Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit ist eine autosomal dominante neurodegenerative Erkrankung, die durch eine fortschreitende kognitive Beeinträchtigung ab dem mittleren Alter, unwillkürliche Bewegungen und Bewegungskoordination gekennzeichnet ist. Die Diagnose wird durch Gentests bestätigt. Die Behandlung ist überwiegend symptomatisch. Blutsverwandten kann empfohlen werden, sich einer genetischen Untersuchung zu unterziehen. George Huntington war der erste, der diesen Zustand 1872 beschrieb, nachdem er einen familiären Fall der Krankheit von Bewohnern von Long Island untersucht hatte.

Die Prävalenz der Huntington-Krankheit liegt bei etwa 10 Fällen pro 100.000 Einwohner. Angesichts des späten Ausbruchs besteht bei etwa 30 von 100.000 Menschen ein 50-prozentiges Risiko, dass sie im Laufe ihres Lebens auftritt. Obwohl sich die Krankheit am häufigsten im Alter von 35 bis 40 Jahren manifestiert, ist die Altersspanne ihres Auftretens recht groß: Der früheste Beginn wird im Alter von 3 Jahren und der jüngste im Alter von 90 Jahren festgestellt. Obwohl anfangs angenommen wurde, dass die Krankheit durch eine 100% ige Penetranz gekennzeichnet ist, wird heute angenommen, dass dies nicht immer der Fall ist. Bei Personen, die das Gen für die Krankheit vom Vater geerbt haben, tritt die Krankheit durchschnittlich 3 Jahre früher auf als bei Personen, die das pathologische Gen von der Mutter geerbt haben. Gleichzeitig manifestiert sich die Krankheit bei etwa 80% der Patienten, die das pathologische Gen vom Vater geerbt haben, bis zu 20 Jahren. Das Phänomen einer früheren Manifestation eines Gendefekts bei den Nachkommen wird als Antizipation bezeichnet.

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Was verursacht die Huntington-Krankheit?

Die Huntington-Krankheit hat keine zarten Vorlieben. Es zeigt sich eine Atrophie des Schwanzkerns, bei der kleine Neuronen degenerieren und der Gehalt an Neurotransmittern - Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Substanzen P. Abnimmt.

Ein mutiertes Gen mit einer erhöhten Anzahl ("Expansion") von CAG-DNA-Sequenzen (Cystein - Alanin - Glycin), das für die Aminosäure Glutamin kodiert, ist für die Entwicklung der Huntington-Krankheit verantwortlich. Das Produkt dieses Gens - Large Protein Gating - enthält einen Überschuss an Polyglutaminresten, der nach einem unbekannten Mechanismus zur Krankheit führt. Je mehr CAG-Wiederholungen auftreten, desto früher tritt die Krankheit auf und desto schwerer ist ihr Verlauf. Von Generation zu Generation kann die Anzahl der Wiederholungen zunehmen, was im Laufe der Zeit zu einer Verschlechterung des Familienphänotyps führt.

Trotz erheblichen Interesses an genetischen und biochemischen Veränderungen bei der Parkinson-Krankheit war die Suche nach dem Krankheitsgen bis Ende der 1970er Jahre erfolglos. Zu dieser Zeit organisierten Nancy Wexler und Allan Tobin (A. Tobin) einen von der Hereditary Disease Foundation gesponserten Workshop, um die Strategie für die Suche nach dem Huntington-Gen zu diskutieren. David Houseman (D. Housman), David Botstein (D. Votstein) und Ray White (R. White), die an dem Treffen teilnahmen, schlugen vor, dass die neu entwickelten DNA-Rekombinationstechniken zur Erreichung dieses Ziels beitragen können. Die Hauptaufgabe des in Entwicklung befindlichen Projekts war die Suche nach einer großen Familie, deren Mitglieder in vielen Generationen an der Huntington-Krankheit litten, um DNA-Proben zu erhalten. 1979 wurde ein gemeinsames Projekt von Wissenschaftlern aus Venezuela und den USA gestartet, das eine Umfrage unter einer großen Familie mit Huntington-Krankheit an der Küste des Maracheibo-Sees (Venezuela) umfasste. 1983 befand sich das Gen der Huntington-Krankheit am Ende des kurzen Arms des 4. Chromosoms (Gusella et al., 1983), und ein Jahrzehnt später zeigte sich, dass die Mutation dieses Gens eine Zunahme der Anzahl der Wiederholungen des Cytokin-Adenin-Guanin-Trinukleotids (CAG) (Huntington's) ist Disease Collaborative Research Group, 1993). Die von dieser wissenschaftlichen Gruppe entwickelte Methodik gilt derzeit als Standard für das positionelle Klonen neuer Gene.

