sklerose und Obliteration der Glomeruli sowie interstitieller Fibrose einhergeht. Dies wiederum ist das auffälligste Zeichen für das stetige Fortschreiten der Erkrankung und die Entwicklung eines chronischen Nierenversagens.

Die pathologische Immunreaktion, die eine Schädigung des Nierengewebes (Glomeruli, Interstitium und Tubuli) verursacht, hört in vielen Fällen mit der Zeit auf und die dadurch verursachten Schäden führen zu einer Reparatur (Heilung) mit unterschiedlichen Ergebnissen – von der vollständigen Wiederherstellung der glomerulären Struktur bis hin zur globalen Glomerulosklerose – der Grundlage des fortschreitenden Nierenversagens.

Aktuelle Konzepte zur Fibrogeneseregulation legen nahe, dass die Unterschiede zwischen Heilung mit Wiederherstellung normaler Struktur und Funktion und der Entwicklung einer Gewebefibrose auf eine Störung des lokalen Gleichgewichts zwischen endokrinen, parakrinen und autokrinen Faktoren zurückzuführen sind, die die Proliferation und Synthesefunktion von Fibroblasten regulieren. Eine besondere Rolle spielen dabei Wachstumsfaktoren wie TGF-beta, der Plättchenwachstumsfaktor, der basische Fibroblastenwachstumsfaktor und Angiotensin II, besser bekannt für seine hämodynamischen Effekte.

Resorption und Nutzung der abgelagerten mesangialen und interstitiellen Matrix erfolgen unter der Einwirkung sezernierter proteolytischer Enzyme. Normale Glomeruli enthalten matrixzerstörende Enzyme wie Serinproteasen (Plasminogenaktivatoren, Elastase) und Matrixmetalloproteinasen (interstitielle Kollagenase, Gelatinase, Stromlysin). Jedes dieser Enzyme besitzt natürliche Inhibitoren, von denen der Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 eine wichtige regulatorische Rolle in der Niere spielt. Eine erhöhte Sekretion des fibrinolytischen Enzyms oder eine verminderte Aktivität des Inhibitors kann die Resorption zuvor abgelagerter Proteine der extrazellulären Matrix fördern. Somit erfolgt die Akkumulation der extrazellulären Matrix sowohl aufgrund einer erhöhten Synthese einiger ihrer Bestandteile als auch aufgrund einer verringerten Zersetzung.

Die Annahme, dass Störungen der Fibrogeneseregulation eine führende Rolle bei der Progression von Nierenerkrankungen spielen, erklärt weitgehend die Hypothese von der Bedeutung hämodynamischer Faktoren und der glomerulären Hypertrophie. Obwohl AN eher als Faktor bekannt ist, der den Gefäßtonus beeinflusst, hat man nun herausgefunden, dass es ein wichtiger Faktor bei der Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen und verwandten Mesangialzellen der Nierenglomeruli, der Induktion ihrer Synthese von TGF-beta, dem aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktor, und der Aktivierung von TGF-beta aus seiner latenten Form ist.

Die Rolle von Angiotensin II als potenziell schädlicher Wachstumsfaktor kann teilweise die Beobachtung erklären, dass die Verwendung von ACE-Hemmern vor einem Fortschreiten der Krankheit schützt, wenn keine Änderungen der glomerulären Hämodynamik oder ein Anstieg des glomerulären Kapillardrucks vorliegen, d. h. Anpassungsmechanismen an den Verlust von Nierenmasse können die Produktion stimulieren und mit Faktoren zusammenwirken, die eine Fibrose fördern.

Ein konstantes Merkmal proteinurischer Formen der Nephritis ist das Vorhandensein sowohl einer glomerulären als auch einer tubulointerstitiellen Entzündung. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass eine schwere und anhaltende Proteinurie als inneres Toxin auf das Interstitium wirkt, da die Reabsorption gefilterter Proteine das Epithel der proximalen Tubuli aktiviert.

Die Aktivierung von Tubuluszellen als Reaktion auf eine Proteinüberladung führt zur Stimulation von Genen, die für entzündliche und vasoaktive Substanzen kodieren – proinflammatorische Zytokine, MCP-1 und Endotheline. Diese in großen Mengen synthetisierten Substanzen werden über die basolateralen Teile der Tubuluszellen sezerniert und tragen durch die Anziehung anderer Entzündungszellen zur entzündlichen interstitiellen Reaktion bei, die bei den meisten Formen der Glomerulonephritis oft der Entwicklung einer Nephrosklerose vorausgeht.

TGF-beta ist das wichtigste fibrogene Zytokin, da es die Synthese fördert, den Matrixabbau unterdrückt und ein starker Chemoattraktant für Monozyten und Fibroblasten ist. Die Hauptquelle der TGF-beta-Produktion bei interstitieller Entzündung sind offenbar interstitielle und tubuläre Zellen. Der von Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktor hat ebenfalls eine fibrogene Wirkung und kann wie TGF-beta interstitielle Fibroblasten in Myofibroblasten umwandeln. AN wird ebenfalls von tubulären Zellen produziert; es stimuliert die TGF-beta-Produktion in renalen tubulären Zellen und induziert die TGF-beta-Expression in Fibroblasten. Schließlich ist Endothelial-1 ein weiterer fibrogener Mediator, der neben anderen residenten Zellen auch von proximalen und distalen tubulären Zellen exprimiert wird. Es kann die Proliferation von renalen Fibroblasten stimulieren und deren Kollagensynthese steigern.