X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom: Symptome, Diagnose, Behandlung

Das X-Linked Lymphoproliferative Syndrom (XLP) ist eine seltene Erbkrankheit, die durch eine Verletzung der Immunantwort auf das Epstein-Barr-Virus-EBV-Virus gekennzeichnet ist. XLP wurde erstmals 1969 von David T. Purtilo et al., Der eine Familie beobachtete, in der Jungen an infektiöser Mononukleose starben, identifiziert. Die Krankheit wurde "Duncan-Syndrom" genannt - nach dem Familiennamen. Nach einiger Zeit wurde diese Immunschwäche in der Literatur als X-chromosomale lymphoproliferative Syndrom bezeichnet, Gen-Schäden, die Duncan-Krankheit führt 1998 godu identifiziert wurde - SH2D1A (SAP, DSHP).

Pathogenese des X-chromosomal-lymphoproliferativen Syndroms

EBV ist verwandt mit der Familie der humanen Herpesviren, sie persistiert während des gesamten Lebens in den Wirtszellen. Die Einführung von EBV in den Körper führt zur Entwicklung verschiedener Zustände, von asymptomatischer Beförderung bis zur Entwicklung von schweren EBV-Infektionen, lymphoproliferativen und onkologischen Erkrankungen.

Das Viruspartikel besteht aus einer Superkapsidhülle, die Kapsidgene (virales Kapsidantigen - VCA und frühes Antigen - EA) und Oberflächenglykoproteine trägt, die die Einführung des Virus in die Zelle erleichtern; eine Markierung, die die für die Replikation des Virus notwendigen Proteine enthält; Nukleus, der virale DNA enthält, die in Nukleokapsid eingeschlossen ist. Ein Teil dieser Proteine ist für die Insertion in die Zielzellen und die Replikation des Virus verantwortlich. Die Wirkung anderer viraler Proteine zielt darauf ab, das Niveau des EBV-Verlustes durch das Immunsystem des Wirts während latenter Persistenz zu reduzieren. Das virale Genom ist eine doppelsträngige DNA, die aus ungefähr 172.000 Nukleotidpaaren besteht, die ungefähr 100 Proteine codieren.

Infizierte EBV in der Bevölkerung beträgt im Durchschnitt 90%. In 70% der Fälle tritt eine Infektion bis zu 3 Jahren auf. Im Alter von 50 Jahren erreicht die EBV-Infektion 100%. Die meisten Menschen leiden subklinisch oder in Form eines leichten katarrhalischen Syndroms im Kindes- und Jugendalter. Die klinisch geäusserte primäre Infektion tritt hauptsächlich im Hintergrund der infektiösen Mononukleose im Alter von 5-15 Jahren auf. Nach der primären primären EBV-Infektion bleibt die Persistenz des Virus während des gesamten Lebens in den Gedächtnis-B-Zellen.

E8V Einführung in die Zellen des Immunsystems führt zur Realisierung der Kette von komplexen Wechselwirkungen viraler Proteine mit zellulären Proteinen, die in polyklonale Aktivierung von Virus-transformierten Lymphozyten führen.

Die normale Immunantwort auf eine produktive (akut oder Reaktivierung von latent) EBV-Infektion wird durch Eliminierung von virusinfizierten kpetok tsitotaksicheskimi T-Lymphozyten (insbesondere CD8 +) und NK-Zellen und die Wirkung von neutralisierenden Antikörpern, die die Verbreitung des Virus zwischen den Zielzellen hemmen, durchgeführt.

Aktivierung von T- und NK-Zellen wird durch die Wechselwirkung von Liganden-infizierte B-Lymphozyten-Oberflächenmolekül mit Bezug zu dem Immunglobulin-Superfamilie homolog CD2 initiiert: Signalmolekül, Lymphozyten zu aktivieren (Signalisierung Lymphocytic Aktivierungsmolekül - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Die resultierende Verbindung von SLAM mit SLAM-assoziiertes Protein (SAP) im Cytoplasma der T-Zellen auftritt Lymphozytenaktivierung Signalisierung. SAP benötigt wird, und ein Aktivierungssignal von 2B4 auf NK-Zellen zu übertragen.

Bei der Infektion von EBV-Individuen mit Defekten im SAP-Gen wird der Phänotyp des X-chromosomal-lymphoproliferativen Syndroms realisiert. Solche Patienten sind durch eine Unterbrechung der Aktivierung und eine Abnahme der Zytotoxizität von CD8 + - und NK-Zellen gekennzeichnet, eine Abnahme der Synthese von proinflammatorischen und regulatorischen Zytokinen.