Während das Wildtyp-Gen eine Strecke von 10-28 CAG-Wiederholungen aufweist, hat die mutierte Form des Gens, das die Huntington-Krankheit verursacht, eine von 39 auf mehr als 100 CAG-Wiederholungen erhöhte Strecke. Die Identifizierung der Expansion von Trinukleotid-Wiederholungen ermöglichte es uns, viele klinische Merkmale der Krankheit zu erklären. Insbesondere wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Alter des Auftretens und der Länge der Stelle mit wiederholten Trinukleotiden gefunden. Die Antizipation des väterlichen Erbes kann damit erklärt werden, dass bei Männern während der Spermatogenese häufig mehr Wiederholungen auftreten. Die Analyse der neuen Mutationen zeigte, dass sie normalerweise auftreten, wenn einer der Elternteile, normalerweise der Vater, eine Anzahl von Wiederholungen der CAG von mehr als 28 aufwies; in diesem Fall nahm die Anzahl der Wiederholungen in der nächsten Generation zu. Es wird nun festgestellt, dass, wenn die Anzahl der Wiederholungen nicht mehr als 28 beträgt, diese stabil von Generation zu Generation übertragen werden. Wenn die Anzahl der Wiederholungen zwischen 29 und 35 liegt, treten die Symptome der Huntington-Krankheit nicht auf, aber wenn sie auf die Nachkommen übertragen werden, kann sich die Länge dieses Bereichs erhöhen. Wenn die Anzahl der Wiederholungen zwischen 36 und 39 liegt, kann sich die Krankheit in einigen Fällen (aber nicht immer) klinisch manifestieren (unvollständige Penetranz) und durch Übertragung auf die Nachkommen kann es zu einem Anstieg der Anzahl der Trinukleotid-Wiederholungen kommen. Wenn die Anzahl der Wiederholungen 40 überschreitet, tritt die Krankheit in fast allen Fällen auf, und mit der Übertragung auf die Nachkommen ist eine weitere Ausweitung der Wiederholungen möglich. Die Gründe für die Erhöhung der Anzahl der Wiederholungen bleiben unbekannt.

Pathomorphologie der Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit ist gekennzeichnet durch das Absterben von Neuronen vorwiegend im kaudalen Kern und in der Schale, zum Teil auch in der Hirnrinde und anderen Strukturen des Gehirns. Das Gesamtgewicht des Gehirns bei der Huntington-Krankheit wird nicht nur durch die Verringerung der Anzahl der Neuronen, sondern auch durch den Verlust der weißen Substanz verringert. In der Großhirnrinde sind die Zellen in den Schichten V und VI am stärksten betroffen. Der Schweregrad der mikro- und makroskopischen degenerativen Veränderungen (mit Alterskorrektur zum Zeitpunkt des Todes) korreliert mit der Anzahl der CAG-Wiederholungen. Eine detaillierte pathologische Analyse der Veränderungen in mehreren hundert Fällen der Huntington-Krankheit ergab, dass die Striatum-Degeneration mit dem dorsomedialen Teil des Caudatkernes und dem dorsolateralen Teil der Schale beginnt und sich dann in ventraler Richtung ausbreitet. Verschiedene Gruppen von Neuronen des Schwanzkerns und der Schale leiden nicht in gleichem Maße. Eingefügte Neuronen im Striatum bleiben relativ intakt, aber einige Projektionsneuronen sind selektiv betroffen. Bei der juvenilen Form der Huntington-Krankheit sind pathologische Veränderungen im Striatum ausgeprägter und häufiger und betreffen die Großhirnrinde, das Kleinhirn, den Thalamus und den blassen Ball.

