Behandlung von Schizophrenie

Neuroleptika sind die wichtigste Medikamentenklasse zur Behandlung von Schizophrenie. Sie werden in zwei Hauptkategorien unterteilt: typische Neuroleptika und atypische Neuroleptika. Die pharmakologischen Eigenschaften, einschließlich der Nebenwirkungen, jeder dieser Medikamentenkategorien werden im Folgenden erläutert.

Behandlung der Schizophrenie mit typischen Neuroleptika

Den meisten Patienten mit Schizophrenie fällt es schwer, ohne antipsychotische Medikamente wirksame Rehabilitationsprogramme durchzuführen. [ 1 ] Die Behandlung von Schizophrenie begann 1952 mit der Entdeckung der antipsychotischen Eigenschaften von Chlorpromazin (Delay und Deniker, 1952). Nachdem die Wirksamkeit von Chlorpromazin in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie nachgewiesen worden war, begannen neue Medikamente zur Behandlung von Schizophrenie auf den Markt zu kommen. Es ist äußerst wichtig, umgehend mit der medikamentösen Behandlung zu beginnen, insbesondere innerhalb von fünf Jahren nach der ersten akuten Episode, da zu diesem Zeitpunkt die meisten krankheitsbedingten Veränderungen im Gehirn auftreten. Diese Wirkstoffe, die zu den typischen (traditionellen) Neuroleptika gehören, werden in fünf Gruppen eingeteilt.

Man unterscheidet folgende typische Neuroleptika:

• Phenothiazine
• Aliphatische (z. B. Chlorpromazin)
• Piperazine (z. B. Lerphenazin, Trifluoperazin, Fluphenazin)
• Piperidine (z. B. Thioridazin)
• Bouguereauphenone (z. B. Haloperidol)
• Thioxanthene (zB Thiothixen)
• Dibenzoxazepine (z. B. Loxapin)
• Dihydroindolone (z. B. Molindon)

Wirkmechanismus

Die antipsychotische Wirkung aller Neuroleptika, mit Ausnahme von Clozapin, korreliert eng mit ihrer Fähigkeit, Dopamin-D2-Rezeptoren zu blockieren. Dopamin-D2-Rezeptoren sind in den Basalganglien, dem Nucleus accumbens und dem Frontalkortex lokalisiert, wo sie eine führende Rolle bei der Regulierung des Informationsflusses zwischen der Großhirnrinde und dem Thalamus spielen. [ 2 ], [ 3 ] Somit können typische Neuroleptika helfen, die Homöostase dieses Systems wiederherzustellen. Es wird angenommen, dass typische Neuroleptika auf zellulärer Ebene wirken, indem sie die Depolarisation nigrostriataler (Zellgruppe A9) und mesolimbischer (Zellgruppe A10) dopaminerger Neuronen blockieren. Der therapeutische Effekt tritt jedoch früher ein als die Blockade der Depolarisation, weshalb angenommen wird, dass dieser physiologische Effekt die Entwicklung einer Toleranz gegenüber Neuroleptika verhindern kann. Die Fähigkeit von Dopaminomimetika wie Amphetamin, Methylphenidat und L-DOPA, paranoide Psychosen ähnlich den Manifestationen der Schizophrenie auszulösen, ist ein weiteres Argument für die Annahme einer Schlüsselrolle des dopaminergen Systems im Wirkmechanismus von Neuroleptika. Angesichts des fehlenden Zusammenhangs zwischen dem Dopaminstoffwechsel und der Reaktion auf Neuroleptika sowie der Resistenz einer Reihe von Patienten gegen typische Neuroleptika kann jedoch der Schluss gezogen werden, dass die dopaminerge Aktivität nur einer der möglichen Faktoren ist, die an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt sind. [ 4 ]

Um die positiven Symptome der Schizophrenie zu reduzieren, müssen mindestens 60–65 % der D2-Rezeptoren beteiligt sein. [ 5 ] Typische Neuroleptika wirken in unterschiedlichem Ausmaß auch auf andere Rezeptoren: Serotonin (5-HT1C und 5-HT2A), muskarinische, alpha- und beta-adrenerge Rezeptoren sowie Dopamin-D1-, D3- und D4-Rezeptoren. Clozapin und Neuroleptika der neuen Generation haben eine höhere Affinität zu einigen dieser Rezeptoren als zu Dopamin-D2-Rezeptoren.

Nebenwirkungen typischer Neuroleptika

Typische Neuroleptika verursachen ein breites Spektrum an Nebenwirkungen. Hochwirksame Neuroleptika wie Fluphenazin und Haloperidol verursachen eher extrapyramidale Effekte, während niedrigwirksame Neuroleptika wie Chlorpromazin oder Thioridazin eher Schläfrigkeit und orthostatische Hypotonie verursachen.[ 6 ]

Das Spektrum der Nebenwirkungen jedes Arzneimittels hängt von den Eigenschaften seiner pharmakologischen Wirkung ab. So verursachen Neuroleptika mit stärkerer anticholinerger Wirkung häufiger Akkommodationsstörungen, Verstopfung, Mundtrockenheit und Harnverhalt. Eine sedierende Wirkung ist typischer für Arzneimittel mit ausgeprägter antihistaminischer Wirkung, und orthostatische Hypotonie ist typisch für Arzneimittel, die alpha1-adrenerge Rezeptoren blockieren. Gewöhnlich entwickelt sich eine Toleranz gegenüber den Wirkungen, die mit der Blockade von Histamin und alpha1-adrenergen Rezeptoren verbunden sind. Die Blockade der cholinergen, noradrenergen oder dopaminergen Übertragung durch Neuroleptika kann eine Reihe von Störungen im sexuellen Bereich verursachen, darunter Amenorrhoe oder Dysmenorrhoe, Anorgasmie, Lubrikationsstörungen, Galaktorrhoe, Schwellungen und Schmerzen der Brustdrüsen sowie verminderte Potenz. Nebenwirkungen im sexuellen Bereich werden hauptsächlich durch die cholinergen und adrenergen blockierenden Eigenschaften dieser Medikamente sowie durch eine Erhöhung der Prolaktinsekretion aufgrund der Blockade der Dopaminrezeptoren erklärt.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit dem Einfluss typischer Neuroleptika auf die Motorik. Sie sind der häufigste Grund für das Absetzen des Medikaments. Zu den drei wichtigsten Nebenwirkungen, die mit dem Einfluss auf die Motorik verbunden sind, zählen frühe extrapyramidale Störungen, Spätdyskinesien und das maligne neuroleptische Syndrom. [ 7 ]

Wichtigste Nebenwirkungen

Zentralnervensystem

• Verletzung der Thermoregulation
• Extrapyramidale Störungen
• Malignes neuroleptisches Syndrom
• Schläfrigkeit
• Epileptische Anfälle

Herz-Kreislauf-System

• EKG-Veränderungen
• Orthostatische Hypotonie
• Tachykardie
• "Pirouette"-Tachykardie

Leder

• Allergische Reaktionen
• Erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut

Endokrine Drüsen

• Amenorrhoe
• Galaktorrhoe
• Sexuelle Funktionsstörungen
• Gewichtszunahme

Magen-Darm-Trakt

• Cholestatische Gelbsucht
• Verstopfung

Blutsystem

• Agranulozytose
• Leukopenie

Augen

• Akkommodationsstörung
• Retinitis pigmentosa

Harnsystem

• Harnverhalt

Frühe extrapyramidale Syndrome

Zu den frühen extrapyramidalen Syndromen zählen Parkinsonismus, Dystonie und Akathisie. [ 8 ] Es wird angenommen, dass Parkinson-Symptome (maskenartiges Gesicht, Akinese, Ruhetremor, Rigor) mit einer Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren in den Basalganglien zusammenhängen. Diese Symptome treten kurz nach Beginn der Einnahme eines Neuroleptikums auf und können, wenn sie nicht korrigiert werden, lange anhalten. Es ist wichtig, sie von den äußerlich ähnlichen negativen Symptomen der Schizophrenie zu unterscheiden, wie emotionale Entfremdung, Abstumpfung des Affekts und Apathie. Um Parkinson-Symptome zu korrigieren, wird ein Anticholinergikum (z. B. Benzotropin oder Trihexyphenidyl) verschrieben, die Neuroleptika-Dosis reduziert oder durch ein Medikament der neuen Generation ersetzt.

Eine akute dystonische Reaktion äußert sich meist in plötzlichen Kontraktionen der Gesichts-, Hals- oder Rumpfmuskulatur, z. B. bei Torticollis, okulogyrischer Krise oder Opisthotonus. Wie beim Parkinsonismus tritt eine akute dystonische Reaktion meist in den ersten Behandlungstagen auf. Sie spricht in der Regel gut auf intramuskuläre Injektionen von Diphenhydramin oder Benzotropin an. Eine späte Dystonie betrifft meist die Halsmuskulatur und spricht im Gegensatz zur akuten dystonischen Reaktion weniger gut auf Anticholinergika an.

