Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom

Das autoimmune lymphoproliferative Syndrom (ALPS) ist eine Erkrankung, die auf Geburtsdefekten der Fas-vermittelten Apoptose beruht. Es wurde 1995 beschrieben, aber seit den 1960er Jahren war eine Krankheit mit einem ähnlichen Phänotyp als CanaLe-Smith-Syndrom bekannt.

Die Krankheit ist gekennzeichnet durch chronische nichtmaligne Lymphoproliferation und Hypergammaglobulinämie, die mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen kombiniert werden kann.

[1], [2],

Pathogenese

Die Apoptose oder der physiologische Tod einer Zelle ist einer der integralen Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Homöostase des Körpers. Die Apoptose entwickelt sich aufgrund der Aktivierung verschiedener Signalmechanismen. Eine besondere Rolle bei der Regulation des Hämatopoiesesystems und des Immunsystems spielt die Apoptose, die durch die Aktivierung von Fas-Rezeptoren (CD95) vermittelt wird, wenn sie mit dem entsprechenden Liganden (Fas-Ligand, FasL) interagieren. Fas ist auf verschiedenen hämatopoetischen Zellen vertreten, eine hohe Expression des Fas-Rezeptors ist für aktivierte Lymphozyten charakteristisch. Fasl wird hauptsächlich von CD8 + T-Lymphozyten exprimiert.

Aktivierung von Fas-Rezeptor eine Reihe sequentieller intrazellulärer Prozesse zur Folge hat, das Ergebnis davon ist die Störung der Zellkern-DNA-Denaturierung, Veränderungen in der Zellmembran, was zu seiner Auflösung in eine Anzahl von Fragmenten ohne Freigabe in das extrazelluläre Medium von lysosomalen Enzymen und ohne Induktion der Entzündung. Bei der Übertragung eines apoptotischen Signals sind eine Reihe von Enzymen, die Caspasen genannt werden, einschließlich Caspase 8 und Caspase 10, im Zellkern beteiligt.

Fas-vermittelte Apoptose spielt eine wichtige Rolle bei der Beseitigung von Zellen mit somatischen Mutationen autoreamtivnyh Lymphozyten und Lymphozyten, seine Rolle bei der normalen Immunantwort zu erfüllen. Verletzung von apoptotischen T-Lymphozyten führt zu einer Erweiterung der aktivierten T-Zellen, sowie sogenannte double-negativen T-Lymphozyten, die die T-Zell-Rezeptor-a / b-Anschlüsse (TCRa / b) exprimieren, haben aber keine CD4 oder CD8-Molekül. Defect Tod von B-Zellen in Verbindung mit programmierten erhöhte Spiegel von Interleukin-10 (IL-10) in Folge Hypergammaglobulinämie und ein verlängertes Überleben von autoreaktiven B-Lymphozyten. Klinische Folgen sind eine übermäßige Akkumulation von Lymphozyten im Blut und lymphatischen Organen, ein erhöhtes Risiko für Autoimmunreaktionen und Tumorwachstum.

Bis heute wurden mehrere molekulare Defekte identifiziert, die zu einer Apoptosestörung und ALLS-Entwicklung führten. Dies sind Mutationen in den Genen Fas, FasL, Caspase 8 und Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Symptome autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom

ALPS ist durch eine große Variabilität im Spektrum der klinischen Manifestationen und der Schwere des Verlaufs gekennzeichnet, und das Alter der klinischen Manifestation kann ebenfalls abhängig von der Schwere der Symptomatik schwanken. Es gibt Fälle von Debüt von Autoimmunmanifestationen im Erwachsenenalter, als ALPS diagnostiziert wurde. Manifestationen lymphoproliferatives Syndrom bei der Geburt vorhanden in Form von erhöhter Lymphknoten aller Gruppen (peripher, intrathorakalen, intra), eine vergrößerte Milz Größe, und oft ist die Leber. Die Größe der lymphatischen Organe kann während des gesamten Lebens variieren, manchmal wird ihr Wachstum bei interkurrenten Infektionen bemerkt. Lymphknoten haben eine übliche Konsistenz, manchmal dicht; schmerzlos. Es gibt Fälle, scharf ausgeprägte hyperplastischen Syndrom Manifestation Lymphom nachahmt, mit einer Zunahme in peripheren Lymphknoten, was zu einer Verformung des Halses, Lymphknoten Hyperplasie intrathorakalen, bis die Entwicklung von Kompressionssyndrom und respiratorischer Insuffizienz. Lymphoidinfiltrate in den Lungen werden beschrieben. In vielen Fällen sind die Manifestationen des hyperplastischen Syndroms jedoch nicht so dramatisch und bleiben von Ärzten und Eltern unbemerkt. Der Schweregrad der Splenomegalie ist ebenfalls sehr unterschiedlich.

