Medikamente, die vor Stress schützen

Viele pharmakologische Arzneimittelgruppen haben eine stressprotektive Wirkung, d. h. einen Schutz vor Stress in unterschiedlichem Ausmaß. Aus verschiedenen Gründen eignen sich jedoch nicht alle von ihnen für den prophylaktischen und therapeutischen Einsatz bei Schock, da ihre Verabreichung an das Opfer gleichzeitig eine Lösung für mehrere Probleme bieten muss:

• Schutz des zentralen Nervensystems vor den Auswirkungen der psychischen Komponente des Traumas, einschließlich der Selbsteinschätzung der Schwere der Erkrankung, des eigenen zukünftigen Schicksals und anderer sozialer Faktoren, wodurch dem Opfer ein relativer „psychischer Trost“ geboten wird (angstlösende und beruhigende Wirkung und später, falls erforderlich, eine antidepressive Wirkung);
• Einschränkung der Expression standardmäßiger adaptiver neurovegetativer und neuroendokriner Reaktionen, die unter starkem Stress und unter Bedingungen pragmatischer Unsicherheit mit maximaler Spannung aktiviert werden, was zu einer Reihe unerwünschter Manifestationen führt (unzureichende Erhöhung der Herzaktivität, Krampf der Widerstandsgefäße, verminderte Immunität, Ulzerationen der Magen- und Darmschleimhaut usw.);
• Beseitigung von Erregung, Euphorie, Verstärkung der Wirkung gleichzeitig oder nacheinander verabreichter Analgetika.

Die Idee einer tiefen neurovegetativen Blockade (Neuroplegie) auf verschiedenen Regulationsebenen vegetativer und endokriner Funktionen im Schockzustand wurde erstmals von G. Labori (1970) vorgeschlagen. Ziel war es, mit Hilfe von „lytischen Cocktails“ eine relative Areaktivität des Organismus zu erzeugen, deren Grundlage ein starkes Neuroleptikum aus der damals neu entdeckten Gruppe der Phenothiazine (Chlorpromazin bzw. Largactil, Aminozin) war. Seine starke zentrale psychosedative Wirkung wurde durch eine adrenolytische Wirkung auf die Peripherie ergänzt; der „Cocktail“ enthielt außerdem ein Antihistaminikum (Diprazin bzw. Diphenhydramin) und ein m-Anticholinergikum. Die Idee bestand darin, mittels Neuroplegie alle unerwünschten überschüssigen zentrogenen und reflektorischen Reaktionen auf ein Trauma abzuschalten, Stoffwechselprozesse, Körpertemperatur und Sauerstoffverbrauch zu senken und den Organismus dadurch auf ein niedriges Energieniveau der Funktion und Reaktionsfähigkeit zu versetzen.

Die „tiefe Neuroplegie“ ging jedoch mit erheblichen negativen Auswirkungen einher, darunter einer Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen. In dieser Form war die Methode der neurovegetativen Blockade bei schockauslösenden Traumata nicht stichhaltig. Der extreme Enthusiasmus für die Methode und die grundsätzlichen Mängel starker Phenothiazin-Neuroleptika (Chlorpromazin, Tizercin usw.) mit ausgeprägter und unkontrollierter peripherer alpha-adrenolytischer Wirkung, die zu gefährlicher arterieller Hypotonie vor dem Hintergrund eines Defizits des zirkulierenden Blutvolumens (CBV) und Tachykardie führt, machten die Idee zunichte. In der Folge wurde manchmal Chlorpromazin in Mindestdosen (0,1–0,15 mg/kg) eingesetzt, um Vasospasmen und Mikrozirkulationsstörungen nach Ausgleich des CBV-Defizits zu bekämpfen.