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Neurochemische Veränderungen bei der Huntington-Krankheit

GABA. Eine neurochemische Untersuchung des Gehirns bei Patienten mit Huntington-Krankheit ergab eine signifikante Abnahme der Konzentration von GABA im Striatum. Nachfolgende Studien haben bestätigt, dass in der Huntington-Krankheit, die Anzahl der GABAergen Neuronen reduziert, und zeigte, dass die Konzentration von GABA vermindert wird nicht nur in das Striatum, sondern auch in seiner Projektionszonen - die äußeren und inneren Segmenten des Globus pallidus und der Substantia nigra. Im Gehirn in Huntington-Krankheit wird als Änderungen in der GABA - Rezeptoren durch Rezeptor - Bindungsstudien und Hybridisierung nachgewiesen in situ mRNA Anzahl von GABA - Rezeptoren erwies sich in den Nucleus caudatus und Putamen mäßig reduziert, aber in der retikulären Teil der Substantia nigra und dem externen Segment des Globus pallidus erhöht, was wahrscheinlich ist,, aufgrund von Denervierungsüberempfindlichkeit.

Acetylcholin. Acetylcholin wird als Neurotransmitter für große nicht sichtbare interkalare Neuronen im Striatum verwendet. In frühen Post-Mortem-Studien bei Patienten mit Huntington-Krankheit wurde eine Abnahme der Cholincetyltransferase (HAT) -Aktivität im Striatum festgestellt, was auf einen Verlust cholinerger Neuronen hindeuten könnte. Im Vergleich zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von GABAergen Neuronen bleiben cholinerge interkalierte Neuronen jedoch relativ intakt. Folglich sind die Dichte von Acetylcholinesterase-positiven Neuronen und die Aktivität von HAT im Striatum im Vergleich zu altersausgeglichenen Kontrollen tatsächlich relativ erhöht.

Substanz R. Substanz P ist in vielen mittelgroßen styloiden Neuronen des Striatums enthalten, die hauptsächlich auf das innere Segment der blassen Kugel und der Substantia nigra projiziert werden und üblicherweise auch Dorforph und GABA enthalten. Der Gehalt an Substanz P im Striatum und im retikulären Teil der Substantia nigra ist bei der Huntington-Krankheit vermindert. Im Endstadium der Erkrankung zeigten immunhistochemische Studien eine signifikante Abnahme der Anzahl von Neuronen, die die Substanz R enthielten. In früheren Stadien waren Neuronen, die die Substanz P enthielten und auf das innere Segment der blassen Kugel projiziert wurden, im Vergleich zu Neuronen, die auf den retikulären Teil der schwarzen Substanz projizierten, relativ konserviert.

Opioid-Peptide. Enkephalin befindet sich in den medial gestalteten Projektions-GABAergen Neuronen des indirekten Signalwegs, die auf das äußere Segment der blassen Kugel projizieren und D2-Rezeptoren an sich tragen. Mit Hilfe immunhistochemischer Studien konnte gezeigt werden, dass im Frühstadium der Huntington-Krankheit ein Verlust von Enkephalin-haltigen Neuronen auftritt, die auf das äußere Segment der blassen Kugel projizieren. Diese Zellen sterben anscheinend früher ab als Zellen, die Substanz P enthalten und auf das innere Segment der blassen Kugel projizieren.

Katecholamine. Neuronen, die biogene Amine (Dopamin, Serotonin) enthalten und auf das Striatum projiziert werden, befinden sich im kompakten Teil der Substantia Nigra, des Ventrallids und der Nahtkerne. Während noradrenerge Projektion auf das Striatum des menschlichen Körpers gering sind, Serotonin und Dopamin (pro Gramm Gewebe umgerechnet) im Striatum erhöht sind, was darauf hinweist, dass die Sicherheit dieser afferenten Projektionen auf dem Hintergrund der schweren Verlust von Neuronen im Striatum ihrer eigenen. Dopaminerge Neuronen der Substantia nigra bleiben sowohl bei der klassischen als auch bei der juvenilen Form der Huntington-Krankheit intakt.

Somatostatin / Neuropeptid Y und Stickoxidsynthetase. Die Messung des Somatostatin- und Neuropeptid-Y-Spiegels im Striatum bei der Huntington-Krankheit ergab einen 4- bis 5-fachen Anstieg im Vergleich zu normalen Geweben. Unter Verwendung immunhistochemischer Studien wurde die absolute Sicherheit von interstitiellen Striatum-Neuronen, die Neuropeptid Y, Somatostatin und Stickoxidsynthetase enthielten, angegeben. Somit sind diese Neuronen gegen den pathologischen Prozess resistent.