Akathisie ist durch ein Gefühl innerer Unruhe und Bewegungsdrang (z. B. Herumlaufen) gekennzeichnet und tritt in der Regel auch früh während der Behandlung auf. Obwohl Akathisie zusammen mit anderen extrapyramidalen Störungen auftreten kann, tritt sie häufig isoliert auf. [ 9 ] Akathisie ist für Patienten schwer zu ertragen und kann Ursache für aggressives Verhalten oder Selbstmordversuche sein.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Spätdyskinesie

Spätdyskinesien (TD) äußern sich in unwillkürlichen Bewegungen, die jede Muskelgruppe betreffen können, am häufigsten jedoch die Zungen- und Mundmuskulatur. In den ersten 8 Jahren der Behandlung mit Neuroleptika tritt TD bei etwa 3-5 % der Patienten auf. Es wurde festgestellt, dass 20-25 % der jungen und mittelalten Patienten, die mit typischen Neuroleptika behandelt werden, zumindest leichte Manifestationen von TD entwickeln, und die Prävalenz ist bei älteren Menschen sogar noch höher. Spätdyskinesien sind in der Regel eine Komplikation der Langzeitanwendung typischer Neuroleptika, und die Dauer der Therapie ist der Hauptrisikofaktor für ihre Entwicklung. Es wurden jedoch Fälle beschrieben, in denen TD-Manifestationen bei Patienten auftraten, die nicht gegen Schizophrenie behandelt wurden. [ 22 ] TD tritt häufiger bei älteren Frauen und Patienten mit affektiven Störungen auf. Es wird angenommen, dass die TD durch eine Zunahme der Dopaminrezeptoren im Striatum verursacht wird, obwohl auch GABAerge und andere Neurotransmittersysteme an der Pathogenese beteiligt sein könnten. Der Schweregrad der PD variiert, ist aber in den meisten Fällen mild. In schweren Fällen kann die PD den Patienten behindern und ist oft irreversibel. [ 23 ]

Obwohl eine Reihe von Wirkstoffen und Methoden zur Behandlung von PD vorgeschlagen wurden, gibt es keine universell wirksame Therapie. Es wird vermutet, dass Vitamin E bei dieser Erkrankung einen moderaten Effekt haben könnte. Die wirksamste Maßnahme bei PD ist eine Dosisreduktion des Neuroleptikums, die jedoch nicht immer möglich ist. Daher kann eine mittelschwere oder schwere PD eine Indikation für die Umstellung auf Clozapin oder ein anderes atypisches Neuroleptikum darstellen. [ 24 ]

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom (MNS) ist eine seltene, lebensbedrohliche Komplikation der Neuroleptikatherapie. Es ist gekennzeichnet durch Muskelsteifheit, Hyperthermie, autonome Dysfunktion und Veränderungen des mentalen Zustands. Charakteristisch für das MNS sind Leukozytose und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase (CPK)-Aktivität. [ 25 ] Dieser Zustand kann zu Rhabdomyolyse und akutem Nierenversagen führen. Risikofaktoren für das MNS sind Infektionen, Dehydratation, körperliche Erschöpfung, Kindheit oder hohes Alter sowie schnelle Anpassungen der Neuroleptika-Dosis. Die Inzidenz des MNS liegt bei 0,2 % bis 3,2 %. [ 26 ]

Die Pathogenese dieses Syndroms ist unklar, es wird jedoch angenommen, dass es sich als Folge einer übermäßigen Blockade von Dopaminrezeptoren und einer verminderten Aktivität des dopaminergen Systems entwickelt. NMS sollte von Schlaganfall, febriler Katatonie und maligner Hyperthermie unterschieden werden. [ 27 ]

Das maligne neuroleptische Syndrom ist ein akuter Notfall, der eine sofortige Krankenhauseinweisung und Flüssigkeitsersatztherapie erfordert. Alle derzeit dem Patienten verabreichten Neuroleptika sollten abgesetzt werden. Dopaminagonisten (z. B. Bromocriptin), Amantadin oder Muskelrelaxanzien (z. B. Dantrolen) können in einigen Fällen hilfreich sein, aber ihre Wirksamkeit wurde nicht systematisch untersucht. Ausreichende Flüssigkeitszufuhr und symptomatische Therapie sind bei der Behandlung von NMS am wichtigsten. Nach Abklingen einer NMS-Episode sollten Neuroleptika mindestens zwei Wochen lang nicht wieder eingenommen werden. Anschließend kann ein Neuroleptikum mit geringerer Wirksamkeit oder ein Medikament der neuen Generation verschrieben werden, das weniger wahrscheinlich extrapyramidale Nebenwirkungen verursacht. [ 28 ] Die Dosis des neu verschriebenen Medikaments sollte schrittweise erhöht werden, unter regelmäßiger Überwachung der Vitalfunktionen, der Anzahl weißer Blutkörperchen und der CPK-Werte im Blut.

Toxizität typischer Neuroleptika

Typische Neuroleptika verursachen selten lebensbedrohliche Komplikationen. Die Manifestationen einer Überdosierung hängen hauptsächlich von ihren antiadrenergen und anticholinergen Wirkungen ab. Da Neuroleptika eine starke antiemetische Wirkung haben, ist eine Magenspülung zur Entfernung des Arzneimittels ratsam, anstatt Brechmittel zu verschreiben. Eine arterielle Hypotonie ist in der Regel eine Folge einer Blockade alpha1-adrenerger Rezeptoren und sollte durch die Gabe von Dopamin und Noradrenalin korrigiert werden. Bei Herzrhythmusstörungen ist Lidocain angezeigt. Eine Überdosierung eines Neuroleptikums mit Langzeitwirkung erfordert eine mehrtägige kardiale Überwachung. [ 29 ]

Behandlung von Schizophrenie mit Clozapin

Clozapin ist ein Dibenzodiazepin, das erstmals 1959 synthetisiert wurde. Es erschien in den 1960er Jahren auf dem europäischen Pharmamarkt und wurde fast sofort als wirksamer als typische Neuroleptika anerkannt. 1975 starben in Finnland jedoch acht Patienten an infektiösen Komplikationen, die durch eine Clozapin-induzierte Agranulozytose verursacht wurden.

Infolgedessen wurde die Verwendung von Clozapin eingeschränkt und es wurde nur einzelnen Patienten verschrieben, bei denen andere Medikamente nicht geholfen hatten. Der erfolgreiche Einsatz von Clozapin bei dieser Patientenkategorie führte zu einer multizentrischen Studie in den Vereinigten Staaten, um festzustellen, ob Clozapin bei behandlungsresistenten Patienten wirksamer ist als typische Neuroleptika. Nach Erhalt positiver Ergebnisse wurde Clozapin 1990 von der FDA (Food and Drug Administration) zur Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Das Medikament wurde zur Verwendung in Fällen zugelassen, in denen die positiven Symptome gegenüber typischen Neuroleptika resistent sind oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen besteht. Clozapin ist das einzige Medikament, dessen Überlegenheit gegenüber typischen Neuroleptika bei behandlungsresistenter Schizophrenie eindeutig nachgewiesen wurde. Darüber hinaus lindert es Manifestationen von Feindseligkeit und Aggression, Spätdyskinesien und senkt das Suizidrisiko.

Wirkmechanismus von Clozapin

Clozapin moduliert die Aktivität einer Reihe von Neurotransmittersystemen. Es ist ein Antagonist sowohl der D1- als auch der D2-Dopaminrezeptoren. Im Gegensatz zu typischen Neuroleptika weist Clozapin jedoch die höchste Affinität zu EM-Rezeptoren auf, wobei seine Affinität zu D1-Rezeptoren höher ist als zu D2-Rezeptoren. Darüber hinaus ist Clozapin ein potenter Serotoninrezeptorblocker; seine Affinität zu 5-HT2a-Rezeptoren ist höher als zu allen anderen Dopaminrezeptoren. Clozapin blockiert außerdem Serotonin-5-HT2Ca-, 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren, alpha1- und alpha2-adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren (sowohl nikotin- als auch muskarinische) und Histaminrezeptoren (H1). [ 30 ]

Clozapin unterscheidet sich in einer Reihe weiterer Eigenschaften von typischen Neuroleptika. Bei Labortieren verursacht Clozapin keine Katalepsie, blockiert keine Apomorphin- oder Amphetamin-induzierten Stereotypien und erhöht weder den Serumprolaktinspiegel noch die Dopaminrezeptorsensitivität. Darüber hinaus blockiert Clozapin die Depolarisation ausschließlich von A10-Dopaminneuronen, was mit Daten aus der Clozapin-induzierten Erhöhung der c-fos-Proteinexpression übereinstimmt. Clozapin erhöht die Expression von c-fos (einem neuen Marker zellulärer Aktivität) im Nucleus accumbens, im ventralen Striatum, im anterioren cingulären Kortex und im medialen präfrontalen Kortex. Im Gegensatz zu Clozapin aktiviert Haloperidol die c-fos-Expression in Strukturen, die von dopaminergen Neuronen der A9-Gruppe innerviert werden, wie beispielsweise dem dorsalen Striatum. Bis heute ist jedoch unklar, welchen pharmakologischen Eigenschaften Clozapin seine hohe antipsychotische Wirkung verdankt.

Nebenwirkungen von Clozapin

Trotz seiner hohen Wirksamkeit wird Clozapin aufgrund des Risikos einiger Nebenwirkungen sparsam eingesetzt, obwohl dieses Medikament in vielerlei Hinsicht sicherer ist als andere Antipsychotika. Verglichen mit typischen Neuroleptika verursacht Clozapin sehr selten frühe oder späte extrapyramidale Komplikationen. Parkinsonismus oder Akathisie treten bei Clozapin selten auf, und Fälle einer akuten dystonen Reaktion wurden überhaupt nicht berichtet. Darüber hinaus scheint Clozapin keine Spätdyskinesien zu verursachen; obwohl mehrere solcher Fälle berichtet wurden, bleibt ihr Zusammenhang mit der Clozapin-Einnahme unklar. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen der weit verbreiteten Verwendung des Medikaments und einem Rückgang der Inzidenz von Spätdyskinesien festgestellt. Clozapin hat sich auch bei der Behandlung von Spätdystonie und schwerer Akathisie als nützlich erwiesen. Aufgrund des geringen Risikos eines malignen neuroleptischen Syndroms sollte Clozapin bei Patienten, bei denen diese Komplikation bereits aufgetreten ist, als Mittel der Wahl angesehen werden. [ 31 ]