Die Schwere des Krankheitsverlaufs wird hauptsächlich durch autoimmune Manifestationen bestimmt, die sich in jedem Alter entwickeln können. Am häufigsten gibt es verschiedene Immunhämopathien - Neutropenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, die in Form von zwei- und dreistufigen Zytopenien kombiniert werden kann. Es kann eine einzelne Episode der Immunzytopenie geben, aber oft sind sie chronisch oder wiederkehrend.

In anderen Selten Autoimmunmanifestationen Autoimmunhepatitis gesehen werden kann, Arthritis, Sialadenitis, entzündliche Darmerkrankungen, Erythema nodosum, Pannikulitis, Uveitis, Guiltain-Barre - Syndrom. Darüber hinaus kann es  verschiedene  Hautausschläge geben, vor allem Urtikaria, subfebrile oder Fieber, ohne mit dem infektiösen Prozess verbunden zu sein.

Bei Patienten mit autoimmunem lymphoproliferativem Syndrom war die Inzidenz von malignen Tumoren im Vergleich zur Population erhöht. Die Fälle von Hämoblastose, Lymphomen und soliden Tumoren (Leberkarzinom, Magen) werden beschrieben.

[8]

Formen

Im Jahr 1999 wurde eine funktionierende Klassifikation des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms basierend auf der Art des Apoptosedefekts vorgeschlagen:

• ALP5 0 ist der vollständige CD95-Mangel, der aus der homozygoten nuL1-Mutation im Fas / CD95-Gen resultiert;
• ALPS I - ein Defekt der Signalübertragung durch den Fas-Rezeptor.
  • ALPS 1a ist eine Konsequenz eines Fas-Rezeptor-Defekts (heterozygote Mutation im Fas-Gen);
  • ALPS 1b ist eine Folge eines Defekts des Fas-Liganden (FasL), assoziiert mit einer Mutation im entsprechenden Gen - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic ist eine Folge der neu identifizierten homozygoten Mutation im FA5LG / CD178-Gen;
• ALPS II - Defekt der intrazellulären Signaltransduktion (Mutation in der Gencaspase 10 - ALPS IIa, im Caspase Gen 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekularer Defekt ist nicht festgestellt.

Vererbungstyp

ALPS Typ 0  - vollständiger Mangel an CD95 - beschrieben nur bei wenigen Patienten als heterozygot Familienmitglieder wurde nicht ALPS Phänotyp hat autosomal - rezessive Art der Vererbung vermutet. Unveröffentlichte Daten zum Familienmonitoring, bei denen ein Patient mit ALPS 0 identifiziert wurde, stimmen jedoch nicht vollständig mit dieser Aussage überein. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass viele, wenn nicht alle Mutationen dominant sind und dass, wenn sie sich als homozygot herausstellen, dies zu einem ausgeprägteren Phänotyp der Krankheit führt.

Bei  Typ-1-ALPS ist die  Art der Vererbung autosomal-dominant, mit unvollständiger Penetranz und variabler Expressivität. Insbesondere werden bei ALPS1a Fälle von Homozygotie oder kombinierter Heterozygotie beschrieben, bei denen verschiedene Mutationen des Fas-Gens in beiden Allelen bestimmt werden. Diese Fälle waren durch einen schweren Verlauf mit pränatalen oder neonatalen Manifestationen (fetales Ödem, Hepatosplenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie) gekennzeichnet. Darüber hinaus wurde eine Korrelation zwischen der Schwere der klinischen Symptomatik und der Art der Mutation im Fas-Gen gefunden; für eine Mutation in der intrazellulären Domäne ist ein schwerer Verlauf charakteristisch. Insgesamt sind mehr als 70 Patienten mit ALPS la in der Welt beschrieben. Die FasL-Mutation wurde zuerst bei einem Patienten mit klinischen Manifestationen von systemischem Lupus erythematodes und chronischer Lymphoproliferation beschrieben. Es wurde als ALPS 1b kategorisiert, obwohl der Phänotyp die Kriterien des klassischen autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms nicht vollständig erfüllte (doppelt negative T-Zellen und Splenomegalie fehlten). Die erste homozygote A247E-Mutation im FasL-Gen (extrazelluläre Domäne) wurde 2006 von Del-Rey M et al. Bei einem Patienten mit nicht-letalem ALPS, der die wichtige Rolle der terminalen Domäne von FasL C0OH bei der Wechselwirkung von Fas / FasL anzeigt. Die Autoren schlagen vor, ALPS Ic der aktuellen Klassifikation des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms zuzuordnen.