Die Anwendung von Neuroleptika als Psychosedativa wurde Anfang der 1970er Jahre mit der Einführung von Buterophenon-Derivaten, insbesondere Droperidol, in die klinische Praxis wieder aufgenommen. 1959–1969 wurde sie in Kombination mit einem sehr starken Analgetikum, Fentanyl, in Form der „Neuroleptanalgesie“-Methode in die anästhesiologische Praxis eingeführt. Diese Methode unterscheidet sich grundlegend von der Neuroplegie vor allem in zweierlei Hinsicht: Die Neuroleptanalgesie zielt nicht auf die Reduktion lebenswichtiger Prozesse ab; sie wird durch pharmakologische Medikamente ohne so ausgeprägte Nebenwirkungen wie Aminazin und „lytische Cocktails“ verursacht. Diese Methode hat sich weit verbreitet und wird noch heute als Grundlage für eine oberflächliche Anästhesie verwendet, insbesondere um Notfalleingriffe bei Schockverletzungen sicherzustellen. Die Neuroleptanalgesie wurde von Anästhesisten und Wiederbelebungsärzten eingehend untersucht, und ihre Bestandteile Droperidol und Fentanyl werden mittlerweile gezielt in Kliniken und (seltener) in der präklinischen Phase der Versorgung von Trauma- und Verbrennungsopfern sowie von Patienten mit Herzinfarkt eingesetzt.

Wie bei Phenothiazinen ist die zentrale neuroleptische und antipsychotische Wirkung von Droperidol mit der dopaminolytischen alpha-adrenolytischen Eigenschaft verbunden. Darüber hinaus hat Droperidol eine moderate Antiserotoninwirkung, weist jedoch praktisch keine zentrale antihistaminische und m-anticholinerge Wirkung auf, die Phenothiazinderivaten in gewissem Maße innewohnt. Die Summe der Eigenschaften von Droperidol äußert sich in einer sehr starken „totalen“ psychosedativen Wirkung, einem Zustand völliger Gleichgültigkeit gegenüber sich selbst und der Umwelt bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung des Bewusstseins und einer kritischen Haltung, im Verlust von Initiative und Motivation. Mit anderen Worten, die zentrale Wirkung von Droperidol in ausreichender Dosis ist der von Phenothiazinen der Sedativa-Gruppe sehr ähnlich. Droperidol ist Aminazin in einer Reihe von Eigenschaften überlegen, aber der vielleicht wichtigste Unterschied ist die „sanfte“ alpha-adrenolytische Wirkung auf die Gefäßwand. Daher verursacht es in Abwesenheit einer Hypovolämie keine schwere Hypotonie und die Linderung des reaktiven Vasospasmus sowie eine moderate Verringerung des totalen peripheren Gefäßwiderstands (TPR) sind von Vorteil.

Anti-Stress-Medikamente verschiedener Gruppen zur Vorbeugung und Behandlung von Schock

Art der Tätigkeit	Aminazin, Tizercin und andere Fetiazine	Droperidol und andere Butyrophenone	Sibazon (Seduxen) und andere Benzodiazepine	Natriumoxybutyrat (subnarkotische Dosen)
Allgemeine beruhigende Wirkung	+++	++++	++	++
Spezifische anxpolitische (stressschützende) Disposition			+++	+
Anterograde Amnesie	-	-	+	-
Potenzierung der Anästhesie	+++	++++	++	++
Verstärkung der Analgesie	+++	++++	+	+
Verstärkung der Atemdepression durch Analgetika	+++	+++	+	+
Eigene hypnotische (allgemein anästhetische) Wirkung			++	+++
Schutz des Herz-Kreislauf-Systems vor operativer Belastung	+	+	+++	+
Arterielle Hypotonie mit vermindertem zirkulierenden Blutvolumen, Kollapsgefahr	++++	++	+	+
Antiemetische Wirkung	++	+++	-	-
Schutzwirkung bei der Modellierung traumatischer Schocks bei Tieren	+	++	+++	++
Prävention stressbedingter Gewebeschäden			+++	+

Wirkstoffgehalt in 1 ml Lösung verschiedener Arzneimittel zur Neuroleptanalgesie (nach TM Darbinyan, 1969)

Vorbereitung	Wirkstoff, mg/ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2.5
Thalamonal	0,05 (Fentanyl) + 2,5 (Droperidol)
Innovan (Innovar)	0,02 (Fentanyl) + 1,0 (Droperidol)

Zur Durchführung der Neuroleptanalgesie wurden auch Mischungen aus neuroplegischen und analgetischen Arzneimitteln vorgeschlagen.

