Ursachen und Pathogenese des Lungenemphysems

1965 beschrieb Eriksson den a1-Antitrypsinmangel. Gleichzeitig wurde eine Hypothese über einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung eines Emphysems und einem a1-Antitrypsinmangel aufgestellt. In einem Tierversuch wurde ein Lungenemphysemmodell reproduziert, indem Extrakte proteolytischer Enzyme aus Pflanzen in die Lunge eingeführt wurden.

Primäres diffuses Lungenemphysem

Genetischer Alpha1-Antitrypsin-Mangel

A1-Antitrypsin ist der Hauptinhibitor von Serinproteasen, zu denen Trypsin, Chymotrypsin, neutrophile Elastase, Gewebekallikrein, Faktor X und Plasminogen gehören. Das Gen für A1-Antitrypsin befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 14 und wird als PI-Gen (Proteinase-Inhibitor) bezeichnet. Das PI-Gen wird in zwei Zelltypen exprimiert – Makrophagen und Hepatozyten.

Die höchste Konzentration von Alpha1-Antitrypsin findet sich im Blutserum und etwa 10 % des Serumspiegels werden auf der Oberfläche der Epithelzellen der Atemwege bestimmt.

Derzeit sind 75 Allele des PI-Gens bekannt. Sie werden in 4 Gruppen unterteilt:

• normal - mit einem physiologischen Konzentrationsniveau von a1-Antitrypsin im Blutserum;
• mangelhaft - die Konzentration des Trypsininhibitors sinkt auf 65 % der Norm;
• "Null"-a1-Antitrypsin wird im Blutserum nicht nachgewiesen;
• Im Serum ist der Gehalt an Alpha1-Antitrypsin normal, seine Aktivität gegenüber Elastase ist jedoch reduziert.

PI-Allele werden auch in Abhängigkeit von der elektrophoretischen Mobilität des Glykoproteins a1-Antitrypsin unterteilt:

• Option "A" - näher an der Anode gelegen;
• "Variante" - Kathode;
• Option „M“ ist die gebräuchlichste.

Der Hauptanteil des Genpools (über 95 %) besteht aus drei Subtypen des normalen Allels „M“ – M1, M2, M3.

Pathologische Veränderungen beim Menschen, die durch das PI-Gen verursacht werden, treten bei Mangel- und Null-Allelen auf. Die wichtigsten klinischen Manifestationen eines a1-Antitrypsin-Mangels sind Lungenemphysem und juvenile Leberzirrhose.

Bei einem gesunden Menschen scheiden Neutrophile und Alveolarmakrophagen in der Lunge proteolytische Enzyme (hauptsächlich Elastase) in Mengen aus, die ausreichen, um ein Emphysem zu entwickeln. Dies wird jedoch durch Alpha-1-Antitrypsin verhindert, das im Blut, in den Bronchialsekreten und anderen Gewebestrukturen vorhanden ist.

Bei genetisch bedingtem Alpha1-Antitrypsinmangel sowie dessen durch Rauchen, aggressive ätiologische Faktoren und Berufsgefahren bedingtem Mangel kommt es zu einer Verschiebung des Proteolyse/Alpha1-Antitrypsin-Systems hin zur Proteolyse, was zu einer Schädigung der Alveolarwände und zur Entstehung eines Lungenemphysems führt.

Die Auswirkungen von Tabakrauch

Durch das Rauchen kommt es zu einem Ungleichgewicht im Oxidantien-/Antioxidantiensystem mit einem Übergewicht der Oxidantien, was sich schädigend auf die Alveolarwände auswirkt und zur Entstehung eines Lungenemphysems beiträgt.

Warum Rauchen nur bei 10–15 % der Raucher ein Emphysem verursacht, ist noch unklar. Neben einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel spielen wahrscheinlich auch unbekannte (möglicherweise genetische) Faktoren eine Rolle bei der Emphysemprädisposition von Rauchern.