ALPS II - Typ  wird autosomal rezessiv vererbt und viele Patienten mit dieser Art der Erkrankung wurden beobachtet typische klinische und immunologische ALPS einschließlich abnormem Fas-vermittelten Apoptose in der Umsetzung, die auf der Ebene der Wechselwirkung Caspase 8 (verwickelt in den frühen Stadien der interzellulären Signaltransduktion beinhaltet TCR und BCR) und Caspase - 10 (in der apoptotischen Kaskade an allen bekannten Rezeptoren beteiligt sind, die Lymphozyten - Apoptose induzieren).

Mehr als 30 Patienten klinische ALPS mittlere Schwere, die Hypergammaglobulinämie enthielt und ein erhöhtes Maß an Doppeln negativer T-Zellen im Blut, die aktivierten Lymphozyten von Patienten mit Typ III ALPS (so genannt, dieses Syndrom) zeigten normale Aktivierung identifiziert worden Fas- in vitro vermittelt, und es wurden keine molekularen Defekte gefunden. Wahrscheinlich sind die Ursache der Krankheit andere Störungen apoptotischen Wege vermittelt durch, beispielsweise TRAIL-R, DR3, DR6 oder. Eine interessante Beobachtung scheint R. Qementi von N252S Mutation in dem Gen für den Nachweis von Perforin (PRF1) bei einem Patienten mit ALPS Typ III, die eine signifikante Abnahme der NK-Aktivität gesehen hat. Der Autor weist darauf hin, daß ein signifikanter Unterschied zwischen der Frequenz der N252S Detektion bei Patienten mit ALPS (2 von 25) und die Frequenz seiner Erfassung in der Kontrollgruppe (1 von 330), mit der Entwicklung von ALPS in der italienischen Bevölkerung seine Verbindung vorschlägt. Auf der anderen Seite stellt F. Rieux-Laucat, dass diese Option PRF1 Mutationen in 18% von ihnen erkannt gesund und in 10% der Patienten mit ALPS (nicht veröffentlichte Daten). Und darüber hinaus zusammen mit dem N252S Polymorphismus, fanden sie Fas-Gen-Mutation bei einem Patienten mit ALPS und Gesundheit seines Vaters, der nach F.Rieux-Laucat, spricht von einer nicht-pathogenen heterozygot N252S Mutation im Gen für Perforin mehr zuvor R. Qementi beschrieben bei einem Patienten mit ALPS (Fas-Mutation) und großzelligem B-Lymphom. So ist die Frage nach den Ursachen des Auftretens von ALPS III heute noch offen.

[9], [10]

Diagnose autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom

Eines der Symptome des lymphoproliferativen Syndroms kann eine absolute Lymphozytose im peripheren Blut und im Knochenmark sein. Der Inhalt der Lymphozyten erhöht sich aufgrund von B und T Lymphozyten in einigen Fällen - nur auf Kosten von einer der Subpopulationen,

Charakteristisch ist eine Zunahme des Gehalts an doppelt negativen Lymphozyten im peripheren Blut mit dem Phänotyp CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Dieselben Zellen finden sich im Knochenmark, Lymphknoten, lymphozytären Infiltraten in den Organen.

Verminderte Expression von CD95 (Fas-Rezeptor) auf Lymphozyten nicht Diagnose des Autoimmun- lymphoproliferativen Syndroms, als sein Pegel im normalen Bereich zu einer bestimmten Defekten Fas-Mutation in der intrazellulären Domäne, und auch an ALPS II und Typ III verbleibt.

Ein typisches Zeichen eines autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms ist die Hyperimmunglobulinämie aufgrund einer Erhöhung des Spiegels sowohl aller als auch einzelner Immunglobulinklassen. Der Grad der Zunahme kann unterschiedlich sein.

Es gibt vereinzelte Fälle eines autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms mit Hypoimmunglobulinämie, eine Natur, die nicht geklärt ist. Immunschwäche ist eher typisch für Patienten mit ALPS IIb, obwohl es auch mit ALPS 1a Typ beschrieben wird.

Bei Patienten können verschiedene Autoantikörper nachgewiesen werden: Antikörper gegen Blutzellen, ANF, Antikörper gegen native DNA, Anti-RNP, Anti-SM, Anti-SSB, RF, Antikörper gegen Faktor VIII-Koagulation.

Berichtet erhöhte Serum-Triglyceridspiegel bei Patienten mit autoimmun lymphoproliferative Syndrom; Die sekundäre Natur der Hypertriglyceridämie wird aufgrund einer erhöhten Produktion von Zytokinen erwartet, die den Fettstoffwechsel beeinflussen, insbesondere Tumornekrosefaktor (TNF). Ein signifikanter Anstieg der TNF-Spiegel findet sich bei den meisten Patienten mit autoimmunem lymphoproliferativem Syndrom. Bei einigen Patienten korreliert der Grad der Hypertriglyceridämie mit dem Krankheitsverlauf und nimmt mit Exazerbationen zu.