Bei der Anwendung von Clozapin sind jedoch eine Reihe schwerwiegender Nebenwirkungen möglich, von denen die gefährlichste die Agranulozytose ist, die bei 0,25–1,0 % der Patienten auftritt. Am häufigsten entwickelt sie sich während der ersten 4–18 Wochen der Therapie, obwohl Fälle ihres Auftretens mehr als ein Jahr nach Behandlungsbeginn beschrieben wurden. Agranulozytose kann sich schnell oder allmählich entwickeln. Diese Komplikation tritt häufiger bei älteren Frauen und Patienten auf, die andere Medikamente einnehmen, die die Hämatopoese unterdrücken können. Der Mechanismus der Agranulozytose ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass sie als Folge direkter toxischer Wirkungen, einer Immunreaktion oder eines kombinierten toxisch-immunen Mechanismus entsteht. Es gibt unbestätigte Daten zu einem möglichen Zusammenhang zwischen dem HLA-Haplotyp und einem erhöhten Agranulozytoserisiko. [ 32 ] Darüber hinaus wird angenommen, dass der Clozapin-Metabolit Norclozapin eine toxische Wirkung auf Knochenmarkszellen hat. Gemäß den Empfehlungen der FDA ist während der Arzneimittelverabreichung eine wöchentliche Kontrolle der Leukozytenzahl erforderlich. Das Risiko einer Agranulozytose ist während der ersten sechs Monate der Behandlung am größten. Deshalb müssen diese Empfehlungen bei einer längerfristigen Behandlung unter Umständen angepasst werden. Patienten sollten keine Begleitmedikamente erhalten, die die Knochenmarkfunktion unterdrücken, wie etwa Carbamazepin. Wenn die Leukozytenzahl unter 2000/mm³ ⁽ und die Granulozytenzahl unter 1000/mm³ ⁾ fällt, muss Clozapin sofort abgesetzt und der Patient isoliert werden (um Infektionen vorzubeugen). Während des Krankenhausaufenthalts muss die Leukozytenzahl mindestens jeden zweiten Tag bestimmt werden. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor Filgastrim kann zur Förderung der Granulozytenregeneration eingesetzt werden. Patienten, bei denen eine Agranulozytose auftritt, sollte kein weiteres Clozapin verabreicht werden. Es liegen keine Daten vor, die auf ein erhöhtes Risiko einer Agranulozytose aufgrund des Einflusses anderer Arzneimittel bei Patienten mit dieser Komplikation der Clozapin-Behandlung hinweisen.

Weitere wichtige Nebenwirkungen, die bei Clozapin auftreten können, sind Schläfrigkeit, Hypersalivation und Gewichtszunahme, die aufgrund einer früheren antipsychotischen Therapie zum Zeitpunkt der Clozapin-Verschreibung normalerweise bereits erhöht ist. [ 33 ], [ 34 ] Weitere zu erwähnende Nebenwirkungen sind Tachykardie, orthostatische Hypotonie und epileptische Anfälle. Das Risiko generalisierter Anfälle ist bei Clozapin relativ hoch (bis zu 10 %); es kann auch myoklonische und atonische Paroxysmen auslösen. Myoklonische Zuckungen gehen der Entwicklung eines generalisierten Anfalls oft voraus. Die Wahrscheinlichkeit elektroenzephalographischer (EEG) Veränderungen und Anfälle ist dosisabhängig. Das Risiko steigt bei Clozapin-Dosen über 600 mg/Tag signifikant an. Das Auftreten von Anfällen ist keine Kontraindikation für die weitere Anwendung von Clozapin, erfordert aber eine Dosisreduktion auf die Hälfte der letzten anfallsfreien Dosis. Darüber hinaus sollte der Einsatz von Antiepileptika wie Valproinsäure erwogen werden. Carbamazepin sollte wegen des Risikos einer Agranulozytose nicht eingesetzt werden.

Clozapin-Toxizität

Eine Überdosierung von Clozapin kann zu Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma sowie zu Symptomen im Zusammenhang mit cholinolytischer Wirkung (Tachykardie, Delirium), epileptischen Anfällen, Atemdepression und extrapyramidalen Störungen führen. Die Einnahme einer Dosis von mehr als 2500 mg kann zum Tod führen.

Die hohe Wirksamkeit von Clozapin bei geringem Risiko für extrapyramidale Störungen führte zur Entwicklung einer neuen Generation von Antipsychotika. Diese Medikamente wurden mit einer oder mehreren pharmakologischen Eigenschaften – Merkmalen von Clozapin – ausgestattet, um ein ebenso wirksames Mittel zu erhalten, mit dessen Verwendung das Risiko für extrapyramidale Störungen und Agranulozytose minimiert würde. Obwohl neue Neuroleptika Clozapin in Bezug auf die Sicherheit übertroffen haben, war es bisher nicht möglich, ein Medikament zu entwickeln, das so wirksam wie Clozapin wäre (Conley, 1997). Clozapin und Medikamente der neuen Generation werden als atypisch bezeichnet, unter Berücksichtigung der Besonderheiten ihrer pharmakologischen Wirkung und der Seltenheit extrapyramidaler Komplikationen. [ 35 ]

Manifestationen einer Clozapin-Überdosierung

• Schwere extrapyramidale Störungen (einschließlich Dystonie und schwerer Muskelsteifheit), Schläfrigkeit
• Mydriasis, verminderte tiefe Sehnenreflexe
• Tachykardie (Neuroleptika mit niedrigem Potenzial); arterielle Hypotonie (Blockade der alpha-adrenergen Rezeptoren ohne Wirkung auf die beta-adrenergen Rezeptoren)
• EEP diffuse langsame Wellen mit geringer Amplitude; epileptische Anfälle (Neuroleptika mit niedrigem Potenzial)
• QT-Verlängerung; atypische ventrikuläre Tachykardie (Torsade de pointes) mit sekundärem Leitungsblock oder Kammerflimmern

Behandlung von Schizophrenie mit Risperidon

Risperidon wird seit 1994 eingesetzt. Risperidon ist ein Benzisoxazol-Derivat mit hoher Affinität zu 5-HT2a- und Dopamin-D2-Rezeptoren und blockiert Serotoninrezeptoren stärker als Dopaminrezeptoren. Darüber hinaus blockiert Risperidon effektiv alpha1-adrenerge Rezeptoren und Histamin-H1-Rezeptoren, ist jedoch weniger wirksam gegen alpha2-adrenerge Rezeptoren. Das Medikament hat keine signifikante Wirkung auf Dopamin-D1-Rezeptoren und cholinerge Rezeptoren. Wie typische Neuroleptika blockiert Risperidon die Depolarisation von Dopaminneuronen der A9- und A10-Gruppen und verursacht in hohen Dosen bei Versuchstieren Katalepsie und Muskeldystonie. [ 36 ]

Diese pharmakologischen Eigenschaften von Risperidon spiegeln sich im Spektrum der Nebenwirkungen wider. Das Risiko, an Parkinson zu erkranken, ist dosisabhängig – üblicherweise verstärken sich die Parkinson-Symptome bei einer Dosis von mindestens 10 mg/Tag. Es wurden Fälle von Parkinson und NMS unter Risperidon-Behandlung berichtet, das relative Risiko für Parkinson unter diesem Medikament (im Vergleich zu typischen Neuroleptika) ist jedoch nicht eindeutig geklärt. Weitere Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Unruhe, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, erhöhte Prolaktinwerte im Serum und Gewichtszunahme. Insgesamt ist Risperidon jedoch relativ gut verträglich. [ 37 ]

Eine Überdosierung kann zu Somnolenz, epileptischen Anfällen, einer Verlängerung des QT-Intervalls und einer Verbreiterung des QRS-Komplexes, arterieller Hypotonie und extrapyramidalen Störungen führen. Es wurden Todesfälle durch eine Überdosierung von Risperidon beschrieben. [ 38 ]

Behandlung mit Olanzapin

Olanzapin wird seit 1996 zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt. In Bezug auf sein pharmakologisches Wirkungsspektrum ist es Clozapin sehr ähnlich – Olanzapin blockiert wirksam Dopamin- (sowohl D1 als auch D2) sowie Serotonin- (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) Rezeptoren, Alpha1-Adrenozeptoren, Histamin- (H1) und Muskarin- (M1) Rezeptoren. Im Gegensatz zu Clozapin hat es jedoch eine relativ schwache Wirkung auf Serotoninrezeptoren sowie auf Alpha2-Adrenozeptoren und andere cholinerge Rezeptoren. Wie Clozapin, Risperidon und andere atypische Neuroleptika hat Olanzapin eine höhere Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren als zu Dopamin-D2-Rezeptoren. Wie Clozapin blockiert es die Depolarisation dopaminerger Neuronen der A10-Gruppe, nicht jedoch der A9-Gruppe. Katalepsie und Dystonie werden bei Versuchstieren nur durch hohe Dosen des Medikaments verursacht. [ 39 ]

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften verursacht Olanzapin selbst in hohen Dosen deutlich seltener extrapyramidale Nebenwirkungen als typische Neuroleptika. Darüber hinaus hat Olanzapin praktisch keinen Einfluss auf den Prolaktinspiegel im Blut und verursacht offenbar keine Nebenwirkungen des Herz-Kreislauf-Systems, einschließlich Tachykardie. Olanzapin kann jedoch Schläfrigkeit, Schwindel, Mundtrockenheit, Verstopfung und mäßige Gewichtszunahme verursachen. [ 40 ]

Eine Überdosierung kann zu Sedierung, toxischen anticholinergen Effekten (einschließlich Tachykardie und Delir), epileptischen Anfällen, arterieller Hypotonie und extrapyramidalen Störungen führen. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Sterberisiko durch Überdosierung einzuschätzen. [ 41 ]

Behandlung mit Quetiapin

Quetiapin blockiert schwach die Dopamin-D1- und D2-Rezeptoren sowie die Serotonin-5-HT2a- und 5-HT1c-Rezeptoren, hat jedoch eine höhere Affinität zu 5-HT2a-Rezeptoren als zu den Dopamin-D2-Rezeptoren. Darüber hinaus blockiert es die adrenergen α1- und α2-Rezeptoren, weist jedoch keine anticholinergen Eigenschaften auf. Quetiapin aktiviert c-fos nicht im dorsalen Striatum und verursacht in therapeutischen Dosen bei Versuchstieren weder Katalepsie noch Dystonie. [ 42 ] Signifikante extrapyramidale Störungen, einschließlich Akathisie, treten bei der Gabe von Quetiapin nicht auf. Es kann jedoch zu Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, vorübergehenden Erhöhungen der Lebertransaminasen und Gewichtszunahme kommen. Quetiapin verursacht keinen Anstieg des Plasmaprolaktinspiegels. [ 43 ], [ 44 ]

