Morbus Whipple - Ursachen

1992 wurde der bakterielle Ursprung der Krankheit nachgewiesen (Relman, Schmidt, MacDermott, 1992). Als Infektionserreger wurde der grampositive Actinomycet Tropheryna whippelii identifiziert. Diese kleinen grampositiven Bazillen finden sich während der aktiven Krankheitsphase in großen Mengen in der Schleimhaut des Dünndarms und anderer Organe und verschwinden nach intensiver antibakterieller Therapie. Ein prädisponierender Faktor für die Entwicklung der Krankheit ist eine Funktionsstörung des Immunsystems unterschiedlicher Genese.

Die Whipple-Krankheit tritt sporadisch auf und ist so selten, dass keine epidemischen Merkmale festgestellt wurden. Es gibt keine dokumentierten Fälle einer direkten Übertragung von Mensch zu Mensch, und der Eintrittspunkt der Infektion ist unbekannt.

Mikroorganismen sind wahrscheinlich der wichtigste, aber nur teilweise ätiologische Faktor. Für die Entstehung der Krankheit sind zusätzliche prädisponierende Faktoren erforderlich, möglicherweise Defekte im Immunsystem. Die Ergebnisse einschlägiger Studien sind jedoch widersprüchlich. Humorale Immunitätsstörungen bei Morbus Whipple wurden ausgeschlossen, während zelluläre Immunitätsstörungen, insbesondere die Interaktion von Lymphozyten und Makrophagen, noch nicht ausreichend erforscht sind.

Als Reaktion auf das Eindringen von Mikroorganismen entwickeln sich in den betroffenen Organen reaktive Veränderungen. Die Infiltration von Geweben durch große Makrophagen trägt zum Auftreten klinischer Manifestationen bei. Beispielsweise beeinträchtigt die Infiltration der Dünndarmschleimhaut die Resorption. Die Resorption erfolgt über leicht veränderte Enterozyten. Der weitere Nährstofftransport durch die betroffene Dünndarmschleimhaut in die Schleimhautgefäße und den Lymphraum ist jedoch beeinträchtigt. Bei Infiltration und Vergrößerung der Lymphknoten wird dies noch weiter beeinträchtigt, da dies den Lymphabfluss des Dünndarms beeinträchtigt und die normale Freisetzung resorbierter Substanzen verhindert. Der genaue Entstehungsmechanismus der festgestellten Organerkrankungen ist jedoch noch nicht geklärt. In der Regel finden sich die stärksten Veränderungen im Dünndarm und den mesenterialen Lymphknoten. Bei Morbus Whipple ist der Dünndarm verdichtet, die Schleimhautfalten sind rau und ödematös. Manchmal sind kleine gelbliche Knötchen auf der serösen Membran sichtbar. Die Lymphknoten des Mesenteriums sind stark vergrößert, eine Vergrößerung der periportalen, retroperitonealen und anderen Lymphknotengruppen sowie eine Peritonitis sind möglich.

Die histologische Untersuchung zeigt deutliche Schäden an der Struktur der Darmschleimhaut. Die Zotten des Dünndarms sind verkürzt, verdickt und stellenweise deformiert. Die Krypten sind abgeflacht. Die eigentliche Schicht der Schleimhaut ist diffus mit großen polygonalen Makrophagen infiltriert. Ihr Zytoplasma ist mit einer großen Anzahl von Glykoprotein-PAS-positiven Granula gefüllt, was den Zellen ein schaumiges Aussehen verleiht. Diese Makrophagen in der Darmschleimhaut sind pathognomonisch für Morbus Whipple. Die eigentliche Schicht kann Cluster polymorphkerniger Leukozyten enthalten. Die üblichen zellulären Elemente der eigentlichen Schicht der Schleimhaut – Plasmazellen, Lymphozyten, Eosinophile – haben ein normales Aussehen. Ihr Gehalt ist jedoch deutlich reduziert, da sie durch eine große Anzahl von Makrophagen ersetzt sind. In allen Schichten der Darmwand finden sich einzelne erweiterte Lymphgefäße mit Fettvakuolen. Im Extrazellulärraum der eigentlichen Schicht finden sich Fettansammlungen unterschiedlicher Größe. Einige von ihnen ähneln mit Endothel ausgekleideten Hohlräumen. Die Kapillaren sind erweitert. Obwohl die Architektur der Zotten deutlich gestört ist, bleibt das oberflächliche Epithel erhalten. Es finden sich nur fokale unspezifische Veränderungen. Die Höhe der Enterozyten ist reduziert. Der Bürstensaum ist spärlich. Im Zytoplasma findet sich eine moderate Ansammlung von Lipiden.

Die elektronenmikroskopische Untersuchung des Stratum propria der Darmschleimhaut unbehandelter Patienten zeigt eine große Anzahl bazillenartiger Körper mit einer Länge von 1–2,5 μm und einer Breite von 0,25 μm. Die Bazillen sind in verschiedenen Bereichen lokalisiert, finden sich jedoch am häufigsten in der subepithelialen Zone und um die Gefäße in der oberen Schleimhauthälfte. Sie kommen auch in PAS-positiven Makrophagen vor, von denen sie phagozytiert werden und in denen sie degenerieren und zerfallen. Whipple-Bazillen und ihre Produkte sind für die PAS-positiven Granula der Makrophagen verantwortlich. In einigen Fällen können Bazillen in und zwischen Epithelzellen sowie in polymorphkernigen Leukozyten, Plasmazellen und Endothelzellen des Stratum propria nachgewiesen werden.

Unter dem Einfluss der Behandlung normalisiert sich die Struktur der Schleimhaut allmählich. Bazillen verschwinden aus dem Interzellularraum, und nach 4–6 Wochen sind im Zytoplasma der Makrophagen nur noch degenerative Organismen nachweisbar. Die Anzahl spezifischer Makrophagen in der entsprechenden Schicht nimmt allmählich ab, und die Anzahl der normalerweise vorhandenen Zellen wird wiederhergestellt. Die Struktur der Zotten und Enterozyten normalisiert sich. In einigen Fällen kann es jedoch trotz fehlender klinischer Manifestationen zu einer vollständigen Wiederherstellung der Struktur der Darmschleimhaut kommen. Es können persistierende Herde PAS-positiver Makrophagen um die Darmkrypten und erweiterten Lymphgefäße sowie Fettansammlungen verbleiben.

Bei Morbus Whipple ist häufig der Dickdarm am Krankheitsgeschehen beteiligt. Seine Schleimhaut ist in den betroffenen Bereichen mit charakteristischen Makrophagen und Bazillen infiltriert. Der Nachweis ausschließlich PAS-positiver Makrophagen im Dickdarm ohne Bazillen reicht für die Diagnose nicht aus. Ähnliche Makrophagen finden sich bei Gesunden in der Schleimhaut von Rektum und Dickdarm und werden regelmäßig bei Histiozytose und Melanose des Dickdarms nachgewiesen.

Bei Morbus Whipple wurde eine systemische Beteiligung nachgewiesen. PAS-positive Makrophagen und Bazillen finden sich in vielen Organen der Patienten: in den peripheren Lymphknoten, im Herzen, in den Nebennieren, im zentralen Nervensystem usw.

In vielen Körpersystemen entwickeln sich bei Morbus Whipple unspezifische pathologische Veränderungen, die auf eine gestörte Nährstoffaufnahme zurückzuführen sind: Muskelatrophie, Hyperplasie der Nebenschilddrüsen, Atrophie der Nebennierenrinde, follikuläre Hyperkeratose der Haut, Knochenmarkhyperplasie usw.