Ursachen und Pathogenese des Phäochromozytoms (Chromaffinoms)

Etwa 10 % aller Fälle von Neoplasien aus chromaffinem Gewebe stehen im Zusammenhang mit der familiären Form der Erkrankung. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit hoher Variabilität im Phänotyp. Bei der Untersuchung des Chromosomenapparates in der familiären Form wurden keine Abweichungen festgestellt.

Die Ätiologie von Chromaffingewebetumoren ist, wie bei den meisten Neoplasien, derzeit unbekannt.

Die Pathogenese des Phäochromozytoms beruht auf der Wirkung der vom Tumor sezernierten Katecholaminen auf den Körper. Sie wird einerseits durch Menge, Verhältnis und Rhythmus der Katecholaminsekretion bestimmt, andererseits durch den Zustand der alpha- und beta-adrenergen Rezeptoren des Myokards und der Gefäßwand (von der Aorta und den Koronararterien bis zu den Arteriolen der Skelettmuskulatur und der inneren Organe). Darüber hinaus sind Stoffwechselstörungen, insbesondere des Kohlenhydrat- und Proteinstoffwechsels, sowie der Funktionszustand von Pankreas und Schilddrüse und des juxtaglomerulären Komplexes von erheblicher Bedeutung. Chromaffine Zellen gehören zum APUD-System und können daher unter Bedingungen der Tumordegeneration neben Katecholaminen auch andere Amine und Peptide wie Serotonin, VIP und ACTH-ähnliche Aktivität sezernieren. Dies erklärt offenbar die Vielfältigkeit des Krankheitsbildes dieser Krankheit, die zwar seit über 100 Jahren bekannt ist, aber immer noch Schwierigkeiten bei der Diagnose bereitet.

Pathologische Anatomie des Phäochromozytoms

Mikroskopisch werden reife und unreife (maligne) Phäochromozytome unterschieden, aber selbst reife Varianten zeichnen sich durch bizarre Strukturen aufgrund eines stärkeren Polymorphismus der Zellen und der Besonderheit ihrer Orientierung aus. Innerhalb eines Tumors variieren die Kerne und das Zytoplasma benachbarter Zellen stark in Größe und morphologischen Merkmalen. Abhängig von der Dominanz der einen oder anderen Struktur werden mindestens drei Arten von Phäochromozytomstrukturen unterschieden: I - trabekulär, II - alveolar und III - diskomplexiert. Es gibt auch Typ IV - solide. Tumoren des Typs I werden hauptsächlich von Trabekeln polygonaler Zellen gebildet, die durch sinusförmige Blutgefäße getrennt sind. Die Farbe des Zellzytoplasmas variiert von graublau bis rosa, häufig mit einer großen Anzahl braun-eosinophiler Granula. Die Kerne sind oft polymorph und exzentrisch gelegen. Phäochromozytome vom Typ II bestehen hauptsächlich aus Alveolarstrukturen großer rund-polygonaler Zellen, meist mit unterschiedlich stark vakuolisiertem Zytoplasma; in den Vakuolen befinden sich sekretorische Granula. Die III. diskomplexierte Variante der Struktur ist durch eine chaotische Anordnung von Tumorzellen gekennzeichnet, die durch Bindegewebsschichten und Kapillaren getrennt sind. Die Zellen sind sehr groß und polymorph. Die Mehrzahl der Phäochromozytome weist in der Regel eine gemischte Struktur auf, alle beschriebenen Strukturen sind in ihnen vertreten; zusätzlich können Bereiche mit perizytischer, sarkomartiger Struktur vorkommen.

Elektronenmikroskopisch lassen sich zwei Tumorzelltypen unterscheiden: solche mit und solche ohne ausgeprägte neurosekretorische Granula. Zellen des ersten Typs enthalten eine Vielzahl von Granula, die sich in Größe, Form und Elektronendichte unterscheiden. Ihr Durchmesser variiert zwischen 100 und 500 nm; die Polymorphie der Granula spiegelt sowohl die Entwicklungsstadien der Phäochromozytome als auch die Vielfalt der von ihnen produzierten Sekretionsprodukte wider. Die Mehrzahl der elektronenmikroskopisch untersuchten Tumoren besteht aus Noradrenalin.

Gutartige Phäochromozytome sind klein. Ihr Durchmesser beträgt höchstens 5 cm und ihr Gewicht beträgt 90–100 g. Sie wachsen langsam, Tumorelemente durchwachsen die Kapsel nicht und weisen kein angioinvasives Wachstum auf. Sie sind in der Regel einseitig. Maligne Phäochromozytome (Phäochromoblastome) sind mit einem Durchmesser von 8 bis 30 cm und einem Gewicht von bis zu 2 kg oder mehr deutlich größer. Kleine Größen schließen jedoch die maligne Natur des Tumorwachstums nicht aus. Diese Phäochromozytome sind in der Regel eng mit den umgebenden Organen und dem Fettgewebe verwachsen. Die Kapsel ist ungleichmäßig dick und fehlt stellenweise. Die Schnittfläche ist fleckig; Bereiche lokaler Degeneration und Nekrose wechseln sich mit Bereichen normalen Aussehens, mit frischen und alten Blutungen und zystischen Hohlräumen ab. Im Zentrum des Tumors findet sich häufig eine Narbe. Phäochromozytome behalten ihre organoide Struktur, nur bei ausgeprägter Kataplasie geht sie verloren. Histostrukturell ähneln sie reifen Varianten, der vorherrschende Typ ist jedoch diskomplexiert. Bei ausgeprägter Kataplasie ähnelt der Tumor einem Epithelzell- oder Spindelzellsarkom.