Aufregende Aminosäuren. Es hat sich gezeigt, dass selektive Zelltod in Huntington-Krankheit vorgeschlagen neurotoxische Wirkung im Zusammenhang mit Glutamat-induzierte. Glutamate und Chinolinsäure Ebenen (endogene Neurotoxin, das ein Nebenprodukt des Stoffwechsels des Serotonin - Agonist ist und wobei glugamatnyh retsptorov) im Striatum der Huntington-Krankheit, die mit verändertem leicht, aber eine aktuelle Studie unter Verwendung von MR - Spektroskopie ergab die in - vivo - Anstieg in Glutamat. Level glial Enzym, das für die Synthese von Chinolinsäure in das Striatum in Huntington-Krankheit im Vergleich mit der Norm zu 5 - fache erhöht, während die Aktivität des Enzyms Chinolinsäure vermittelten Abbau, erhöht in der Huntington-Krankheit, die durch nur 20-50%. Somit kann die Chinolinsäuresynthese bei der Huntington-Krankheit verbessert werden.

Studien von Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren (HAC) in Huntington-Krankheit zeigten eine signifikante Verringerung der Anzahl von NMDA, AMPA, Kainat und metabotrope Rezeptoren im Striatum glugamatnyh und AMPA und Kainat - Rezeptoren in der Hirnrinde. In einem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit, Huntington-NMDA-Rezeptoren praktisch nicht in der präklinischen und frühen Stadium gab es eine signifikante Abnahme der Anzahl dieser Rezeptoren.

Selektive Empfindlichkeit. Bei der Huntington-Krankheit sterben bestimmte Arten von Striatalzellen selektiv ab. Durchschnittlicher pfriemlich Neuronen zu einem äußeren Segment des Globus pallidus und Projizieren GABA und Enkephalin enthält, in einem sehr frühen Stadium der Erkrankung sowie Neuronen enthalten, GABA und Substanz P und Projizieren auf dem retikulären Teil der Substantia nigra sterben. Verlust von Neuronen GABA und Enkephalin und Projizieren mit dem äußeren Segment des Globus pallidus enthält, die Freigabe der die Struktur, die wiederum führt zu einer Hemmung des Nucleus subthalamicus aktiv. Verminderte Aktivität des Nucleus subthalamicus, kann offenbar werden, erklärt choreiform Bewegung in Morbus Huntington auftreten. Es ist seit langem bekannt, dass fokale Läsionen des Nucleus subtalamicus die Ursache für Chorea sein können. Verlust von Neuronen GABA und Substanz P und projiziert auf die retikuläre Teil der Substantia nigra enthält, könnte wahrscheinlich der Grund, warum oculomotor Störungen in Huntington-Krankheit beobachtet werden. Dieser Weg wird normalerweise hemmt Neuronen in der retikulären Teil der Substantia nigra, die obere Bumps quadrigemina Projizieren, die wiederum die Sakkade regulieren. In Form von juvenilen Wegen Huntington Krankheit oben erwähnt, leidet schwerer und darüber hinaus früh Striatum Projektion auf das interne Segment des Pallidum verloren.

Das Huntingtin-Protein, für das das Gen kodiert und dessen Mutation die Huntington-Krankheit verursacht, wird in verschiedenen Hirnstrukturen und anderen Geweben nachgewiesen. Normalerweise kommt Huntingtin überwiegend im Zytoplasma von Neuronen vor. Protein wird in den meisten Neuronen des Gehirns nachgewiesen, aber wie neuere Daten zeigen, ist sein Gehalt in der Matrix höher als in Striosomneuronen und in Projektionsneuronen höher als in interkalierten Neuronen. Somit korreliert die selektive Empfindlichkeit von Neuronen mit dem Gehalt an Huntingtin in ihnen, der normalerweise in bestimmten Populationen von Neuronen vertreten ist.

Wie im Gehirn von Huntington-Patienten bildet Huntingtin bei Mäusen, die für das N-terminale Fragment des Huntington-Gens mit einer erhöhten Anzahl von Wiederholungen transgen sind, dichte Aggregate in den Kernen von Neuronen. Diese intranukleären Einschlüsse entstehen in Nervenzellen der Striatal-Projektion (aber nicht in interkalaren Nervenzellen). Bei transgenen Mäusen bilden sich Einschlüsse einige Wochen vor dem Einsetzen der Symptome. Diese Daten deuten darauf hin, dass das Huntingtin-Protein, das eine erhöhte Anzahl von Glutaminresten enthält, deren Einschluss Trinucletid-Wiederholungen codiert, oder dessen Fragment sich im Kern ansammelt, wodurch die Kontrolle der Zellfunktionen, die es ausführt, leiden kann.

