Hepatozelluläres Karzinom - Diagnose

Biochemische Veränderungen

Die biochemischen Veränderungen unterscheiden sich möglicherweise nicht von denen bei einer Leberzirrhose. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase und der Serumtransaminasen ist deutlich erhöht.

Die Serumproteinelektrophorese zeigt einen Anstieg der γ- und α2 Globulinfraktionen. Seltener findet sich Serummakroglobulin vom Myelomtyp.

Serologische Marker

Serum-A-Fetoprotein

Alpha-Fetoprotein ist ein Protein, das normalerweise im fetalen Serum vorkommt. Zehn Wochen nach der Geburt überschreitet seine Konzentration nicht 20 ng/ml und bleibt bei Erwachsenen lebenslang auf diesem Niveau. Bei einigen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom steigt die Alpha-Fetoprotein-Konzentration progressiv an, in einigen Fällen bleibt der Spiegel jedoch normal. Der Nachweis eines erhöhten Alpha-Fetoprotein-Spiegels bei der ersten Untersuchung eines Patienten mit Leberzirrhose weist auf eine hohe Wahrscheinlichkeit hin, dass bei der nachfolgenden Beobachtung ein hepatozelluläres Karzinom entsteht. Zur Hochrisikogruppe für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms gehören Patienten mit einer durch eine HBV- oder HCV-Infektion verursachten Leberzirrhose, bei denen der Alpha-Fetoprotein-Serumspiegel 20 ng/ml überschreitet oder vorübergehend auf 100 ng/ml oder mehr ansteigt. Bei Patienten mit wiederholtem Anstieg des Alpha-Fetoprotein-Spiegels auf 100 ng/ml oder mehr beträgt die Inzidenz eines hepatozellulären Karzinoms über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren 36 %.

Bei akuter und chronischer Hepatitis sowie Leberzirrhose findet sich häufig ein leichter Anstieg des Alpha-Fetoprotein-Spiegels, was zu Schwierigkeiten bei der Diagnose führen kann.

Der Alpha-Fetoprotein-Spiegel korreliert üblicherweise mit der Tumorgröße, Ausnahmen sind jedoch möglich. Dennoch besteht ein enger Zusammenhang zwischen dem Zeitraum, in dem ein zweifacher Anstieg des Alpha-Fetoprotein-Spiegels beobachtet wird, und dem Zeitraum einer zweifachen Tumorvergrößerung. Nach Resektion sowie nach Lebertransplantation sinkt der Alpha-Fetoprotein-Spiegel. Ein leicht erhöhter Alpha-Fetoprotein-Spiegel deutet auf eine unvollständige Tumorentfernung hin, ein fortschreitender Anstieg auf ein schnelles Wachstum. Um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen, empfiehlt es sich, den Alpha-Fetoprotein-Spiegel dynamisch zu bestimmen.

Die Struktur des zirkulierenden Alpha-Fetoproteins bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom unterscheidet sich von der bei Leberzirrhose. Die Untersuchung der Alpha-Fetoprotein-Fraktionen spielt eine wichtige Rolle bei der Differentialdiagnose von hepatozellulärem Karzinom und Leberzirrhose sowie bei der Prognose der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms.

Beim fibrolamellaren und cholangiozellulären Karzinom liegt der Alpha-Fetoprotein-Spiegel meist im Normbereich. Beim Hepatoblastom kann er sehr hoch sein.

Karzinoembryonales Antigenniveaubesondershoch bei metastasierten Leberläsionen. Aufgrund seiner Unspezifität spielt dieser Indikator bei der Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms keine bedeutende Rolle. Ein Anstieg der Serumkonzentration von α1 Antitrypsin und saurem α-Glykoprotein ist ebenfalls ein unspezifisches Zeichen.

Erhöhte Serum-Ferritin-KonzentrationBeim hepatozellulären Karzinom liegt die Ursache eher in der Produktion durch den Tumor als in einer Lebernekrose. Erhöhte Ferritinwerte treten bei jeder aktiven Leberzellschädigung auf und weisen nicht unbedingt auf ein hepatozelluläres Karzinom hin.