Symptome von X-chromosomalem lymphoproliferativem Syndrom

Als Folge der Verletzungen der Immunantwort auf die unkontrollierte Vermehrung der EBV-transformierten B-Zellen und Virus-Infektion neuer Zielzellen führt auftreten Debüt klinische und immunologische Manifestationen von XLP. Beschrieben die vier häufigsten XLP Phänotyp: schwere und oft tödliche, infektiöse Mononukleose, maligne lymphoproliferative Zustand (Lymphom, Leukämie - vor allem B-Zelle), Anämie oder Panzytopenie, als Ergebnis der Virus-induzierten hemophagocytic Syndrom einschließlich Dysgammaglobulinämie. Die Entwicklung einer systemischen nekrotisierenden lymphatischen Vaskulitis mit Chorioretinitis wird ebenfalls beschrieben. Die Gründe für die Entwicklung eines bestimmten XLP-Phänotyps sind nicht gut verstanden. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die Kombination von genetischen Faktoren mit externen Faktoren verschiedene klinische Manifestationen vorgibt.

Unter externen Faktoren ist der Kontakt des Patienten XLP mit EBV von größter Bedeutung für die Entwicklung bestimmter klinischer Manifestationen. Die Infektion mit dem Virus ist der auslösende Mechanismus für die Bildung der schwersten, schnell fortschreitenden und tödlich verlaufenden Krankheiten, wie der fulminanten infektiösen Mononukleose, des hämophagozytischen Syndroms. In 10% der Fälle tritt der XLP-Phänotyp vor der Infektion mit EBV auf. In der Regel entwickeln sich in diesem Fall Entzündungsglobulinämie und Lymphome.

Die schwerste Manifestation von XLP ist das fulminante infektiöse Mononukleo, das bei 58% der Patienten zum Tod führt. Patienten haben Fieber Episoden mit Leukozytose und das Auftreten von atypischen Mononuklearen, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie als Folge der lymphozytären Infiltration. Es kann einen makulopapulösen Ausschlag, katarrhalische Phänomene, schwere aktuelle Mandelentzündung geben. Die Schwere des Verlaufs wird durch fortschreitende Schädigung von Hepatozyten mit der Bildung von ausgedehnten Nekrosen bestimmt. Die Schädigung von Zellen und Gefäßen der Leber erfolgt unter dem Einfluss von Zytokinen, die durch zirkulierende zytotoxische T-Lymphozyten produziert werden. Akutes schnell-progressives Leberversagen ist die häufigste Todesursache von XLP-Patienten, die eine infektiöse Mononukleose entwickelten.

Zytopenie als akute Zustände bei Patienten mit XLP entwickeln sich seltener. Es kann isoliert werden rote Blutkörperchen Anämie, aplastische oder Autoimmunanämie. Die schwerwiegendsten Zytopenien beobachtet aufgrund der Entwicklung von Virus-assoziierten Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), die das Ergebnis der B-Zell-Knochenmark-Expansion, T-Zell-Cytotoxizität und cytokinemia. Die Klinik der Virus-assoziierten HLG kann sich sowohl vor dem Hintergrund der schweren infektiösen Mononukleose als auch unabhängig entwickeln. Seine wichtigsten Symptome - eine progressive Zytopenie mit Schäden an einem oder mehreren Keime von Blut, Phänomene lymphohistiozytäre Hyperplasie und Phagozytose von Blutzellen im Knochenmark, zumindest - in anderen Organen. In Ermangelung einer Behandlung führt die Lymphohystocytenaktivierung in fast 100% der Fälle zu einem tödlichen Ausgang als Folge von Komplikationen (schwere Infektionen, Blutungen, kardiopulmonale Insuffizienz).

Dysgammaglobulinämie, wie bereits oben erwähnt, kann wie in EBV-positiv und in EBV-negativen Patienten mit XLP entwickelt werden, meist gibt es verschiedene Arten von Hypogammaglobulinämie: Erniedrigte Immunglobuline, selektivem IgA-Mangel, Mangel an IgA und IgG bei normalen oder erhöhten IgM. Weniger häufig sind Hypergammaglobulinämie. Immunschwäche bei Patienten mit XLP ist ein kombinierter Natur, die zur Entwicklung führt nicht nur von schweren bakteriellen, und Pilzen, Viren und opportunistische Infektionen.

Unkontrollierte poly- und oligoklonale Lymphoproliferation bei 30% der Patienten mit XLP führt zur Entwicklung von Lymphomen. Meistens dieser B-Zell-nehodzhkinskkie oder Hodgkin-Lymphom, einschließlich immunoblastic Sarkom, seltener T- und NK-Zell-Lymphome, Nasen-Rachen-Karzinom und Magen-Darm, Tumoren der glatten Muskulatur. Die Lokalisation von ihnen in den meisten Fällen extranodal, etwa 80% von ihnen entwickeln sich im ileozökalen Winkel.