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Symptome der Huntington-Krankheit

Das Alter, in dem die ersten Symptome bei Huntington-Patienten auftraten, ist schwer genau zu bestimmen, da sich die Krankheit allmählich manifestiert. Veränderungen der Persönlichkeit und des Verhaltens sowie kleinere Koordinationsstörungen können viele Jahre vor dem Auftreten ausgeprägterer Symptome auftreten. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist bei der Mehrzahl der Patienten eine choreische Bewegung, eine Koordinationsstörung der Feinbewegungen und eine Verlangsamung der Erzeugung willkürlicher Sakkaden festzustellen. Mit fortschreitender Krankheit wird die Fähigkeit zur Organisation ihrer Aktivitäten beeinträchtigt, das Gedächtnis wird geschwächt, das Sprechen wird schwierig, die Augenbewegungsstörungen und die beeinträchtigte Leistung koordinierter Bewegungen nehmen zu. Obwohl im Frühstadium der Erkrankung keine Veränderungen der Muskulatur und Körperhaltung zu verzeichnen sind, können sich aufgrund des Fortschreitens dystonische Körperhaltungen entwickeln, die im Laufe der Zeit zum dominierenden Symptom werden können. Spät wird die Sprache unverständlich, das Schlucken wird schwieriger, das Gehen unmöglich. Die Huntington-Krankheit verläuft in der Regel innerhalb von 15 bis 20 Jahren. Im Endstadium ist der Patient hilflos und braucht ständige Pflege. Der tödliche Ausgang hängt nicht direkt mit der Grunderkrankung zusammen, sondern mit ihren Komplikationen, beispielsweise einer Lungenentzündung.

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Demenz bei Huntington-Krankheit

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ICD-10-Code

Р02.2. Demenz bei Huntington-Krankheit (G10). 

Demenz entwickelt sich als eine der Manifestationen des systemischen degenerativ-atrophischen Prozesses mit einer primären Läsion des striatalen Systems des Gehirns und anderer subkohekaler Kerne. Von autosomal dominant geerbt

In der Regel manifestiert sich die Krankheit in der dritten oder vierten Lebensdekade horeoformnymi giperkinezami (vor allem im Gesicht, Arme, Schultern, zu Fuß), Persönlichkeitsveränderungen (Reizbarkeit, hysterisch und schizoide Persönlichkeitstypen Störungen), psychotische Störungen (spezielle deprimiert mit Schwermut, düster, Dysphorie; paranoide Stimmung).

Von besonderer Bedeutung für die Diagnose ist die Kombination von choreoformer Hyperkinese, Demenz und Erblast. Die folgenden sind spezifisch für diese Demenz:

• langsames Fortschreiten (durchschnittlich 10–15 Jahre): Dissoziation zwischen der anhaltenden Fähigkeit, sich selbst zu diskutieren, und offensichtlicher intellektueller Inkonsistenz in Situationen, die produktive geistige Arbeit erfordern (konzeptuelles Denken, Lernen neuer Dinge);
• schwere Unregelmäßigkeiten der geistigen Leistungsfähigkeit, die auf groben Verstößen gegen die Aufmerksamkeit und auf Unbeständigkeit der Einstellungen des Patienten beruhen („abruptes“ Denken in Analogie zur Hyperkinese);
• Atypizität offensichtlicher Verletzungen höherer kortikaler Funktionen;
• umgekehrter Zusammenhang zwischen dem Anstieg der Demenz und dem Schweregrad psychotischer Störungen.

Angesichts das hohe spezifische Gewicht psychotische (paranoides Delirium eifersüchtig Verfolgung) und dysphorische Störungen im klinischen Bild der Krankheit Behandlung verschiedene Neuroleptika blockiert dopaminergen Rezeptoren durchgeführt (Phenothiazin und Butyrophenon-Derivate) oder reduzierenden Dopaminspiegel in den Geweben (Reserpin).

Angewandt Haloperidol (2-20 mg / Tag), Tiapride (100-600 mg / Tag) nicht mehr als drei Monate, Thioridazin (bis zu 100 mg / Tag), Reserpin (0,25-2 mg / Tag), krampflösende Clonazepam (1 5-6 mg / Tag). Diese Medikamente tragen zur Verringerung der Hyperkinese, zur Glättung der affektiven Spannung und zur Kompensation von Persönlichkeitsstörungen bei.