Behandlung mit Ziprasidon

Ziprasidon hat ein einzigartiges pharmakologisches Wirkprofil. Als potenter Antagonist der 5-HT2a- und Dopamin-D2-Rezeptoren ist Ziprasidon zudem ein aktiver Inhibitor der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme. Obwohl Ziprasidon die Depolarisation nicht nur der A9-, sondern auch der A10-dopaminergen Neuronen blockiert, kann es bei Versuchstieren in hohen Dosen lediglich Katalepsie auslösen. Extrapyramidale Nebenwirkungen wurden bei der Gabe von Ziprasidon nicht beobachtet. [ 45 ]

Eine Reihe neuer Antipsychotika befindet sich derzeit in der frühen Entwicklungsphase. Medikamente der nächsten Generation könnten einen anderen Wirkmechanismus haben (beispielsweise könnten sie partielle Agonisten der Glycinregion des NMDA-Rezeptorkomplexes sein) und könnten verschiedene Manifestationen der Schizophrenie, einschließlich der Negativsymptome, beeinflussen. [ 46 ], [ 47 ]

Behandlung der ersten psychotischen Episode

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2010 ergab, dass die Rückfallrate bei Patienten, die Antipsychotika der zweiten Generation einnahmen, niedriger war als bei Patienten, die Antipsychotika der ersten Generation einnahmen. Bei Patienten, die eine erste psychotische Episode erleben oder länger als ein Jahr nicht behandelt wurden, ist es ratsam, die Therapie mit einem Antipsychotikum der neuen Generation zu beginnen. Zu den derzeit bevorzugten Medikamenten zählen Risperidon, Quetiapin und Sertindol. In der aktualisierten PORT-Ausgabe (Patients' Outcomes Study Group) aus dem Jahr 2009 wurde für eine erste Episode eine Dosis von Antipsychotika der ersten Generation empfohlen, die 300–500 mg/Tag Chlorpromazin entspricht, und für Patienten mit einer Vorgeschichte mit mehreren Episoden eine Anfangsdosis von Antipsychotika der zweiten Generation, die der Hälfte der unteren Grenze des erforderlichen Dosisbereichs entspricht. Als wichtige Ausnahme wurde angemerkt, dass die Quetiapin-Dosis möglicherweise auf 400–500 mg/Tag erhöht werden muss. [ 48 ] Es wird empfohlen, Risperidon in einer Dosis von 1-4 mg einmal täglich (vor dem Schlafengehen) zu verschreiben, mit einer Höchstdosis von 6 mg/Tag. Die Behandlung mit Olanzapin sollte mit einer Dosis von 10 mg einmal täglich (vor dem Schlafengehen) begonnen und dann bei Bedarf im Laufe einer Woche auf 20-25 mg/Tag erhöht werden. Sertindol wird anfänglich in einer Dosis von 12 mg einmal täglich verschrieben und dann auf 20-24 mg erhöht (alle Dosen werden einmal vor dem Schlafengehen eingenommen). Die Behandlung mit Quetiapin wird mit einer Dosis von 75 mg begonnen und dann auf 150-300 mg zweimal täglich erhöht (die Tagesdosis beträgt 300-600 mg/Tag). Basierend auf den verfügbaren Forschungsergebnissen wird Olanzapin aufgrund des Risikos von Gewichtszunahme und Diabetes nicht als Erstlinienbehandlung bei Jugendlichen mit diagnostizierter Schizophrenie empfohlen. [ 49 ]

Die initiale Behandlungsphase dauert drei Wochen. Bei gutem Ansprechen und ohne Komplikationen wird das Medikament 6–12 Monate lang in einer wirksamen Dosis weiterbehandelt. [ 50 ] Zu diesem Zeitpunkt sollte der Bedarf an einer weiteren antipsychotischen Therapie geprüft werden. In dieser Zeit kann die Diagnose bei neu auftretenden Fällen geklärt werden. Bei chronischer Schizophrenie ist höchstwahrscheinlich eine langfristige Erhaltungstherapie erforderlich.

Wenn dem Patienten zuvor ein typisches Neuroleptikum verschrieben wurde, das wirksam und gut verträglich war, sollte die Einnahme dieses Medikaments wieder aufgenommen werden. Von den typischen Neuroleptika werden Haloperidol (5–15 mg/Tag) und Fluphenazin (4–15 mg/Tag) am häufigsten eingesetzt; in den angegebenen Dosen verursachen sie in der Regel keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Patienten, denen zuvor Medikamente mit schwächerer antipsychotischer Wirkung (z. B. Perphenazin oder Chlorpromazin) geholfen haben, können dieselben Medikamente erneut verschrieben bekommen. Aufgrund des hohen Risikos extrapyramidaler Nebenwirkungen gelten typische Neuroleptika derzeit nicht als Medikamente der ersten Wahl bei Patienten mit neu diagnostizierter Schizophrenie. [ 51 ]

Behandlungsalgorithmen erwähnen die Elektrokrampftherapie (EKT) in der ersten Episode nicht. Sie kann jedoch als Behandlungsoption in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die Gefahr laufen, sich selbst oder anderen zu schaden. EKT wird häufiger bei Patienten mit einer „Erstepisode einer Psychose“, die eine mögliche psychotische Manie einschließt, eingesetzt als bei Patienten mit einer Schizophrenie in der ersten Episode.[ 52 ]

Behandlung von Unruhe und Schlaflosigkeit

Patienten werden unmittelbar nach der Aufnahme ins Krankenhaus oft aufgeregt und feindselig. Die Unruhe lässt sich in der Regel lindern, indem der Patient in eine ruhige, kontrollierte Umgebung gebracht wird. Zusätzlich kann Lorazepam (0,5–2 mg), das eine angstlösende und hypnotische Wirkung hat, zur Beruhigung des Patienten verschrieben werden. [ 53 ] Lorazepam wird in der Regel für kurze Zeit angewendet, um das Verhalten des Patienten zu normalisieren. Die meisten Patienten reagieren positiv auf eine ruhige und maßvolle Umgebung; Lorazepam wird nur für 1–2 Tage benötigt. Sind kurzwirksame Benzodiazepine kontraindiziert, werden Neuroleptika in relativ hohen Dosen zur Unterdrückung der Unruhe eingesetzt, beispielsweise Haloperidol (1–5 mg oral oder 1–2 mg intramuskulär) oder Droperidol (1–2 mg intramuskulär). Diese Medikamente sollten aufgrund des Risikos der Entwicklung extrapyramidaler Störungen, einschließlich Dystonie, als Reservemedikamente betrachtet werden. Droperidol sollte nur verabreicht werden, wenn die Voraussetzungen für eine Notfallkorrektur einer möglichen Herz-Kreislauf-Dysfunktion gegeben sind, da dieses Medikament, obwohl selten, einen lebensbedrohlichen Kollaps verursachen kann. Wie Lorazepam werden diese Medikamente für einen begrenzten Zeitraum (die ersten 1-2 Tage des Krankenhausaufenthalts) verschrieben.

Die zweite Komplikation einer akuten psychotischen Episode, die häufig einer Korrektur bedarf, sind Schlafstörungen. Das Mittel der Wahl sind auch hier Benzodiazepine (z. B. Lorazepam). Bei Kontraindikationen können Diphenhydramin oder Chloralhydrat als Schlafmittel eingesetzt werden. Die Einnahme von Schlafmitteln sollte ebenfalls zeitlich begrenzt sein, da sich der Schlaf in der Regel innerhalb von 1-2 Wochen nach Beginn einer akuten psychotischen Episode normalisiert. [ 54 ], [ 55 ]

Behandlung extrapyramidaler Störungen

Extrapyramidale Störungen sind eine der schwerwiegendsten Komplikationen der Neuroleptikatherapie. Sie können sich durch Symptome von Parkinsonismus, Akathisie und Dystonie äußern, die schnell oder allmählich auftreten. [ 56 ] Bei der Anwendung von Neuroleptika der neuen Generation wird die Wahrscheinlichkeit, an medikamenteninduziertem Parkinsonismus zu erkranken, auf ein Minimum reduziert. Allerdings verursacht nur Clozapin, ein wirksames Antipsychotikum, fast nie Parkinsonismus. Aufgrund des Risikos einer Agranulozytose wird es jedoch nicht als Medikament der ersten Wahl empfohlen. Andere atypische Neuroleptika (Risperidon, Olanzapin, Sertindol und Quetiapin) verursachen zwar seltener extrapyramidale Störungen als typische Neuroleptika, können aber dennoch Parkinsonismus verursachen, insbesondere in hohen Dosen. Daher ist es bei der Anwendung dieser Medikamente wichtig, die üblicherweise empfohlenen Dosen nicht zu überschreiten und den Zustand der Patienten regelmäßig zu überwachen.

Einer der wichtigsten Vorteile atypischer Neuroleptika besteht darin, dass die Symptome der medikamenteninduzierten Parkinson-Krankheit durch eine Dosisreduktion beseitigt werden können, ohne dass die antipsychotische Wirkung verloren geht. [ 57 ] Wenn die zunehmenden Symptome der Parkinson-Krankheit das Leben des Patienten erheblich einschränken, sollten schnell wirkende Antiparkinson-Medikamente wie Diphenhydramin oder Benzotropin verschrieben werden, um sie zu korrigieren. Ihre Verwendung verringert auch die Wahrscheinlichkeit, eine akute dystonische Reaktion zu entwickeln. Die Hauptmethode zur Korrektur der Symptome der Parkinson-Krankheit bei einem Patienten, der ein atypisches Neuroleptikum einnimmt, besteht jedoch in der Dosisreduktion des Medikaments, und das Antiparkinson-Medikament wird nur für eine begrenzte Zeit verschrieben. [ 58 ]

Parkinsonismus, der sich unter der Einnahme typischer Neuroleptika entwickelt, ist normalerweise ausgeprägter und anhaltender. Die wichtigste Methode zur Korrektur ist auch hier eine Dosisreduktion des Neuroleptikums, was in den meisten Fällen den gewünschten Effekt bringt. Ein Antiparkinsonmittel kann hilfreich sein, sollte aber nach Möglichkeit nur in akuten Situationen angewendet werden. Wenn sich unter der Einnahme eines typischen Neuroleptikums über einen langen Zeitraum Parkinsonismus oder eine andere extrapyramidale Nebenwirkung entwickelt hat und diese durch Dosisreduktion nicht abklingt, sollte ein atypisches Neuroleptikum eingenommen werden. [ 59 ] Wenn sich unter der Einnahme eines atypischen Neuroleptikums ein anhaltender Parkinsonismus entwickelt hat, sollte ein anderes Medikament aus der gleichen Gruppe eingenommen werden. Wenn diese Maßnahmen unwirksam sind, kann Clozapin verschrieben werden.