Die Diagnose von XLP ist aufgrund der Polymorphie des klinischen Bildes und der Seltenheit der Krankheit oft schwierig. Manchmal hängt die Prognose der Krankheit jedoch von der frühen und korrekten Diagnose ab.

Die endgültige Bestätigung der Diagnose von XLP ist der Nachweis der Mutation des SH2D1A-Gens durch molekulargenetische Analyse. Jedoch werden Ausfälle im SAP-Gen nur bei 60-70% der Patienten mit einer typischen XLP-Klinik und einer positiven Familienanamnese festgestellt. Das Fehlen einer Mutation in der genetischen Analyse sollte die Diagnose von XLP nicht ausschließen. Bei der Untersuchung der Expression von SAP bei Patienten mit XLP-Phänotyp ohne eine identifizierte Mutation und bei Patienten mit einer genetisch gesicherten Diagnose war sie in beiden Fällen niedrig oder nicht vorhanden. Daher wird für die Diagnose der Krankheit bei Patienten mit typischen und atypischen XLP-Phänotypen empfohlen, eine Kombination aus genetischer Analyse von SH2D1A und Bewertung der Höhe der SAP-Expression zu verwenden.

XLP Diagnose schwierig für atypische Erkrankung, die unter dem Vorwand der anderen primären Immunschwächen, primären HLH, Leukämie und anderen bösartigen Erkrankungen verschwinden. In den meisten Fällen auf den unteren Ebenen von einer oder mehrerer Fraktionen von Immunglobulinen konjugiert mit Infektionen, Autoimmunerkrankungen (Immun Zytopenie, hemophagocytic Syndrom, Autoimmun- und entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakt), bösartige Prozesse und unter Ausschluss anderer Immunschwächen defekten Antikörperproduktion, diagnostiziert Gesamt variable Immunschwäche (OBID). In einer genetischen Studie wurden mehrere Patienten mit CVID und einer Familiengeschichte mit XLP diagnostiziert. Somit sollte 5H2D1A Genanalyse bei allen Patienten mit einem Bild eines männlichen CVID durchgeführt wird, vor allem, wenn das Wasser der Familie eines einzigen Falles von CVID bei Männern entspricht.

Behandlung von X-chromosomalem lymphoproliferativem Syndrom

Einzelne Ansätze zur Therapie von Patienten mit XLP wurden nicht entwickelt. Verschiedene Vorsorgemaßnahmen können bei Erkennung eines Defekts in den präklinischen Stadien des Verlaufs von XLP angewendet werden. Vor allem ist es möglich, die Krankheit bei Jungen mit einer charakteristischen Familienanamnese und sero- oder PCR-negativen EBV-Symptomen vorzuschlagen. Als vorbeugendes Mittel kann Acyclovir verwendet werden. Es wurde gezeigt, dass seine frühe Verabreichung die virale Replikation im Oropharynx hemmt. Mit dem präventiven Ziel empfehlen einige Autoren den Einsatz der IVIG-Therapie. Jedoch verhindern weder Acyclovir noch intravenöses Immunglobulin die Infektion von EBV.

Mit der Entwicklung eines klinischen Bildes eines der XLP-Phänotypen wird eine spezifische Therapie benötigt. Wenn Hypogammaglobulinämie wird empfohlen, intravenöses Immunglobulin monatlich in einer Erhaltungsdosis sowie Antibiotika-Therapie zu verwenden.

Für die Behandlung von fulminanter infektiöser Mononukleose verwendete eine Kombination von hohen Dosen von Aciclovir - 500 mg / m ² und Methylprednisolon (. 5-6 mg / kg / Tag) Durch Hoch IVIG - Therapie mit hohem Titer Anti-EBV - Antikörper , die durch High-und Kombinationstherapie mit IVIg Interferon-alpha wenn jedoch beide Schemata verwendet wurden, wurde nur ein kurzfristiger positiver Effekt erhalten.

Mit der Entwicklung von hemophagocytic Syndrom empfohlen Behandlungsprotokoll HLH-94 - hochdosierte Dexamethason Kombination mit Etoposid (VP-16) für 15 Monate oder zum Immunsuppression Protokoll, das von N. Jabado vorgeschlagen. Beide Protokolle erlauben es, die Lymphozyten-Makrophagen-Aktivierung im Rahmen von XLP zu kontrollieren und anschließend TSCS durchzuführen.

Zur Behandlung maligner Erkrankungen, die im Hintergrund der XLP auftreten, werden die entsprechenden Standardprotokolle der antineoplastischen Therapie angewendet.

Prognose

Angesichts der schlechten Prognose des Krankheitsverlaufs ist eine radikale Methode zur Behandlung von XLP TSCC vor der Infektion mit EBV, aber die Erfahrung der Transplantation ist sehr begrenzt.