Des-y-Carboxyprothrombin (des-y-CPT) ist ein Vitamin-K-abhängiger Vorläufer von Prothrombin, der sowohl von normalen Hepatozyten als auch von hepatozellulären Karzinomzellen synthetisiert wird.

Ein Anstieg dieses Faktors auf 100 ng/ml oder mehr weist auf ein mögliches hepatozelluläres Karzinom hin. Bei chronischer Hepatitis, Leberzirrhose und metastasiertem Leberschaden ist der Des-y-CPT-Spiegel normal. Die Spezifität dieses Indikators ist höher als die des α-Fetoproteins, seine Sensitivität reicht jedoch für die Diagnose kleiner Tumoren nicht aus.

Serum-aL-Fucosidase-SpiegelBeim hepatozellulären Karzinom ist der Spiegel erhöht, der Mechanismus dieser Erhöhung ist jedoch unklar. Die Bestimmung des Enzymspiegels kann zur Frühdiagnose eines hepatozellulären Karzinoms bei Patienten mit Leberzirrhose verwendet werden.

Hämatologische Veränderungen

Die Leukozytenzahl liegt meist über 10•10 ⁹ /l; 80 % der Leukozyten sind Neutrophile. Gelegentlich wird eine Eosinophilie beobachtet. Eine Erhöhung der Thrombozytenzahl ist möglich, was bei einer unkomplizierten Leberzirrhose untypisch ist.

Die Anzahl der roten Blutkörperchen ist in der Regel normal, die Anämie ist gering. Bei 1 % der Patienten tritt eine Erythrozytose auf, vermutlich aufgrund einer erhöhten Erythropoietinproduktion durch den Tumor. Die Serum-Erythropoietinkonzentrationen können selbst bei normalen Hämoglobin- und Hämatokritwerten erhöht sein.

Es kann zu einer Störung der Blutgerinnung kommen. Die fibrinolytische Aktivität ist vermindert. Dies liegt daran, dass der Tumor einen Fibrinolysehemmer ins Blut freisetzt. Dies könnte den Anstieg des Fibrinogenspiegels im Serum erklären.

Dysfibrinogenämie stellt eine Reversion des Fibrinogens zur fetalen Form dar. Milchglaszellen im hepatozellulären Karzinom können Fibrinogen enthalten und produzieren.

Hepatitis-Virusmarker

Eine Untersuchung der HBV- und HCV-Marker sollte durchgeführt werden. Hepatitis B und C sind ausgeschlossen.

Tumorlokalisation

Eine einfache Röntgenaufnahme kann Verkalkungen sichtbar machen.

Leberscan

Tumoren mit einem Durchmesser von mehr als 3 cm werden durch die Isotopenszintigraphie als Füllungsdefekt erkannt.

Im Ultraschall kann die Echogenität der Leber erhöht oder verringert sein. Der Tumor ist echoarm, mit unscharfen Konturen und heterogenen Echosignalen. Die Diagnose kann durch eine gezielte Biopsie bestätigt werden. Die Sensitivität und Spezifität der Methode sind recht hoch. Falsch-positive Ergebnisse der Studie bei Leberzirrhose sind auf eine erhöhte Echogenität großer Lymphknoten zurückzuführen. Ultraschall ist besonders wertvoll bei Screeninguntersuchungen, da er Läsionen mit einem Durchmesser von weniger als 2 cm erkennt.

In der Computertomographie (CT) erscheint das hepatozelluläre Karzinom als Läsion geringer Dichte. Die CT erlaubt oft keine Bestimmung der Größe und Anzahl von Tumoren, insbesondere bei Leberzirrhose. Wichtig ist auch eine Kontrastmitteluntersuchung. Das Bild beim hepatozellulären Karzinom ist mosaikartig, es sind multiple Knoten mit unterschiedlich starker Signalabschwächung und klar definierten Trennwänden sichtbar, die die Tumormasse trennen. Der Tumor kann eingekapselt sein. Häufig wird eine Fettleberdegeneration beobachtet. Eine Infiltration der Pfortader und das Vorhandensein von arterioportalen Shunts sind möglich.