Behandlung von Akathisie

Akathisie kann mit anderen extrapyramidalen Syndromen einhergehen. Sie wird sowohl durch atypische als auch durch typische Neuroleptika verursacht. Diese Komplikation wird durch eine Dosisreduktion des Neuroleptikas und die zusätzliche Gabe von Betablockern behoben. In manchen Fällen ist ein Wechsel auf ein Neuroleptikum einer anderen Klasse erforderlich. Clozapin kann Akathisie reduzieren, die auf andere Behandlungsmethoden nicht anspricht.

• Empfehlung (Stufe D): Um das Risiko einer akuten Akathisie zu verringern, sollten Ärzte eine schnelle Erhöhung der Dosis antipsychotischer Medikamente vermeiden.
• Empfehlung (Stufe D): Angesichts des potenziellen Risikos einer klinischen Verschlechterung der psychischen Störung sollten Ärzte bei Patienten mit anhaltender Akathisie, die eine stabile Dosis antipsychotischer Medikamente erhalten, eine Dosisreduktion in Betracht ziehen.
• Empfehlung (Stufe D) Bei der Abwägung der Risiken und Vorteile der Anwendung kombinierter Antipsychotika bei einem Patienten sollten Ärzte das erhöhte Akathisierisiko und den Mangel an Beweisen für die klinische Wirksamkeit dieser Strategie berücksichtigen.
• Empfehlung: (Stufe D) Wenn eine Polypharmazie von Antipsychotika verschrieben wird und eine anhaltende, klinisch signifikante Akathisie beobachtet wird, sollten Ärzte versuchen, eine mono-antipsychotische Therapie zu erreichen, indem sie eines der Antipsychotika schrittweise ausschleichen und absetzen oder auf ein anderes Antipsychotikum umstellen, wenn dies ohne klinische Verschlechterung erreicht werden kann.[ 60 ]

Erhaltungstherapie bei Schizophrenie

Die meisten aktuellen Leitlinien für die Erstpsychose empfehlen, die antipsychotische Behandlung auch nach Abklingen der ersten psychotischen Episode noch für einen gewissen Zeitraum fortzusetzen, um einen Rückfall zu verhindern. So besagen beispielsweise die australischen klinischen Leitlinien für Frühpsychosen, dass die antipsychotische Behandlung 12 Monate oder länger fortgesetzt werden kann, und die Leitlinie „Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management“ des National Institute for Health and Care Excellence besagt: „Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass ein hohes Rückfallrisiko besteht, wenn er die Einnahme seiner Medikamente in den nächsten 1–2 Jahren abbricht.“ [ 61 ] Sobald die Symptome abgeklungen sind und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, wird eine langfristige Erhaltungstherapie begonnen, um einer Verschlechterung der Symptome oder einem Rückfall vorzubeugen. Die Behandlung in dieser Phase erfolgt in der Regel ambulant, daher ist es wichtig, Nebenwirkungen zu minimieren und die Einhaltung der Behandlungsempfehlungen sicherzustellen. Lebensqualität und Kosteneffizienz sind in dieser Behandlungsphase von besonderer Bedeutung. Das Erreichen dieser Ziele ist nur mit einer effektiven psychosozialen Rehabilitation in Kombination mit Pharmakotherapie möglich. [ 62 ]

Eine langfristige antipsychotische Therapie gilt seit langem als optimaler Ansatz zur Behandlung der meisten Patienten mit Schizophrenie. Kontrollierte Studien zeigen, dass Exazerbationen unter Neuroleptika dreimal seltener auftreten als unter Placebo. Hohe Dosen von Neuroleptika (entsprechend 600-1200 mg Chlorpromazin) werden seit vielen Jahren zur Erhaltungstherapie eingesetzt. Vor dem Hintergrund dieses Ansatzes nahm die Häufigkeit von Rückfällen und erneuten Krankenhausaufenthalten in den 1960er und 1980er Jahren ab, blieb aber dennoch recht signifikant. Es wurde versucht, die Wirksamkeit der Behandlung durch die Verschreibung sehr hoher Dosen zu erhöhen. Kontrollierte Studien haben jedoch keine Vorteile dieser Taktik gezeigt. Darüber hinaus nahm bei der Verschreibung hoher Dosen die Häufigkeit von Spätdyskinesien zu, und die Kooperationsbereitschaft der Patienten (Compliance) nahm ab. [ 63 ]

Um die Compliance zu verbessern, wurden Depotformulierungen mit Fluphenazin und Haloperidol eingeführt, bei denen der Wirkstoff an das Lipid Decanoat gebunden ist. Die Formulierungen werden intramuskulär verabreicht. Eine einzige Injektion sorgt für stabile Blutspiegel des Wirkstoffs für vier Wochen. In klinischen Studien zeigten Depotformulierungen eine höhere Rückfallpräventionsrate als orale Präparate (Davis et al., 1993). Daher sind viele Experten der Ansicht, dass Depotformulierungen in den USA zu wenig eingesetzt werden. [ 64 ]

Es wurde festgestellt, dass die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie nicht zunimmt, wenn die neuroleptische Dosis den Wert von 375 mg Chlorpromazin überschreitet. Gleichzeitig entspricht bei etwa der Hälfte der Patienten die minimal wirksame Dosis etwa 50–150 mg Chlorpromazin. Nach modernen Empfehlungen sollte die Standard-Erhaltungsdosis 300–600 mg Chlorpromazin entsprechen.

In den letzten zehn Jahren wurden verschiedene Methoden getestet, um das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Erhaltungstherapie zu verbessern. Es zeigte sich, dass durch eine signifikante Reduzierung der Erhaltungsdosis das Risiko von Nebenwirkungen gesenkt, die Compliance erhöht und gleichzeitig der therapeutische Effekt für die meisten Parameter aufrechterhalten werden kann. Die Ergebnisse dieser Studien stießen auf großes Interesse und führten zu Veränderungen in der Behandlungspraxis. Bei langfristiger Anwendung eines Neuroleptikums in einer Dosis von 10 % der Standarddosis nahm die Häufigkeit von Exazerbationen zu, jedoch war der Grad der sozialen Anpassung des Patienten höher und das Risiko von Nebenwirkungen geringer. Bei der Verschreibung einer Dosis von 20 % der Standarddosis war die Häufigkeit von Exazerbationen ebenfalls höher, sie waren jedoch weniger ausgeprägt. Darüber hinaus konnten diese Exazerbationen ambulant behandelt werden, wobei zusätzlich die orale Verabreichung des Arzneimittels verordnet wurde. Gleichzeitig verringerten sich andere Manifestationen der Krankheit, einschließlich der Negativsymptome.

Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn Patienten keine Erhaltungstherapie erhielten und eine intensive antipsychotische Therapie erst bei den ersten Symptomen eines Rückfalls begonnen wurde. Dieses Schema erwies sich jedoch als belastender für Patienten und Psychiater, und seine Ergebnisse waren generell nicht so überzeugend wie die einer niedrig dosierten Erhaltungstherapie. Eine Studie, die die Effektivität einer Standard- und einer niedrig dosierten Erhaltungstherapie direkt mit einer Therapie verglich, die nur bei Symptombeginn verabreicht wurde, zeigte, dass bei kontinuierlicher Anwendung einer niedrigen Dosis die Gesamtmedikamentendosis (über den Studienzeitraum) niedriger war und die Häufigkeit von Rückfällen der psychotischen Symptome geringer war als bei einer Behandlung von ausschließlich Exazerbationen. Beide Schemata verringerten jedoch die Wirkung der Antipsychotika auf die Patienten und die Schwere der negativen Symptome im Vergleich zur Erhaltungstherapie mit Standarddosis. Am Ende des zweijährigen Studienzeitraums war die Rückfallrate in den alternativen Behandlungsgruppen jedoch höher als bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Standarddosis erhielten, es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede im Schweregrad der psychotischen Symptome.

Die bereitgestellten Daten ermöglichen es uns, die folgenden Empfehlungen zu formulieren.

1. Für die meisten Patienten ist eine langfristige Erhaltungstherapie mit konstanten Dosen des Neuroleptikums optimal.
2. Die Dosierung typischer Neuroleptika sollte deutlich niedriger sein als die bisher verwendeten (600–1000 mg Chlorpromazin). Derzeit sind Dosen von 200–400 mg üblich, und bei vielen Patienten sind Dosen von 150–300 mg (in Chlorpromazinäquivalenten) wirksam.
3. Depotpräparate verbessern die Compliance von Patienten, die dieser Behandlungsart zustimmen. Die meisten Erfahrungen mit niedrig dosierter Erhaltungstherapie wurden mit Depotpräparaten gesammelt. Bei regelmäßiger Patientenbeobachtung werden 12,5 mg Fluphenazindecanoat alle 2–3 Wochen, 25–50 mg Haloperidoldecanoat alle 4 Wochen und 25–75 mg Resperidon (consta) alle 2 Wochen verabreicht. Diese Dosierungen erzielen bei den meisten Patienten die gewünschte Wirkung. Bei periodischer Verschlimmerung der Psychose kann zusätzlich über mehrere Wochen ein Neuroleptikum oral verordnet werden.
4. Bei Patienten, die eine langfristige Einnahme von Neuroleptika ablehnen, sowie bei längerer Remission nach einer einzelnen psychotischen Episode wird die Therapie nur während einer Exazerbation durchgeführt.
5. Anhaltende Nebenwirkungen sind ein Hinweis für eine Dosisreduktion.
6. Das Auftreten der ersten Symptome einer Spätdyskinesie ist eine Indikation für das Absetzen der Erhaltungstherapie (mit Wiederaufnahme der Neuroleptikagabe nur im Falle einer Verschlimmerung der Psychose), eine deutliche Reduzierung der Neuroleptikadosis oder deren Ersatz durch Clozapin.