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Einfluss aggressiver Umweltfaktoren

„Emphysem ist gewissermaßen eine umweltbedingte Erkrankung“ (AG Chuchalin, 1998). Aggressive Faktoren der verschmutzten äußeren Umwelt (Schadstoffe) schädigen nicht nur die Atemwege, sondern auch die Alveolarwände und tragen zur Entstehung eines Lungenemphysems bei. Unter den Schadstoffen sind Schwefel- und Stickstoffdioxide von größter Bedeutung; ihre Hauptverursacher sind Wärmekraftwerke und der Verkehr. Darüber hinaus spielen schwarzer Rauch und Ozon eine wichtige Rolle bei der Entstehung eines Lungenemphysems. Erhöhte Ozonkonzentrationen werden mit der Verwendung von Freon im Alltag in Verbindung gebracht (Kühlschränke, Haushaltsaerosole, Parfüms, Aerosol-Dosierungsformen). Bei heißem Wetter kommt es in der Atmosphäre zu einer photochemischen Reaktion von Stickstoffdioxid (einem Verbrennungsprodukt von Kraftstoff) mit ultravioletter Strahlung, es entsteht Ozon, das eine Entzündung der oberen Atemwege verursacht.

Der Mechanismus der Entwicklung eines Lungenemphysems unter dem Einfluss einer langfristigen Exposition gegenüber Luftschadstoffen ist wie folgt:

• direkte schädigende Wirkung auf die Alveolarmembranen;
• Aktivierung der proteolytischen und oxidativen Aktivität im bronchopulmonalen System, die zur Zerstörung des elastischen Gerüsts der Lungenbläschen führt;
• erhöhte Produktion von Entzündungsreaktionsmediatoren – Leukotrienen und schädlichen Zytokinen.

Berufsbedingte Gefahren, Vorhandensein einer anhaltenden oder wiederkehrenden bronchopulmonalen Infektion

Bei älteren Menschen, bei denen besonders häufig ein Lungenemphysem festgestellt wird, wirkt sich meist der gleichzeitige Einfluss mehrerer ätiologischer Faktoren über viele Lebensjahre aus. In manchen Fällen spielt die mechanische Dehnung der Lunge eine gewisse Rolle (bei Blasmusikern, Glasbläsern).

Pathogenese

Die wichtigsten allgemeinen Mechanismen der Entwicklung eines Lungenemphysems sind:

• Störung des normalen Verhältnisses von Protease/Alpha1-Antitrypsin und Oxidantien/Antioxidantien hin zum Überwiegen proteolytischer Enzyme und Oxidantien, die die Alveolarwand schädigen;
• Störung der Tensidsynthese und -funktion;
• Fibroblastendysfunktion (gemäß der Hypothese von Times et al., 1997).

Fibroblasten spielen eine wichtige Rolle bei der Regeneration des Lungengewebes. Es ist bekannt, dass die Strukturierung und Restrukturierung des Lungengewebes durch das Interstitium und seine beiden Hauptkomponenten – Fibroblasten und extrazelluläre Matrix – erfolgt. Die extrazelluläre Matrix wird von Fibroblasten synthetisiert und verbindet Bronchien, Gefäße, Nerven und Alveolen zu einem einzigen Funktionsblock. Auf diese Weise wird das Lungengewebe strukturiert. Fibroblasten interagieren mit Zellen des Immunsystems und der extrazellulären Matrix durch die Synthese von Zytokinen.

Die Hauptbestandteile der extrazellulären Matrix sind Kollagen und Elastin. Kollagen 1 und 3 stabilisieren das interstitielle Gewebe, Kollagen 4 ist Bestandteil der Basalmembran. Elastin verleiht dem Lungengewebe seine elastischen Eigenschaften. Die Verbindung zwischen verschiedenen Molekülen der extrazellulären Matrix erfolgt durch Proteoglykane. Die strukturelle Verbindung zwischen Kollagen und Elastin erfolgt durch die Proteoglykane Decorin und Dermatansulfat; die Verbindung zwischen Kollagen 4 und Laminin in der Basalmembran erfolgt durch das Proteoglykan Heparansulfat.