Studien haben gezeigt, dass eine Mischung aus Fentanyl und Droperidol im Verhältnis 1:50 die analgetische Wirkung von Fentanyl verstärkt und dessen Nebenwirkungen (Erbrechen, erhöhter Muskeltonus und eine Reihe anderer cholinerger Reaktionen) reduziert. Die Anwendung von Arzneimitteln wie Thalamonal oder Innovan bei Trauma und Schock bietet jedoch keine besonderen Vorteile gegenüber der getrennten Anwendung dieser pharmakologischen Wirkstoffe, da die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel unterschiedlich ist.

Ein häufiger Nachteil von Neuroleptika ist das Fehlen (oder die geringe Intensität) einer selektiven anxiolytischen Wirkung, wodurch sie den pathologischen „Kern“ von Angst, Unruhe und negativen Emotionen nicht unterdrücken. Die Unterdrückung emotionaler und allgemein neurogener somatischer Reaktionen ist ihrer „totalen“ psychosedativen Wirkung untergeordnet. In den tatsächlich bei Schock sowie bei Neuroleptanalgesie verwendeten Dosen erzeugen Neuroleptika, wenn sie nicht durch eine Anästhesie ergänzt werden, keine zuverlässige anterograde Amnesie, und Episoden dessen, was auf der Intensivstation und während der Operation erlebt wurde, bleiben im Gedächtnis des Patienten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepine als progressive Stressmedikamente

Ein relativ neuer und vielleicht fortschrittlichster Ansatz zum Schutz des Körpers vor Stress und dessen Folgen bei Traumata, Herzinfarkt und anderen Schocksituationen ist der Einsatz von Benzodiazepin-Anxiolytika. Die ersten Vertreter dieser großen Gruppe (heute werden weltweit über 20 Benzodiazepine eingesetzt) wurden 1960–1963 in die klinische Praxis eingeführt (Librium, Valium). Später wurde in Experimenten vieler Autoren die schützende Wirkung von Benzodiazepin-Derivaten bei starkem Stress und Schocktraumata nachgewiesen (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Wirkdauer der zur Neuroleptanalgesie eingesetzten Medikamente (in Minuten) (nach TM Darbinyan, 1969)

Vorbereitung	Beginn der Aktion		Maximal		Dauer
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Ein wichtiges Merkmal von Benzodiazepinen ist ihre selektive anxiolytische Wirkung, die bei Neuroleptika praktisch nicht vorhanden ist und bei zunehmender Dosierung eine allgemeine beruhigende, krampflösende, analgetische und hypnotische (von hypnotisch bis allgemein anästhetisch) Wirkung hat. Diese Eigenschaften beruhen auf der Aktivierung spezieller Benzodiazepinrezeptoren (BR), die die Übertragung physiologischer limitierender Effekte (durch Öffnen von Membrankanälen für C1-Ionen) in inhibitorischen GABA-ergen Synapsen erleichtern. Der endogene Ligand dieser Rezeptoren ist nicht genau bekannt; es könnte sich um ein modulierendes Peptid handeln, das gleichzeitig mit dem Mediator von GABA-ergen Endungen freigesetzt wird. Durch die modulierende Wirkung des Peptids (oder der Benzodiazepine) auf den GABA-Rezeptorkomplex wird die Übertragung inhibitorischer Signale in den Synapsen des ZNS deutlich erleichtert und verstärkt. So verbessern Benzodiazepine in moderaten Dosen die Effizienz der hemmenden Übertragung im Gehirn, wo diese physiologisch notwendig ist und an einem bestimmten Ort und zu einem bestimmten Zeitpunkt eingeschaltet wird. Untersuchungen von Neurochemikern haben gezeigt, dass es sich dabei vor allem um auf Feedback basierende limitierende Kurzaxon-Interneuronen auf verschiedenen Ebenen des ZNS handelt (vor allem im limbischen emotiogenen System, in der Großhirnrinde und im Kleinhirn); man geht davon aus, dass 30 bis 50 % aller Synapsen im Gehirn hemmend GABA-erg sind. Berücksichtigt man die hemmenden Synapsen des Gehirns mit anderer Übertragung (peptiderge, purinerge, Serotonin usw.), steigt dieser Prozentsatz deutlich an. Mit anderen Worten: Im ZNS gibt es auf verschiedenen Ebenen ein leistungsfähiges und verzweigtes (Kurz- und Langaxon-) Hemmsystem, das dazu bestimmt ist, überschüssige erregende Signale zu begrenzen und signifikante Signale zu differenzieren und zu identifizieren. Gerade sein Einsatz bei extremer Aktivierung afferenter Systeme unter Bedingungen eines schockbedingten Traumas stellt eine echte pharmakologische Möglichkeit zum Schutz des Gehirns und des Körpers als Ganzes dar.