Im Krankenhaus wird die Behandlung von psychischen Störungen unter Berücksichtigung des Leitsyndroms, des Alters und des Allgemeinzustands des Patienten durchgeführt. Bei der ambulanten Behandlung gelten die gleichen Therapieprinzipien (kontinuierliche Erhaltungstherapie von Bewegungsstörungen, periodisches Ersetzen des Arzneimittels). Ambulante Anwendung niedrigerer Dosen von Neuroleptika.

Rehabilitationsmaßnahmen für leichte bis mittelschwere Demenz umfassen Beschäftigungstherapie, Psychotherapie und kognitives Training. Es ist notwendig, mit Familienmitgliedern zu arbeiten, psychologische Unterstützung von Menschen, die sich um die Kranken kümmern. Die wichtigste Methode zur Vorbeugung der Krankheit ist die medizinische und genetische Beratung der nahen Verwandten des Patienten, wobei bei der Entscheidung über eine Geburt auf die DNA-Analyse zurückgegriffen wird.

Die Prognose ist in der Regel ungünstig. Der Krankheitsverlauf verläuft langsam fortschreitend, die Erkrankung führt in der Regel nach 10-15 Jahren zum Tod.

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Diagnose der Huntington-Krankheit

Die Diagnose wird auf der Grundlage typischer Symptome, der Familienanamnese und der Daten genetischer Tests gestellt. Atrophie des Kopfes des Nucleus caudatus, MRT und CG im späten Stadium der Erkrankung zeigen die Ausdehnung der Ventrikel des Gehirns.

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Behandlung der Huntington-Krankheit

Die Behandlung der Huntington-Krankheit ist symptomatisch. Chorea und Angstzustände können durch Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin 25-300 mg oral 3-mal / Tag, Haloperidol 5-45 mg oral 2-mal / Tag) oder Reserpin 0,1 mg oral 1-mal / Tag teilweise unterdrückt werden. Die Dosen werden auf das maximal verträgliche Maß erhöht (bis Nebenwirkungen auftreten, wie Schläfrigkeit, Parkinsonismus; bei Reserpin Hypotonie). Ziel der empirischen Therapie ist es, die glutamaterge Übertragung durch Nmethyl-O-Aspartat-Rezeptoren zu reduzieren und die Energieerzeugung in Mitochondrien zu unterstützen. Eine Behandlung zur Erhöhung der GABA im Gehirn ist unwirksam.

Gentests und Beratung sind wichtig, da sich die Symptome der Krankheit am Ende des gebärfähigen Alters manifestieren. Personen mit einer positiven Familienanamnese und Personen, die sich für Tests interessieren, werden unter Berücksichtigung aller ethischen und psychologischen Konsequenzen in spezialisierte Zentren geschickt.

Symptomatische Behandlung der Huntington-Krankheit

Eine wirksame Behandlung, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit stoppen kann, wurde noch nicht entwickelt. Wiederholt durchgeführte Tests verschiedener Medikamente, die jedoch keine signifikante Wirkung erzielten, waren nicht möglich. Neuroleptika und andere Dopaminrezeptor-Antagonisten werden häufig zur Korrektur von psychischen Störungen und unwillkürlichen Bewegungen bei Patienten mit der Huntington-Krankheit eingesetzt. Unwillkürliche Bewegungen spiegeln ein Ungleichgewicht zwischen dem dopaminergen und dem GABAergen System wider. Dementsprechend werden Antipsychotika verwendet, um eine übermäßige dopaminerge Aktivität zu reduzieren. Diese Medikamente können jedoch selbst ausgeprägte kognitive und extrapyramidale Nebenwirkungen verursachen. Mit Ausnahme der Fälle, in denen ein Patient eine Psychose oder Erregung entwickelt, wurde seine Wirksamkeit nicht nachgewiesen. Neuroleptika verursachen oder verschlimmern häufig Dysphagie oder andere Bewegungsstörungen. Neuroleptika der neuen Generation wie Risperidon, Clozapin und Olanzapin können bei der Behandlung der Huntington-Krankheit besonders nützlich sein, da sie in geringerem Maße extrapyramidale Nebenwirkungen hervorrufen, aber das paranoide Syndrom oder die erhöhte Reizbarkeit schwächen können.