Proteoglykane beeinflussen die funktionelle Aktivität von Rezeptoren auf der Zelloberfläche und sind an den Prozessen der Lungengewebereparatur beteiligt.

Die frühe Phase der Lungengewebereparation ist mit der Fibroblastenproliferation verbunden. Neutrophile wandern dann zum geschädigten Lungengewebe und beteiligen sich dort aktiv an der Depolymerisation extrazellulärer Matrixmoleküle. Diese Prozesse werden durch verschiedene Zytokine reguliert, die von Alveolarmakrophagen, Neutrophilen, Lymphozyten, Epithelzellen und Fibroblasten produziert werden. Zytokine sind am Reparaturprozess beteiligt – Thrombozytenwachstumsfaktoren und Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor. In der extrazellulären Matrix bildet sich ein Zytokindepot, das die proliferative Aktivität der Fibroblasten reguliert.

Bei der Entstehung eines Lungenemphysems spielen also die Störung der Fibroblastenfunktion und die Störung angemessener Reparaturprozesse des geschädigten Lungengewebes eine wichtige Rolle.

Die wichtigsten pathophysiologischen Folgen eines Emphysems sind:

• Kollaps kleiner nicht knorpeliger Bronchien beim Ausatmen und Entwicklung obstruktiver Lungenventilationsstörungen;
• fortschreitende Verringerung der funktionierenden Oberfläche der Lunge, die zu einer Verringerung der Alveolarkapillarmembranen, einer starken Abnahme der Sauerstoffdiffusion und der Entwicklung eines Atemversagens führt;
• Verringerung des Kapillarnetzes der Lunge, was zur Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie führt.

Pathomorphologie

Ein Lungenemphysem ist gekennzeichnet durch eine Erweiterung der Alveolen und Atemwege, eine allgemeine Zunahme der Luftigkeit des Lungengewebes, eine Degeneration der elastischen Fasern der Alveolarwände und eine Verödung der Kapillaren.

Die anatomische Klassifikation des Lungenemphysems basiert auf dem Grad der Beteiligung des Azinus am pathologischen Prozess. Folgende anatomische Varianten werden unterschieden:

• proximales Azinusemphysem;
• panazinäres Emphysem;
• distales Emphysem;
• unregelmäßiges Emphysem.

Die proximale azinäre Form ist dadurch gekennzeichnet, dass die Bronchiole respiratorica, der proximale Teil des Azinus, krankhaft vergrößert und geschädigt ist. Es gibt zwei Formen des proximalen azinären Emphysems: das zentrilobuläre und das Emphysem bei Bergarbeiterpneumokoniose. Bei der zentrilobulären Form des proximalen azinären Emphysems verändert sich die Bronchiole respiratorica proximal des Azinus. Dadurch entsteht der Effekt einer zentralen Lage im Lungenläppchen. Das distale Lungengewebe bleibt unverändert.

Die Bergarbeiterpneumokoniose ist durch eine Kombination aus interstitieller Lungenfibrose und lokal begrenzten Emphysembereichen gekennzeichnet.

Das panazinäre (diffuse, generalisierte, alveoläre) Emphysem ist dadurch gekennzeichnet, dass der gesamte Azinus in den Prozess involviert ist.

Das distale Azinusemphysem ist dadurch gekennzeichnet, dass vorwiegend die Alveolargänge am pathologischen Prozess beteiligt sind.

Die unregelmäßige Form des Emphysems ist durch eine Vielzahl von Vergrößerungen und Zerstörungen der Azini gekennzeichnet und geht mit einem ausgeprägten Narbenprozess im Lungengewebe einher. Dies verursacht die unregelmäßige Natur des Emphysems.