In die Leberarterie injiziertes Iodolipol wird aus gesundem Gewebe ausgeschieden, verbleibt aber fast dauerhaft im Tumor, wodurch selbst kleine Tumorherde mit einem Durchmesser von bis zu 2–3 mm auf CT-Aufnahmen 2 Wochen nach der Kontrastmittelinjektion erkennbar sind. Auch bei der fokalen modularen Hyperplasie bleibt Iodolipol erhalten, wird aber im Gegensatz zum hepatozellulären Karzinom innerhalb von 3 Wochen aus den hyperplastischen Knoten ausgeschieden.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) liefert etwas klarere Bilder fokaler Pathologien als die CT. Diese Methode ist besonders wertvoll bei gleichzeitiger Fettlebererkrankung. Auf T1-gewichteten Bildern erscheint der Tumor als normaldichte Formation, begrenzt von einem Gürtel geringer Intensität. T2-gewichtete Bilder zeigen deutlich den Dichteunterschied zwischen normalem Lebergewebe und Tumor sowie die Tumorinvasion von Gefäßen und Satellitenherden.

Die intravenöse Gabe eines jodhaltigen (Gadoliniumsalz) oder magnesiumhaltigen Kontrastmittels (Mnd PDP) erhöht die Effizienz der Erkennung von Leberzellkarzinomen. Die Gabe von supermagnetischem Eisenoxid im T2-Modus ist sicher und erhöht die Effizienz der Untersuchung.

Angiographie der Leber

Die Angiographie hilft, Leberkrebs zu erkennen, seine Lokalisation und Resektabilität zu bestimmen und die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen. Der Tumor wird aus der Leberarterie mit Blut versorgt und kann daher mittels selektiver Arteriographie unter Einbringung eines Kontrastmittels in den Truncus coeliacus oder die Arteria mesenterica superior nachgewiesen werden. Die superselektive Infusionsangiographie ist besonders wertvoll für die Erkennung kleiner Tumoren. Die selektive digitale Subtraktionsangiographie mit intraarterieller Kontrastmittelgabe ermöglicht die Erkennung von Tumoren mit einem Durchmesser von 2 cm oder weniger, die sich im Laufe der Zeit von isovaskulär zu hypervaskulär entwickeln.

Die computergestützte Arterioportographie zeigt eine Verringerung des portalen Blutflusses im Tumorknoten.

Die Differentialdiagnostik von hepatozellulärem Karzinom und regenerierten Lymphknoten bei Leberzirrhose ist mit gewissen Schwierigkeiten verbunden. Die Ergebnisse der Angiographie können von der anatomischen Struktur des Tumors abhängen. Sein Gefäßmuster ist bizarr, es zeigen sich fokale Kontrastmittelansammlungen, Dehnungen und Verschiebungen von Gefäßen, die sklerotisch, fragmentiert und ungleichmäßig lumenförmig sein können. Häufig finden sich arteriovenöse Shunts, über die die Pfortader retrograd kontrastiert werden kann. Bei Tumorwachstum kann die Pfortader deformiert werden.

Dopplersonographie zeigt eine intravaskuläre Tumorausbreitung. Eine Invasion der Pfortader wird durch eine arterielle Welle im Pfortaderblutfluss bestätigt, die sich in hepatofugaler Richtung ausbreitet. Die maximale Blutflussgeschwindigkeit während der Systole ist erhöht; ein signifikanter Anstieg ist bei einem arteriovenösen Shunt oder einer Tumorinvasion in die Pfortader zu beobachten. Dopplersonographie ermöglicht die Differentialdiagnose eines Hämangioms.