Tetrabenazin und Reserpin schwächen auch die Aktivität des dopaminergen Systems und können die Schwere unwillkürlicher Bewegungen in einem frühen Stadium der Krankheit verringern. Diese Mittel können jedoch Depressionen verursachen. Da die Krankheit selbst häufig Depressionen verursacht, schränkt diese Nebenwirkung die Verwendung von Reserpin und Tetrabenazin erheblich ein. Im späten Stadium der Erkrankung sterben die Dopaminrezeptor-tragenden Zellen ab, wodurch die Wirksamkeit der Dopaminrezeptor-Antagonisten abnimmt oder verloren geht.

Neuroleptika, Antidepressiva und Anxiolytika werden zur Behandlung von Psychosen, Depressionen und Reizbarkeit bei Patienten mit Huntington-Krankheit angewendet. Sie sollten jedoch nur für den Zeitraum verschrieben werden, in dem der Patient diese Symptome aufweist. Medikamente, die in einem Stadium der Krankheit von Nutzen sein können, können im weiteren Verlauf unwirksam werden oder sogar nachteilige Auswirkungen haben.

Bei Patienten mit Huntington-Krankheit wurden GABA-Rezeptor-Agonisten getestet, da die Huntington-Krankheit eine signifikante Abnahme der GABA-Spiegel im Striatum sowie eine Überempfindlichkeit der GABA-Rezeptoren in den Projektionszonen aufwies. Benzodiazepine haben sich in Fällen bewährt, in denen ungewollte Bewegungen und kognitive Beeinträchtigungen durch Stress und Angstzustände verstärkt werden. Niedrige Dosen dieser Medikamente sollten verschrieben werden, um eine unerwünschte Sedierung zu vermeiden. Bei den meisten Huntington-Patienten führt keines der Arzneimittel zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität.

Mit dem frühen Auftreten der Huntington-Krankheit, die mit Parkinson-Symptomen einhergeht, können dopaminerge Wirkstoffe ausprobiert werden, deren Wirksamkeit ist jedoch begrenzt. Darüber hinaus kann Levodopa bei diesen Patienten einen Myoklonus verursachen oder verstärken. Gleichzeitig kann Baclofen bei einigen Huntington-Patienten die Rigidität verringern.

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Präventive (neuroprotektive) Behandlung der Huntington-Krankheit

Obwohl der genetische Defekt bei der Huntington-Krankheit bekannt ist, ist noch unklar, wie er zu einer selektiven Degeneration von Neuronen führt. Es wird angenommen, dass eine vorbeugende Therapie, die auf die Verringerung von oxidativem Stress und auf eine exzitotoxische Wirkung abzielt, möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder aussetzen kann. Die Situation kann in gewisser Weise einer hepatolentischen Degeneration ähneln, bei der der genetische Defekt viele Jahre unbekannt war. Eine auf einen sekundären Effekt ausgerichtete vorbeugende Therapie - die Anreicherung von Kupfer - führte jedoch zu einer „Heilung“. In diesem Zusammenhang ist die Hypothese, dass die Huntington-Krankheit mit einer Störung des Energiestoffwechsels und dem Zelltod aufgrund eines exzitotoxischen Effekts verbunden ist, von besonderer Bedeutung. Die Krankheit selbst kann aufgrund der intranukleären Aggregation von N-terminalen Fragmenten der Gicht zum Zelltod führen, wodurch die Zell- und Stoffwechselfunktionen gestört werden. Dieser Prozess kann einige Gruppen von Neuronen aufgrund ihrer höheren Empfindlichkeit für exzitotoxische Schäden stärker als andere Gruppen betreffen. In diesem Fall kann eine vorbeugende Therapie mit exzitatorischen Aminosäurerezeptorantagonisten oder ein Mittel zur Verhinderung einer Schädigung durch freie Radikale den Ausbruch und das Fortschreiten der Krankheit verhindern oder verzögern. In Labormodellen für Amyotrophe Lateralsklerose wurde gezeigt, dass Antioxidantien und Rezeptorantagonisten (HAC) das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen können. Ähnliche Ansätze können bei der Huntington-Krankheit wirksam sein. Derzeit laufen klinische Studien zu Glutamatrezeptorantagonisten und Wirkstoffen, die die Funktion von Komplex II der mitochondrialen Elektronentransportkette verbessern.

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