Eine Sonderform des Emphysems ist das bullöse Lungenemphysem. Eine Bulla ist ein emphysematöser Bereich der Lunge mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm.

Primäres Emphysem umfasst bis zu einem gewissen Grad ein involutionäres (seniles) Lungenemphysem. Es ist gekennzeichnet durch die Erweiterung der Alveolen und Atemwege ohne Reduktion des Lungengefäßsystems. Diese Veränderungen gelten als Manifestation der Involution und des Alterns.

Beim involutionären Lungenemphysem kommt es zu keinen nennenswerten Störungen der Bronchialdurchgängigkeit, es kommt nicht zu Hypoxämie und Hyperkapnie.

Sekundäres Lungenemphysem

Ein sekundäres Lungenemphysem kann fokal oder diffus sein. Man unterscheidet folgende Formen des fokalen Emphysems: periskar (perifokal), infantil (lobär), paraseptal (intermediär) und unilaterales Lungen- oder Lappenemphysem.

Perikardemphysem der Lunge – tritt um Herde früherer Lungenentzündung, Tuberkulose und Sarkoidose auf. Regionale Bronchitis spielt die Hauptrolle bei der Entwicklung eines fokalen Lungenemphysems. Das Perikardemphysem der Lunge ist üblicherweise im Bereich der Lungenspitze lokalisiert.

Das infantile Lobäremphysem ist eine emphysematöse Veränderung eines Lungenlappens bei Kleinkindern, meist aufgrund einer Atelektase in anderen Lungenlappen. Am häufigsten sind der linke Oberlappen und der rechte Mittellappen betroffen. Das infantile Lobäremphysem äußert sich in schwerer Dyspnoe.

McLeod-Syndrom (einseitiges Emphysem) – entwickelt sich normalerweise nach einer einseitigen Bronchiolitis oder Bronchitis im Kindesalter.

Beim paraseptalen Emphysem handelt es sich um einen Herd emphymatös veränderten Lungengewebes neben einem verdichteten Bindegewebsseptum oder einer Pleura. Es entsteht meist als Folge einer fokalen Bronchitis oder Bronchiolitis. Klinisch manifestiert es sich durch die Bildung von Blasen und einen spontanen Pneumothorax.

Von wesentlich größerer Bedeutung ist das sekundäre diffuse Lungenemphysem. Die Hauptursache für seine Entstehung ist eine chronische Bronchitis.

Es ist bekannt, dass die Verengung der kleinen Bronchien und die Erhöhung des Bronchialwiderstandes sowohl beim Ein- als auch beim Ausatmen auftreten. Darüber hinaus führt der positive intrathorakale Druck beim Ausatmen zu einer zusätzlichen Kompression der ohnehin schlecht passierbaren Bronchien und verursacht eine Verzögerung der eingeatmeten Luft in den Alveolen und einen Druckanstieg in diesen, was natürlich zur allmählichen Entwicklung eines Lungenemphysems führt. Von erheblicher Bedeutung ist auch die Ausbreitung des Entzündungsprozesses von den kleinen Bronchien auf die respiratorischen Bronchiolen und Alveolen.

Lokale Obstruktion kleiner Bronchien führt zur Überdehnung kleiner Lungengewebebereiche und zur Bildung dünnwandiger Hohlräume – Bullae, die subpleural liegen. Bei multiplen Bullae wird das Lungengewebe komprimiert, was sekundäre obstruktive Gasaustauschstörungen zusätzlich verschlimmert. Der Bruch einer Bulla führt zu einem spontanen Pneumothorax.

Beim sekundären diffusen Emphysem ist das Kapillarnetz der Lunge reduziert, und es entwickelt sich eine präkapilläre pulmonale Hypertonie. Die pulmonale Hypertonie wiederum fördert die Fibrose funktionierender kleiner Arterien.