Diese Empfehlungen können überarbeitet werden, sobald Ergebnisse aus Studien zur Erhaltungstherapie mit Neuroleptika der neuen Generation vorliegen. Es gibt bereits Informationen über die höhere Wirksamkeit von Clozapin bei der Vorbeugung von Exazerbationen bei chronisch erkrankten Patienten, die gegen typische Neuroleptika resistent sind. Das relative Risiko extrapyramidaler Nebenwirkungen lässt erwarten, dass Patienten die Empfehlungen des Arztes besser befolgen, was die Wirksamkeit der Behandlung erhöht. Bei Neuroleptika der neuen Generation ist jedoch noch unklar, ob eine Dosisreduktion eine Optimierung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses ermöglicht. Andererseits ist es wichtig, die Ergebnisse der Erhaltungstherapie mit atypischen Neuroleptika und niedrigen Dosen typischer Neuroleptika zu vergleichen. Eine Behandlung mit Risperidon in einer Dosis von 4 mg/Tag hat gegenüber der Verschreibung von Haloperidol in einer Dosis von 15–20 mg/Tag zweifellos Vorteile. Es bleibt jedoch unklar, ob diese Vorteile erhalten blieben, wenn der Vergleich mit Haloperidol in einer Dosierung von 4–6 mg/Tag oder Fluphenazindecanoat in einer Dosierung von 12,5 mg alle drei Wochen durchgeführt würde. Bei der Wahl des Medikaments spielt zweifellos auch das Kosten-Nutzen-Verhältnis eine Rolle.

Therapieresistenz bei Schizophrenie

Behandlungsresistente Schizophrenie, d. h. das Fortbestehen positiver Symptome trotz mindestens zwei Studien mit adäquater Dosierung und Dauer der antipsychotischen Medikation und dokumentierter Therapietreue, ist ein ernstzunehmendes klinisches Problem mit heterogenen Manifestationen. Ein teilweises oder unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung ist eines der schwierigsten Probleme in der Pharmakotherapie der Schizophrenie. Früher wurde Behandlungsresistenz durch Variation der Medikamentendosis oder die Verschreibung zusätzlicher Substanzen wie Lithium, Antikonvulsiva oder Benzodiazepine überwunden. Mit der Einführung von Clozapin finden Neuroleptika der neueren Generation zunehmende Anwendung in der Behandlung solcher Patienten. Dies liegt daran, dass atypische Neuroleptika wirksamer sind oder deutlich weniger Nebenwirkungen verursachen als herkömmliche Medikamente.

Unter Behandlungsresistenz versteht man das Fortbestehen psychotischer Symptome (verzerrte Realitätswahrnehmung und desorganisiertes Verhalten) und damit verbundener Störungen trotz adäquater Pharmakotherapie. [ 65 ]

Typische Neuroleptika

Typische Neuroleptika sind seit langem die Mittel der Wahl zur Behandlung der Schizophrenie. Sie gelten als gleichwertig in ihrer Wirksamkeit. Nur eine von über 100 Vergleichsstudien konnte Unterschiede in der Wirksamkeit feststellen. In kontrollierten Studien konnten weniger als 5 % der Patienten, bei denen auf eines der typischen Neuroleptika eine Resistenz aufgetreten war, durch die Substitution durch ein anderes traditionelles Medikament einen Behandlungserfolg erzielen. Die Wahl des Medikaments orientierte sich vor allem an dem Wunsch, das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern und die Dosis variieren zu können. Hochwirksame Wirkstoffe wie Haloperidol und Fluphenazin verursachen häufiger extrapyramidale Nebenwirkungen, jedoch weniger Schläfrigkeit und orthostatische Hypotonie als niedrigwirksame Wirkstoffe wie Chlorpromazin und Thioridazin. Haloperidol und Fluphenazin sind die einzigen Neuroleptika, die als Depotpräparate zur parenteralen Gabe erhältlich sind. Sie verbessern die Compliance und erzielen manchmal eine stärkere Wirkung. [ 66 ]

Die Wahl des Neuroleptikums für einen bestimmten Patienten hängt von der Wirksamkeit und Verträglichkeit der zuvor verschriebenen Medikamente ab. Tritt nach dreiwöchiger Behandlung keine klinische Besserung ein, muss durch Messung des Medikamentenspiegels im Blut überprüft werden, ob der Patient das verordnete Behandlungsschema einhält. Bei regelmäßiger Einnahme des Medikaments sollte bei fehlender spürbarer Besserung nach 4–8 Wochen ein Medikamentenwechsel in Erwägung gezogen werden.

Atypische Antipsychotika

Wenn typische Neuroleptika unwirksam sind, werden atypische Neuroleptika zum Mittel der Wahl. Aus dieser Gruppe werden vier Medikamente am häufigsten eingesetzt: Clozapin, Risperidon, Olanzapin und Quetiapin. [ 67 ]

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Clozapin

Es wird empfohlen, wenn herkömmliche Neuroleptika aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder schwerer Nebenwirkungen nicht die gewünschte Wirkung erzielen. Clozapin ist nach wie vor das einzige Medikament, dessen nach strengen Kriterien festgestellte Fähigkeit zur Überwindung von Therapieresistenzen bei Schizophrenie als erwiesen gilt.

Trotz der signifikanten klinischen Wirksamkeit von Clozapin verbessert seine Anwendung nicht bei allen Patienten die soziale Anpassung und senkt die Kosten der Patientenversorgung, insbesondere im ersten Therapiejahr. Dies lässt sich teilweise dadurch erklären, dass Clozapin üblicherweise Patienten verschrieben wird, deren Behandlung schwierig ist und die lange Zeit in psychiatrischen Kliniken verbringen. Darüber hinaus wird es nur von einer begrenzten Anzahl an Psychiatern angewendet, die daran gewöhnt sind, damit zu arbeiten. Andere Studien zeigen, dass eine Langzeitbehandlung mit Clozapin kosteneffektiv ist.

Die optimale Strategie für die Anwendung von Clozapin ist eine schrittweise Dosiserhöhung. Die Wirkung ist bei einer Dosis von 200–600 mg/Tag zu erwarten. Nur bei guter Verträglichkeit kann die Dosis über 600 mg/Tag erhöht werden. Eine Erhöhung der Clozapin-Dosis wird nicht empfohlen, wenn myoklonische Zuckungen auftreten, die epileptische Anfälle ankündigen können. Bei Patienten, die auf Clozapin ansprechen, tritt in der Regel innerhalb von 8 Wochen nach Erreichen der optimalen Dosis eine Besserung ein.

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Risperidon

Risperidon unterdrückt wirksam die positiven Symptome der Schizophrenie. Darüber hinaus ist das Risiko für extrapyramidale Störungen bei einer Dosierung von bis zu 6 mg/Tag nicht höher als bei Placebo. Ab einer Dosierung von 10 mg/Tag verursacht das Medikament jedoch extrapyramidale Störungen, und diese Nebenwirkung ist dosisabhängig. Daher können niedrige und hohe Dosen von Risperidon unterschiedliche klinische Wirkungen haben. Es gibt keine Hinweise darauf, dass hohe Dosen von Risperidon (8 mg/Tag und mehr) wirksamer sind, daher gilt für die meisten Patienten eine Dosierung von 2 bis 6 mg/Tag als optimal.

Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Risperidon wirksamer ist als Haloperidol, bleibt die Frage, ob es konventionellen Antipsychotika bei therapieresistenter Schizophrenie, definiert nach klaren Kriterien, überlegen ist. Zwar gibt es Fallberichte über eine Verbesserung des Zustands von zuvor therapieresistenten Patienten durch Risperidon, doch handelte es sich dabei um offene oder retrospektive Studien, die nicht kontrolliert waren.

Eine Studie zeigte, dass Risperidon bei der Behandlung chronischer Schmerzen ebenso wirksam war wie Clozapin. Allerdings wurden die Patienten nicht nach ihrer Therapieresistenz stratifiziert, und die Studie war nicht groß genug, um die Wirksamkeit der beiden Medikamente angemessen zu vergleichen.

Es ist allgemein bekannt, dass Risperidon bei Patienten mit Clozapinresistenz unwirksam ist. Es gibt jedoch Berichte darüber, dass es die Lebensqualität therapieresistenter Patienten verbessern und die Krankenhausaufenthaltsdauer verkürzen kann. Da Risperidon deutlich sicherer als Clozapin und besser verträglich als typische Antipsychotika ist, wird Risperidon bei therapieresistenten Patienten vor der Umstellung auf Clozapin empfohlen.

Olanzapin

Es ähnelt in seiner pharmakologischen Wirkung Clozapin und ist bei Schizophrenie wirksam, die auf eine Behandlung mit Neuroleptika anspricht. Es verursacht seltener extrapyramidale Störungen als typische Neuroleptika, und Akathisie tritt während der Behandlung mit dem Medikament genauso häufig auf wie unter Placebo. In einer offenen klinischen Studie war Olanzapin bei einigen Patienten wirksam, die eine signifikante Resistenz gegen eine antipsychotische Therapie aufwiesen. Dieses Ergebnis konnte jedoch in einer Doppelblindstudie nicht bestätigt werden; es wurde lediglich eine Abnahme von Angstzuständen und Depressionen festgestellt. In der wirksamsten Dosis (15-25 mg/Tag) wird Olanzapin deutlich besser vertragen als Chlorpromazin. Olanzapin kann Patienten verschrieben werden, die gegen typische Neuroleptika resistent sind, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass es den Zustand von Patienten mit einer Resistenz gegen Risperidon signifikant verbessert.

Quetiapin

Es hat eine höhere Affinität zu Serotonin (5-HT1A) als zu Dopaminrezeptoren. Es ist ein Neuroleptikum mit relativ geringer Aktivität. Die größte Wirkung erzielt es wie Clozapin bei einer Dosis von 300–450 mg/Tag. Das Medikament ist sicherer als typische Neuroleptika, und die Wahrscheinlichkeit, bei seiner Anwendung extrapyramidale Störungen (einschließlich Akathisie) zu entwickeln, ist nicht höher als bei Placebo.

Bei der Behandlung von therapieresistenten Patienten sollten folgende Punkte beachtet werden.