Phäochromoblastome zeichnen sich durch ausgeprägtes infiltratives Wachstum aus. Sie sind durch lymphogen-hämatogene Metastasierung gekennzeichnet. Ihre tatsächliche Häufigkeit ist noch unbekannt, da sich Phäochromoblastom-Metastasen möglicherweise erst nach vielen Jahren manifestieren. Maligne Phäochromozytome sind häufig bilateral und multipel. Neben malignen Tumoren gibt es eine Gruppe von Borderline-malignen Tumoren, die hinsichtlich ihrer makro- und mikroskopischen Merkmale eine Zwischenstellung zwischen benignen und malignen Varianten einnehmen. Das wichtigste differenzialdiagnostische Merkmal für Tumoren dieser Gruppe ist die Kapselinfiltration durch Tumorkomplexe in unterschiedlichen Tiefen, fokaler, wenn auch stark ausgeprägter Zell- und Kernpolymorphismus, überwiegend gemischter Strukturtyp und das Überwiegen der amyotischen Teilung der Tumorzellen gegenüber der mitotischen. Diese Variante ist unter den Phäochromozytomen vorherrschend.

Die meisten Nebennierentumoren gehen mit einer massiven Entwicklung von braunem Fettgewebe einher. In einigen Fällen beobachteten wir darin die Bildung von Hibernomen.

Die Größe von Tumoren aus chromaffinen Paraganglien variiert stark und hängt nicht immer mit der Art des Phäochromozytomwachstums zusammen. Die größten finden sich am häufigsten im Retroperitonealraum. Normalerweise handelt es sich dabei um gut gekapselte Formationen. Im Schnitt ist ihre Substanz von einheitlicher Struktur mit blutigen Bereichen, von weiß bis braun gefärbt. Mikroskopisch zeichnen sich benigne Paragangliome durch eine organoide Struktur und reichliche Vaskularisierung aus. Man unterscheidet solide, trabekuläre und angiomartige Strukturvarianten sowie einen gemischten Typ. Maligne Varianten dieser Tumoren sind gekennzeichnet durch infiltratives Wachstum, Verlust von Zell-Gefäß-Komplexen, Verfestigung, ausgeprägte Phänomene von zellulärem und nukleärem Polymorphismus und Atypismus.

Elektronenmikroskopisch lassen sich in den Paraganglien zwei Zelltypen erkennen: helle und dunkle. Helle Zellen sind meist polygonal; sie sind durch Desmosomen miteinander verbunden und vereinigen sich oft mit dem Endothel der Kapillaren. Sie enthalten viele Mitochondrien, der Lamellenkomplex ist in verschiedenen Zellen unterschiedlich entwickelt. Es gibt zahlreiche neurosekretorische Granula unterschiedlicher Form mit einem Durchmesser von 40 bis 120 nm. Dunkle Zellen sind kleiner, einzeln angeordnet und weisen selten sekretorische Granula auf.

Die Entwicklung des klinischen Bildes des Phäochromozytoms kann auch durch eine Hyperplasie des Nebennierenmarks verursacht werden, die zu einer manchmal zweifachen Zunahme seiner Masse führt. Hyperplasie ist diffus, seltener diffus-nodulär. Ein solches Mark wird von großen rund-polygonalen Zellen mit hypertrophierten vesikulären Kernen und reichlich granulärem Zytoplasma gebildet.

Patienten mit Phäochromozytom weisen manchmal eine lokale Hyperkoagulation auf, beispielsweise im Bereich der Nierenglomeruli, was zur Entwicklung einer fokalen segmentalen Glomerulosklerose (mit Ablagerung von IgM, C3 und Fibrinogen) und eines nephrotoxischen Syndroms führen kann. Diese Phänomene sind reversibel. Darüber hinaus wurden über 30 Patienten mit Phäochromozytom in Kombination mit einer Nierenarterienstenose beschrieben. In einigen Fällen ist die Ursache eine fibromuskuläre Dysplasie der Gefäßwand. Die meisten Patienten mit Phäochromozytom haben eine Kapillar- und Arteriolosklerose mit Desolation der Glomeruli sowie eine interstitielle Nephritis. Große Tumoren, die die Niere komprimieren, verursachen dort eine Thyreoidisierung. In anderen inneren Organen werden für Bluthochdruck charakteristische Veränderungen beobachtet.