Basierend auf pharmakologischen Analysen werden derzeit mindestens zwei Arten von Benzodiazepinen unterschieden. Typ-I-Rezeptoren sind hauptsächlich im limbischen System und anscheinend in der Großhirnrinde lokalisiert. Ihre Aktivierung ist mit einer angstlösenden und krampflösenden Wirkung verbunden, während Typ-II-Benzodiazepine für sedierende und hypnotische Eigenschaften verantwortlich sind, anscheinend keine so selektive Funktion haben und mit Barbituraten interagieren können. Es gibt Grund zu der Annahme, dass die Verstärkung von Analgesie und Anästhesie sowie die manchmal beobachtete Depression des Atemzentrums ebenfalls auf die Interaktion von Arzneimitteln mit Typ-II-Rezeptoren zurückzuführen sind. Diese Eigenschaften von Benzodiazepinen (mit Ausnahme der Atemdepression) sind bei schockogenen Traumata nicht übermäßig ausgeprägt und bei mittelschweren Ausprägungen nützlich. Benzodiazepine unterscheiden sich etwas im pharmakologischen Wirkungsspektrum. Ein wichtiger Vorteil ist ihre Fähigkeit, nicht nur als Mittel zur Schockprävention in der präklinischen Behandlungsphase, sondern auch als Arzneimittel zur Sedierung und sogar Anästhesie in der Klinik eingesetzt zu werden. Auf diesen Eigenschaften von Benzodiazepinen (Sibazon - Seduxen, Diazepam werden am häufigsten verwendet) basiert eine der modernen Versionen der "balancierten Anästhesie" (Tranquiloanalgesie, Ataranalgesie). Im Wesentlichen unterscheidet sich diese Methode von der Neuroleptanalgesie nur dadurch, dass das Neuroleptikum durch ein Anxiolytikum ersetzt wird. Es bietet jedoch nicht nur einen gewissen Sicherheitsgewinn, sondern weist auch eine Reihe zusätzlicher nützlicher Eigenschaften auf: ein geringeres Hypotonierisiko (es gibt keine peripheren alpha-adrenolytischen Wirkungen). Es ist jedoch nicht möglich, eine vollständige chirurgische Anästhesie auf der Basis von Sibazon (sowie Droperidol) aufzubauen: Seine hypnotischen Eigenschaften sind nicht ausreichend ausgeprägt. Auch Phenazepam ist hierfür nicht geeignet.

Als eines der vielversprechendsten Medikamente, um ein Opfer durch alle Phasen der medizinischen Versorgung, einschließlich Notfalloperationen, zu begleiten, gilt Rohypnol (Flunitrazepam), da es die dafür notwendigen Eigenschaften besitzt. Alle drei Substanzen – Sibazon, Phenazepam und Rohypnol – haben jedoch eine signifikante Wirkdauer (T0,5 von 19 bis 60 Stunden), was ihre Wirkung unkontrollierbar macht und die Beseitigung einer übermäßigen oder verbleibenden postanästhetischen Depression mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden ist. Eine durch Benzodiazepine verursachte Depression wird durch Adenosinantagonisten (Theophyllin oder Euphyllin) unspezifisch und nur teilweise gelindert. In den letzten Jahren wurde ein spezifischer Benzodiazepin-Antagonist (Anexat oder Flumazenil) – ein Imidazol-Derivat von Benzodiazepin – entwickelt und erfolgreich in der Klinik getestet. Das Medikament ist wenig toxisch, zuverlässig und beseitigt alle Wirkungen von Benzodiazepinen für einen Zeitraum von 3-5 Stunden. Damit kann das Problem der Beendigung der übermäßigen psychodepressiven Wirkung von Benzodiazepinen als grundsätzlich gelöst betrachtet werden.