1. Eine Therapieresistenz wird durch das Vorliegen anhaltender psychotischer Störungen oder anderer schwer behandelbarer psychopathologischer Manifestationen bestimmt.
2. Bei der Behandlungsresistenz handelt es sich um ein Spektrum von Erkrankungen, und Patienten, bei denen die Behandlung völlig resistent (refraktär) ist, stellen den schwerwiegendsten Teil dieses Spektrums dar.
3. Clozapin ist das wirksamste Antipsychotikum bei behandlungsresistenten Patienten.
4. Obwohl Antipsychotika der neuen Generation sicherer sind als Clozapin und typische Antipsychotika, ist ihre Wirksamkeit bei behandlungsresistenten Patienten nicht endgültig geklärt.

Behandlung von Schizophrenie mit alternativen Methoden

Wenn die herkömmliche Behandlung von Schizophrenie erfolglos bleibt, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden. Dazu gehören adjuvante Medikamente, Reserpin und Elektrokrampftherapie (EKT). Da die Wirksamkeit dieser Methoden nicht als erwiesen gilt, können sie nur in bestimmten Situationen eingesetzt werden.

Lithiumpräparate

Die zusätzliche Gabe von Lithium ermöglicht es manchen Patienten mit Schizophrenie, die Therapieresistenz zu überwinden. Eine vierwöchige Probebehandlung reicht aus, um die Wirksamkeit von Lithium zu beurteilen. Obwohl Lithium bei Patienten mit affektiven Störungen wirksamer ist, führt seine Anwendung auch bei anderen Patientengruppen zu positiven Ergebnissen. Einigen Daten zufolge reduziert Lithium die Feindseligkeit bei resistenten Patienten und kann insbesondere bei Agitiertheit hilfreich sein. [ 82 ]

Obwohl Studien mit Lithium (als Adjuvans) bei Patienten mit behandlungsresistenter Schizophrenie positive Ergebnisse zeigten, wurden sie an kleinen Patientengruppen durchgeführt. Daher kann die Wirksamkeit von Lithium nicht als erwiesen angesehen werden. Bei der Anwendung von Lithium in Kombination mit einem typischen Neuroleptikum oder Clozapin ist aufgrund des Risikos von Delirium und Enzephalopathie Vorsicht geboten.

Antikonvulsiva

Carbamazepin und Valproinsäure sind bei bipolaren affektiven Störungen mit psychotischen Manifestationen wirksam. Sie werden jedoch häufig als Adjuvans bei Schizophrenie eingesetzt. Mehrere kontrollierte Studien haben die unbestrittene Wirksamkeit von Carbamazepin als Adjuvans bei Patienten mit Schizophrenie gezeigt, diese Studien umfassten jedoch nur eine kleine Patientenzahl. Positive Veränderungen waren im Allgemeinen moderat und betrafen eher Bereiche wie Verhalten und soziale Anpassung. Carbamazepin kann keine Alternative zu Neuroleptika darstellen, da es Schizophrenie-Rückfällen nicht vorbeugen kann.

Carbamazepin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da es Desorientierung, Ataxie und Agranulozytose verursachen kann. Darüber hinaus kann Carbamazepin die Haloperidol-Konzentration im Blut um etwa 50 % senken. Aufgrund des Risikos einer toxischen Hepatitis ist auch bei der Verschreibung von Valproinsäure Vorsicht geboten.

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Benzodiazepine

Es gibt mehrere Berichte über den Einsatz von Benzodiazepinen als Adjuvans bei behandlungsresistenter Schizophrenie. Die Ergebnisse sind gemischt: Einige Doppelblindstudien zeigten eine positive Wirkung von Benzodiazepinen, während andere ihre Wirksamkeit zeigten. Da Reizbarkeit und Angst bei Patienten mit Schizophrenie häufig sind, ist es nicht verwunderlich, dass ihnen häufig Benzodiazepine verschrieben werden. Bei der Verschreibung dieser Medikamente ist jedoch Vorsicht geboten, da ihre Anwendung anhaltende Schläfrigkeit, Müdigkeit, Ataxie, Medikamentenabhängigkeit und Verhaltensenthemmung mit sich bringen kann. Darüber hinaus können Benzodiazepine die toxische Wirkung von Clozapin verstärken. Anxiolytika werden bei Schizophrenie hauptsächlich zur Linderung von Unruhe oder zur Behandlung von Prodromalsymptomen (frühen Rückfallsymptomen) bei Patienten eingesetzt, die die Einnahme von Neuroleptika ablehnen.

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Antidepressiva

Viele Patienten mit Schizophrenie erleben während der akuten Episode Depressionen und sind in der chronischen Phase oft demoralisiert. Neuroleptika können die depressiven Symptome verschlimmern. In der Vergangenheit wurden Antidepressiva bei Schizophrenie selten eingesetzt, aus Angst, sie könnten eine Psychose auslösen. Dies ist wahrscheinlich unwahrscheinlich. Im Allgemeinen sind Antidepressiva bei den meisten Patienten mit Schizophrenie nur mäßig wirksam und kehren die Demoralisierung nicht um. Patienten mit anhaltender Depression oder einer depressiven Episode, die unabhängig von psychotischen Störungen auftritt, sollten jedoch Antidepressiva in der niedrigsten wirksamen Dosis erhalten. Clozapin hat nachweislich einen positiven Effekt auf depressive Stimmungen und senkt das Suizidrisiko.

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Andere Behandlungen für Schizophrenie

Obwohl mehrere Studien in den letzten Jahren positive Effekte von Betablockern und Reserpin bei therapieresistenter Schizophrenie zeigten, liegen keine kontrollierten Studien zu diesen Medikamenten unter Anwendung der aktuellen Diagnosekriterien vor. Daher gibt es kaum Hinweise darauf, dass eine Langzeittherapie mit einem der beiden Medikamente wirksam ist.

Es gibt auch keine kontrollierten Studien zur Elektrokrampftherapie (ECT) bei therapieresistenter Schizophrenie. Vor der Einführung von Clozapin zeigten mehrere Studien, dass die ECT bei medikamentenresistenten Patienten wirksam sein könnte, wobei der Effekt bei Patienten mit kürzerer Krankheitsgeschichte größer war. Zwei offene Studien haben gezeigt, dass die ECT bei Clozapin-resistenten Patienten einen gewissen Nutzen haben könnte. Über die Dauerhaftigkeit der Wirkung und die langfristige Wirksamkeit der ECT wurde jedoch nicht berichtet.

Um die Wirksamkeit einer antipsychotischen Arzneimitteltherapie zu erhöhen, sollten die folgenden Grundsätze befolgt werden.

1. Präzise Definition des therapeutischen Ziels – der Symptome, die durch die Behandlung korrigiert werden sollen. Neuroleptika sind wirksamer bei der Behandlung der positiven Symptome der Schizophrenie, zu denen Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Denkstörungen und unangemessenes Verhalten gehören. Medikamente der neuen Generation können auch negative Symptome wie soziale Isolation, Rückzug und Abstumpfung des Affekts beeinflussen, insbesondere wenn diese durch typische Neuroleptika verursacht werden. Clozapin ist besonders wirksam bei der Behandlung feindseliger, aggressiver Patienten mit Psychose. Die Wahl des therapeutischen Ziels ermöglicht eine genauere Beurteilung der Wirksamkeit des Medikaments.
2. Die Wirksamkeit eines Neuroleptikums kann erst beurteilt werden, wenn es über einen ausreichend langen Zeitraum in optimaler Dosierung verschrieben wurde. Diese Regel ist besonders wichtig, bevor zusätzliche Medikamente in das Behandlungsschema aufgenommen werden. Andernfalls können später unüberwindbare Schwierigkeiten bei der Wahl der optimalen Therapie auftreten. Typische Neuroleptika werden oft in zu hoher Dosierung verschrieben, was die Wirksamkeit der Behandlung (auch bei akuter Psychose) aufgrund von Nebenwirkungen und geringer Patienten-Compliance negativ beeinflusst.
3. Es ist zu bedenken, dass die Ursache für eine scheinbare Behandlungsresistenz eine schlechte Arzneimittelverträglichkeit oder die Nichteinhaltung des Behandlungsplans (Non-Compliance) sein kann. Unzureichende soziale Unterstützung oder fehlende psychosoziale Betreuung können den Anschein einer Behandlungsresistenz erwecken. Daher sollten diese Faktoren ausgeschlossen werden, bevor ein bestimmtes Medikament als unwirksam eingestuft wird. Obwohl der therapeutische Dosierungsbereich für die meisten Neuroleptika nicht genau festgelegt ist, kann die Messung der Arzneimittelkonzentration im Blut hilfreich sein, um zu überprüfen, ob der Patient das Medikament regelmäßig einnimmt.
4. Es ist notwendig, die Wirksamkeit einer Monotherapie mit einem bestimmten Medikament genau zu beurteilen, bevor man zu einer Kombination von Medikamenten übergeht. Der Arzt versucht oft (manchmal unter äußerem Druck), eine Behandlung zu wählen, die den Patienten schnell von all seinen psychopathologischen Manifestationen befreit. Es sollte jedoch daran erinnert werden, dass die Fähigkeit, die Wirksamkeit der neuroleptischen Therapie zu steigern, für keines der Hilfsmittel nachgewiesen wurde. Feindseligkeit, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und Isolation können eine Folge einer Psychose sein und sich nur vor dem Hintergrund einer erfolgreichen antipsychotischen Therapie zurückbilden.
5. Die Wahl des Medikaments erfolgt unter Berücksichtigung des Risikos extrapyramidaler Nebenwirkungen. Neuroleptika der neuen Generation sind in Dosierungen wirksam, die bei den meisten Patienten keine extrapyramidalen Komplikationen verursachen. Dadurch können anhaltende Nebenwirkungen vermieden werden, die die Ursache für die geringe Wirksamkeit der Behandlung sind.
6. Es ist wichtig, eine positive therapeutische Haltung beizubehalten. Die Auswahl an Antipsychotika wird jedes Jahr größer. Es ist notwendig, den Glauben des Patienten aufrechtzuerhalten, dass selbst bei schwersten psychischen Erkrankungen eine wirksame Behandlung gefunden wird.
7. Es ist notwendig, den soziopsychologischen Faktoren maximale Aufmerksamkeit zu schenken, den Patienten vor Stress zu schützen und ein angemessenes Verständnis des Patienten und seiner Familie für die Art der Krankheit zu fördern – dies erhöht die Wirksamkeit der Behandlung erheblich.