Die Notwendigkeit einer Differentialdiagnostik mit malignen Lymphomen führt zu Indikationen für eine offene Biopsie des Lymphknotens. Die morphologische und immunhistochemische Untersuchung des Lymphknotens zeigt eine Hyperplasie von parakortikalen Zonen und in einigen Fällen Follikel, Infiltration von T- und B-Lymphozyten, Immunoblasten, Plasmazellen. In einigen Fällen werden Histiozyten gefunden. Die Struktur des Lymphknotens ist in der Regel erhalten, in einigen Fällen kann aufgrund der ausgeprägten Mischzellinfiltration etwas gelöscht werden.

Bei Patienten, die wegen chronischer Immunhämopathien einer Splenektomie unterzogen wurden, wurde eine gemischte lymphoide Infiltration nachgewiesen, einschließlich durch Zellen einer doppelt negativen Population.

Ein spezielles Verfahren für die Autoimmun lymphoproliferativen Syndrom Diagnose ist die Untersuchung der Apoptose peripherer mononukleären (PMN) in vitro Patienten nach Induktion mit monoklonalen Antikörpern gegen Fas-Rezeptor. Bei ALPS erhöht sich die Anzahl der apoptotischen Zellen nicht, wenn PMN mit Anti-FasR-Antikörpern inkubiert wird.

Molekulare diagnostische Techniken gerichtet auf Mutationen in Genen identifiziert Fas, Caspase Caspase 8 und 10. Bei der normalen apoptosis PMN Ergebnisse und die Anwesenheit von phänotypischen Muster ALPS Studie gezeigt Gen FasL

[11], [12]

Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnose des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms wird mit folgenden Erkrankungen durchgeführt:

• Infektionskrankheiten (Virusinfektionen, Tuberkulose, Leishmaniose, etc.)
• Maligne Lymphome.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• Akkumulationskrankheiten (Gaucher-Krankheit).
• Sarkoidose.
• Lymphadenopathie mit systemischer Eroberung des Bindegewebes.
• Andere Immundefizienzzustände (allgemeine variable Immundefizienz, Wiskott-Aldrich-Syndrom).

Behandlung autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom

Bei isoliertem lymphoproliferativem Syndrom ist eine Therapie in der Regel nicht erforderlich, außer bei schwerer Hyperplasie mit Mediastinum-Kompressionssyndrom, Entwicklung lymphoider Infiltrate in Organen. Gleichzeitig wird eine immunsuppressive Therapie eingesetzt (Glukokortikoide, Cyclosporin A, Cyclophosphamid),

Behandlung von Autoimmunkomplikationen verbringt auf allgemeine Prinzipien, Therapie Krankheiten - bei der Verabreichung Blut Disorders (methyl) Prednisolon in einer Dosis von 1-2 mg / kg oder in Pulstherapiemodus mit dem anschließenden Übergang in Erhaltungsdosen; wenn es unzureichende oder instabile Effekt angewandt Corticosteroiden Kombination mit anderen Immunsuppressiva, wie Mycophenolatmofetil, Cyclosporin A, Azathioprin, monoklonale Antikörper anti-CD20 (Rituximab). Die Therapie mit hohen Dosen von intravenösem Immunglobulin (IVIG) ergibt in der Regel eine unbefriedigende oder instabile Wirkung. Im Zusammenhang mit der Neigung zu einem chronischen oder wiederkehrenden Verlauf ist eine Langzeittherapie mit Erhaltungsdosen erforderlich, die individuell ausgewählt werden. Mit unzureichender Wirkung der medikamentösen Therapie kann die Notwendigkeit für hohe Dosen von Medikamenten, Splenektomie wirksam erweisen.

Im Falle eines schweren Verlaufs oder eines voraussagbaren Fortschreitens der Erkrankung ist eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen angezeigt, jedoch ist die Erfahrung einer Transplantation bei dem autoimmunen lymphoproliferativen Syndrom weltweit begrenzt.

Prognose

Die Prognose hängt von der Schwere des Krankheitsverlaufs ab, die meist durch die Schwere autoimmuner Manifestationen bestimmt wird. Bei schweren, therapieresistenten Hämopathien ist ein ungünstiges Ergebnis wahrscheinlich.

Mit zunehmendem Alter kann das lymphoproliferative Syndrom abnehmen, dies schließt jedoch das Risiko einer Manifestation schwerer Autoimmunkomplikationen nicht aus. In jedem Fall hilft eine adäquate Prognose, einen optimalen therapeutischen Ansatz für jeden Patienten zu entwickeln.

[13],