Vergleichende Wirkung von Diazepam (Sibazon) und Rohypnol (nach Bergmann H., 1978)

Auswirkungen	Diazepam	Rohypnol
Analgesie	-	-
Potenzierung von Analgetika	+	++++
Beruhigende Wirkung	+	+++
Hypnotisch (allgemeine anästhetische Wirkung)	-	-N-
Amnesie	+	++
Antikonvulsive Wirkung	+	+++

Die moderate psychosedative Wirkung von Arzneimitteln dieser Gruppe, die nicht mit zusätzlichen hämodynamischen Störungen einhergeht, sondern sie im Gegenteil vor negativen zentrogenen Effekten schützt, kann bei kardiogenem Schock, bei aufgeregten Patienten mit mechanischen Verletzungen und Verbrennungen nützlich sein. Zu den Nachteilen von Sibazon, Phenazepam und Rohypnol gehört die Wasserunlöslichkeit. Die Anwendung von Lösungen auf Propylenglykolbasis geht mit Gewebereizungen einher und kann Phlebitis (3–5 %) verursachen. Die Möglichkeit, wasserlösliche Benzodiazepine ohne reizende Eigenschaften zu erhalten, wurde am Beispiel von Midazolam demonstriert und ebnete den Weg für weitere Forschungen.

Aufgrund ihres Wirkmechanismus und der Summe ihrer pharmakologischen Eigenschaften erfüllen Benzodiazepin-Derivate heute besser als andere Stressschutzmittel die Anforderungen der Klinik als notwendiger Bestandteil der komplexen Schockprävention im präklinischen Stadium, in der Frühtherapie auf der Intensivstation sowie als Bestandteil einer balancierten Anästhesie bei Notfalloperationen. Die Entdeckung eines spezifischen Gegenmittels gegen Benzodiazepine macht deren Anwendung sicherer.

Ein weiterer Ansatz zur Vorbeugung und Behandlung von Schock mit neurotropen Mitteln ist die Verwendung direkter Agonisten von GABA-Rezeptoren (Natriumoxybutyrat, Phenibut, Pantogamma usw.). Im Gegensatz zu GABA selbst dringen sie gut durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und erzeugen die notwendigen Konzentrationen im Gehirn. Im Gegensatz zu Benzodiazepinen verursachen sie keine „selektive Aktivierung“ von GABA-Rezeptoren, wo dies im Moment physiologisch gerechtfertigt ist, sondern deren flächendeckende Aktivierung proportional zur Dosis und ersetzen den natürlichen Mediator. Dies führt zu einer unterschiedlichen Abstufung der psychosedativen Wirkung von Sedierung bis Anästhesie; die stressprotektive Wirkung manifestiert sich vor dem Hintergrund der Sedierung und ist weniger selektiv als bei der Einführung von Benzodiazepinen.

Die Anti-Schock-Wirkung von Natriumoxybutyrat wurde in Experimenten und klinischen Studien besser untersucht als andere. Sie manifestiert sich deutlich in niedrigeren narkotischen und ähnlichen Dosen. In diesen Dosen hat das Arzneimittel aufgrund der Bildung eines Redoxpaares in Zellen aufgrund der teilweisen Umwandlung von Oxybutyrat in Bernsteinsäuresemialdehyd auch eine ausgeprägte antihypoxische Wirkung. Die antihypoxischen Eigenschaften von Oxybutyrat tragen in gewissem Maße zur Anti-Schock-Wirkung bei. Im Allgemeinen ist die stressprotektive Wirkung von Natriumoxybutyrat nicht so selektiv wie die von Benzodiazepinen, und die Anti-Schock- und antihypoxischen Eigenschaften korrelieren eher mit allgemeinen sedierenden und hypnotischen Eigenschaften.

[ 4 ], [ 5 ]