Atypische Antipsychotika haben einen anderen Wirkmechanismus als herkömmliche Medikamente. Ärzte sollten daher die spezifischen Wirkeigenschaften verschiedener Medikamentengruppen optimal nutzen, um Patienten mit Therapieresistenz zu helfen. Clozapin ist derzeit das einzige Medikament, das Therapieresistenzen überwinden kann. Die Wirksamkeit anderer Medikamente der neuen Generation bei therapieresistenter Schizophrenie sollte in gut konzipierten Doppelblindstudien mit strengen Patientenauswahlkriterien ermittelt werden.

Beseitigung der negativen Symptome der Schizophrenie

Obwohl sich die meisten Fälle von Behandlungsresistenz auf das Fortbestehen positiver Symptome konzentrieren, wird die Bedeutung der mit anhaltenden negativen Symptomen verbundenen Probleme zunehmend anerkannt. Clozapin und andere Antipsychotika der neuen Generation (Risperidon, Olanzapin, Quetiapin) erwiesen sich in Doppelblindstudien als wirksamer bei der Linderung negativer Symptome als konventionelle Antipsychotika. Es bleibt jedoch unklar, ob diese Medikamente direkt auf die primären negativen Symptome der Schizophrenie wirken oder ob dieser Effekt auf die Linderung anderer Symptome zurückzuführen ist.

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Behandlung von Komorbiditäten

Depression

Viele Patienten mit Schizophrenie, die mit typischen Antipsychotika behandelt werden, entwickeln nach der Exazerbation anhaltende depressive Symptome. In diesen Fällen ist es notwendig, extrapyramidale Nebenwirkungen beim Patienten zu identifizieren, den Schweregrad der negativen Symptome und die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen. Sind diese Ursachen für eine depressive Verstimmung ausgeschlossen, wird eine „postpsychotische Depression“ diagnostiziert und Antidepressiva verschrieben. Die Medikamente der Wahl sind in diesen Fällen selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), da sie im Gegensatz zu trizyklischen Antidepressiva keine cholinolytische Wirkung haben, was die Genesung und Behandlung des Patienten erschweren kann. Zudem ist bei einer Überdosierung von SSRI das Sterberisiko geringer als bei herkömmlichen Antidepressiva.

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Sucht

Viele Patienten mit chronischer Schizophrenie oder schizophrenieähnlichen Psychosen entwickeln eine Drogenabhängigkeit. Diese Patienten müssen frühzeitig erkannt und behandelt werden. Das 12-Schritte-Programm ist bei vielen von ihnen wirksam. Wichtig ist die Kombination mit antipsychotischen Medikamenten, die zur Aufrechterhaltung der Remission beitragen. Da Drogenmissbrauch das Risiko für die Entwicklung einer Spätdyskinesie erhöht, sollten diesen Patienten nach Möglichkeit atypische Neuroleptika verschrieben werden.

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Psychogene Polydipsie

Patienten mit chronischen Psychosen leiden häufig an psychogener Polydipsie. Diese Störung scheint sekundär durch eine Funktionsstörung der durstunterdrückenden Mechanismen des Gehirns zu entstehen und ist oft resistent gegenüber Verhaltenstherapie. Psychogene Polydipsie ist eine potenziell gefährliche Komplikation, da sie zu Nieren- und Herzfunktionsstörungen führen kann. In diesem Fall ist ein Neuroleptikum mit minimaler anticholinerger Wirkung wie Risperidon oder Sertindol das Mittel der Wahl. Ist dies nicht wirksam, kann Clozapin verschrieben werden, das bei chronischer psychogener Polydipsie hilfreich sein kann, da es einerseits die psychotischen Symptome und andererseits die Wasseraufnahme reduziert.

Nichtbefolgen der ärztlichen Anweisungen durch den Patienten (Patienten-Non-Compliance)

Patienten, die seit längerer Zeit an Schizophrenie oder schizophrenieähnlichen Psychosen leiden, haben möglicherweise Schwierigkeiten, ärztlichen Anweisungen zu folgen. Da viele von ihnen ihren Zustand nicht angemessen einschätzen können, hören sie mit der Zeit oft auf, den Anweisungen des Arztes Folge zu leisten. Gründe für die Nichtbefolgung von Anweisungen können Nebenwirkungen und das Ausbleiben eines offensichtlichen Behandlungserfolgs für den Patienten sein. Besteht der Verdacht, dass der Patient die Behandlung abgebrochen hat, ist eine gründliche Untersuchung erforderlich, um selbst minimale Manifestationen extrapyramidaler Störungen und Akathisie festzustellen. Oftmals können diese Symptome, die bei der Untersuchung kaum wahrnehmbar sind, den Patienten stark stören. Ihre aktive Therapie erhöht die Compliance deutlich. Um die Entwicklung extrapyramidaler Störungen zu vermeiden, kann eine sorgfältige Anpassung der Neuroleptika-Dosis erforderlich sein, um die antipsychotische Wirkung aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu minimieren. Unter den Medikamenten der neuen Generation weisen neben Clozapin Sertindol und Quetiapin das geringste Risiko für extrapyramidale Komplikationen auf. Olanzapin und Risperidon können extrapyramidale Störungen verursachen (wenn auch in geringerem Maße als typische Neuroleptika), was eine regelmäßige Überwachung des Zustands des Patienten erfordert. Insbesondere wird die Wahrscheinlichkeit, extrapyramidale Komplikationen bei der Anwendung von Risperidon zu entwickeln, signifikant, wenn die Dosis 8 mg/Tag überschreitet.

Wenn Patienten die Empfehlungen trotz fehlender Nebenwirkungen nicht befolgen, wird die Verschreibung eines Depotpräparats empfohlen. Derzeit werden zwei solcher Medikamente eingesetzt: Haloperidoldecanoat und Fluphenazindecanoat. Haloperidoldecanoat wird in einer Dosis von 25–100 mg intramuskulär alle vier Wochen verschrieben. Obwohl die Behandlung manchmal mit einer höheren Dosis begonnen wird, ist das Medikament besser verträglich, wenn die Dosis 100 mg nicht überschreitet. Fluphenazindecanoat wird in einer Dosis von 25–50 mg intramuskulär alle drei bis vier Wochen verschrieben. Bei der Anwendung von Depotpräparaten ist es notwendig, den Patienten sorgfältig auf extrapyramidale Störungen zu untersuchen und die minimal wirksame Dosis zu ermitteln (Schooler, 1996).

Anhaltende Nebenwirkungen

Entwickelt der Patient anhaltende Bradykinese oder Muskelsteifheit, ist die Neuroleptikadosis wahrscheinlich zu hoch und sollte reduziert werden. Bleiben die Symptome nach Dosisreduktion bestehen, sollte das Medikament durch ein Neuroleptikum einer anderen Klasse ersetzt werden. Wird der Patient mit einem typischen Neuroleptikum behandelt, empfiehlt sich die Umstellung auf eines der atypischen Medikamente. Bradykinese und Muskelsteifheit können sich innerhalb weniger Monate nach Absetzen des typischen Neuroleptikums zurückbilden, da das Medikament weiterhin langsam aus dem Depot freigesetzt wird. Daher ist es wichtig, dem Patienten zu erklären, dass nach der Umstellung auf ein neues Medikament erst nach einigen Wochen mit einer Besserung zu rechnen ist.

Bei anhaltender Akathisie sollte versucht werden, die Dosis des eingenommenen Neuroleptikums zu reduzieren. Zunächst sollte jedoch geprüft werden, ob die minimal wirksame Dosis überschritten wird. Bei anhaltender Akathisie kann die zusätzliche Gabe von Propranolol oder einem anderen Betablocker hilfreich sein. Manchmal ist ein Wechsel auf ein Antipsychotikum einer anderen Klasse sinnvoll, auch von einem atypischen Neuroleptikum zu einem anderen. Kann die Akathisie auf diese Weise nicht korrigiert werden, empfiehlt sich die Verschreibung von Clozapin.

Patienten, die Neuroleptika einnehmen, haben häufig Probleme im sexuellen Bereich, beispielsweise leiden sie unter mangelnder Feuchtigkeit oder Impotenz. Bei Frauen kann es zu Amenorrhoe oder Dysmenorrhoe kommen; bei Männern wie auch bei Frauen können Galaktorrhoe, Schmerzen und Schwellungen der Brustdrüsen auftreten. Eine verminderte Erektion und beeinträchtigte Feuchtigkeit sowie Schmerzen beim Geschlechtsverkehr können auch durch die Einnahme von Medikamenten mit ausgeprägter cholinolytischer Aktivität erklärt werden – diesen Komplikationen kann durch eine Dosisreduktion oder die Verschreibung eines Medikaments mit minimaler cholinolytischer Aktivität begegnet werden. Auch Medikamente mit ausgeprägten adrenergen blockierenden Eigenschaften können Störungen im sexuellen Bereich verursachen. So wurden Ejakulationsstörungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Thioridazin berichtet; wahrscheinlich können dieselben auch durch andere Neuroleptika verursacht werden. In solchen Fällen ist ebenfalls eine Dosisreduktion des Medikaments angezeigt, und falls diese Maßnahme wirkungslos bleibt, ein Medikamentenwechsel. Schwellungen und Druckempfindlichkeit der Brustdrüsen sowie Menstruationsunregelmäßigkeiten können mit einem erhöhten Prolaktinspiegel einhergehen, der durch die Einnahme eines Neuroleptikums verursacht wird, das Dopaminrezeptoren wirksam blockiert. Solche Komplikationen werden sowohl bei der Anwendung typischer Neuroleptika, insbesondere hochpotenter Medikamente, als auch bei der Anwendung von Risperidon beobachtet. Obwohl in diesem Fall eine Dosisreduktion des Medikaments hilfreich sein kann, ist oft ein Wechsel zu einem Medikament einer anderen Klasse erforderlich.