Leberbiopsie

Werden mittels Ultraschall oder CT kleine fokale Läsionen festgestellt, muss die Diagnose histologisch verifiziert werden. Die Leberbiopsie sollte nach Möglichkeit unter Sichtkontrolle durchgeführt werden. Es besteht die Möglichkeit einer Tumorausbreitung entlang der Nadel, diese Komplikation ist jedoch selten.

Die zytologische Untersuchung des durch Aspirationsbiopsie mit einer feinen N22-Nadel gewonnenen Materials ermöglicht die Diagnose von Tumoren mit geringem und mittlerem Differenzierungsgrad. Es ist jedoch nicht einfach, hochdifferenzierten Leberkrebs mittels zytologischer Untersuchung zu erkennen.

Vorsorgeuntersuchung

Asymptomatisches kleinzelliges Leberzellkarzinom bei Patienten mit Leberzirrhose kann im Rahmen des Screenings von Hochrisikogruppen diagnostiziert oder zufällig bei bildgebenden Untersuchungen von im Rahmen einer Transplantation entnommenen Lebern entdeckt werden. Eine frühzeitige Diagnose eines Leberzellkarzinoms ist wichtig, da sie die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ausgangs nach Leberresektion oder -transplantation erhöht. Die 1-Jahres-Überlebensrate unbehandelter Patienten mit kompensierter Zirrhose (Child-A-Kriterien) und asymptomatischem Leberzellkarzinom beträgt 90 %, während sie bei Patienten mit klinischen Manifestationen der Erkrankung nur 40 % beträgt. Der Behandlungserfolg hängt von der Tumorwachstumsrate ab. Die Therapie ist bei Japanern wirksamer, bei denen der Tumor langsamer wächst als bei Menschen in südafrikanischen Ländern.

Ein Screening ist bei Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms angezeigt. Dazu gehören Männer über 40 Jahre mit HBsAg- oder Anti-HCV-Antikörpern im Serum sowie Patienten mit chronischer Lebererkrankung, insbesondere Leberzirrhose mit großen regenerativen Lymphknoten. Ultraschall ist eine sensitivere Untersuchungsmethode als die Computertomographie. In der Regel folgt eine gezielte Feinnadelaspirationsbiopsie der Leber. Auch Proben von nicht-tumorösem Gewebe sollten entnommen werden, um eine gleichzeitig bestehende Leberzirrhose zu erkennen und deren Aktivität zu bestimmen.

Alle 4–6 Monate wird der Serum-Alpha-Fetoprotein-Spiegel bestimmt, insbesondere wenn dieser initial erhöht war und große regenerative Lymphknoten nachgewiesen wurden. Ein normaler Serum-Alpha-Fetoprotein-Spiegel schließt ein hepatozelluläres Karzinom nicht aus.

Der Wert eines solchen Screenings variiert je nach Land, in dem es durchgeführt wird. In Japan beispielsweise, wo das hepatozelluläre Karzinom aufgrund seines langsamen Wachstums selten ist und oft gekapselt auftritt, ist der Wert des Screenings hoch. Gleichzeitig ist sein praktischer Wert in den Ländern Südafrikas minimal, wo das hepatozelluläre Karzinom durch schnelles Wachstum und hohe Malignität gekennzeichnet ist. Europäische Länder nehmen in dieser Hinsicht eine Zwischenposition ein. Die Vorsorgeuntersuchung der Bevölkerung hängt vom wirtschaftlichen Entwicklungsstand des Landes ab. In Japan sind Verfahren wie Ultraschall und die Bestimmung des Alpha-Fetoprotein-Spiegels weit verbreitet und werden kostenlos durchgeführt. In den meisten anderen Ländern der Welt sind solche Möglichkeiten jedoch nicht verfügbar. Die Prognose für das hepatozelluläre Karzinom ist so schlecht, dass dort, wo die Untersuchungskosten einen erheblichen Faktor darstellen, eine zurückhaltende Haltung gegenüber dem Screening besteht, da kein festes Vertrauen darin besteht, dass es zur Senkung der Sterblichkeitsrate bei dieser Krankheit beiträgt.

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