Wie wird die juvenile ankylosierende Spondylitis behandelt?

Nicht-pharmakologische Methoden der juvenilen ankylosierenden Spondylitis

Bei der Behandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis muss besonderer Wert darauf gelegt werden, dem Patienten ein rationales Behandlungsschema beizubringen, das richtige funktionelle Stereotyp zu entwickeln und einen sorgfältig entwickelten Satz therapeutischer Übungen (LFK) auszuarbeiten, der darauf abzielt, statische Belastungen zu begrenzen, eine richtige Haltung aufrechtzuerhalten und einen ausreichenden Bewegungsbereich in den Gelenken und der Wirbelsäule aufrechtzuerhalten. Es ist wichtig, den Patienten zu ermutigen, täglich körperliche Übungen zu machen, um einer fortschreitenden Kyphose vorzubeugen. Intensive ERT und insbesondere balneologische Verfahren, die oft Exazerbationen hervorrufen, sollten bei Patienten mit JIA, die aktive (oder subakute) Manifestationen einer peripheren Arthritis und/oder Enthesitis aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Magnetresonanzlasertherapie kann recht breit eingesetzt werden, insbesondere bei der Behandlung von Coxitis, ebenso wie die Elektrophorese mit 5 % Lithiumchlorid, Hyaluronidase (Lidase) und anderen antifibrotischen Substanzen.

Medikamentöse Behandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis

Behandlungsziele bei juveniler ankylosierender Spondylitis:

• Unterdrückung der entzündlichen und immunologischen Aktivität des Prozesses;
• Linderung systemischer Manifestationen und Gelenksyndrome;
• Aufrechterhaltung der Funktionsfähigkeit der Gelenke;
• Vorbeugung oder Verlangsamung der Gelenkzerstörung und der Behinderung des Patienten;
• Erreichen einer Remission;
• Verbesserung der Lebensqualität der Patienten;
• Minimierung der Nebenwirkungen der Behandlung.

Die therapeutischen Taktiken bei juveniler ankylosierender Spondylitis unterscheiden sich grundsätzlich nicht wesentlich von denen bei ankylosierender Spondylitis bei Erwachsenen. Sie hängen hauptsächlich vom Spektrum der klinischen Manifestationen der Krankheit im jeweiligen Stadium ab.

Nichtsteroidale Antirheumatika

NSAR sind bei der Behandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis unverzichtbar, da sie symptomatische Mittel sind, die die Schmerz- und Entzündungserscheinungen in den Gelenken reduzieren und sogar vollständig lindern können.

Die Liste der für die Anwendung in der Kinderheilkunde zugelassenen NSAR ist sehr begrenzt, insbesondere bei Kindern im Vorschulalter, für die die überwiegende Mehrheit der NSAR „Off-Label“-Medikamente sind.

Angesichts des breiten Spektrums an Nebenwirkungen von NSAR sollte einer neuen Klasse nichtsteroidaler Verbindungen, den sogenannten selektiven COX-2-Hemmern, der Vorzug gegeben werden. Unter den Medikamenten dieser Klasse ist nur Nimesulid nahezu altersfrei einsetzbar; es wird Kindern in einer Dosierung von 5 mg/kg pro Tag verschrieben. Meloxicam ist nur für Kinder über 12 Jahren in einer Dosierung von 0,15–0,25 mg/kg pro Tag zugelassen.

Diese Mittel sind weniger toxisch für den Magen-Darm-Trakt und die Nieren und haben eine gute entzündungshemmende Wirkung.

Nimesulid, das außerdem eine antihistaminische und antibradykinine Wirkung hat, ist das Mittel der Wahl bei Patienten mit begleitenden allergischen Erkrankungen und Asthma bronchiale und gilt auch als das pathogenetisch am besten belegte Mittel, da es ein mit Sulfasalazin verwandtes Sulfonanilid-Derivat ist. Bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität ist eine allmähliche Akkumulation des entzündungshemmenden Potenzials selektiver COX-2-Hemmer über 2-3 Wochen möglich, d. h. eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung von Arzneimitteln tritt möglicherweise nicht so schnell auf wie bei der Anwendung von Indomethacin oder hohen Dosen von Diclofenac. Nach Erreichen der therapeutischen Wirkung ist die entzündungshemmende Wirkung dieses Arzneimittels jedoch nahezu identisch mit der Wirksamkeit von Diclofenac. Es sollte betont werden, dass bei einigen Patienten mit hochaktiver juveniler ankylosierender Spondylitis sowie bei Erwachsenen mit ankylosierender Spondylitis eine selektive Wirksamkeit von Indomethacin mit unzureichender Reaktion auf andere NSAIDs auftritt. Diese wenigen Patienten sind gezwungen, Indomethacin einzunehmen, obwohl dieses Arzneimittel von allen NSAR die höchsteHäufigkeit von Nebenwirkungen aufweist.

Indomethacin wird Kindern in einer Dosierung von 2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag verschrieben. Diclofenac wird ebenfalls in einer ähnlichen Dosierung (2,5–3 mg/kg) angewendet. Naproxen in einer Dosierung von 10–15 mg/kg (kurzzeitig zur Unterdrückung der Aktivität – 20 mg/kg) oder Piroxicam (0,3–0,6 mg/kg bei Kindern über 12 Jahren) können erfolgreich eingesetzt werden, wobei jedoch die hohe gastrointestinale Toxizität des letzteren zu berücksichtigen ist. Andere NSAR sind bei JIA in der Regel unwirksam.

Allgemeine Empfehlungen zur Dauer der NSAR-Anwendung bei JIA konzentrieren sich auf die Aufrechterhaltung der Krankheitsaktivität, vor allem des Gelenksyndroms. Nach Abklingen der Krankheitsaktivität sollte die NSAR-Behandlung 1,5–2 Monate fortgesetzt werden.

Grundlegende entzündungshemmende Behandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis

Indikationen für den Einsatz krankheitsmodifizierender (Basis-)Medikamente sind persistierende Krankheitsaktivität mit peripherer Arthritis, Enthesitis und Uveitis. Es ist ratsam und pathogenetisch gerechtfertigt, Sulfasalazin als Basismedikament in einer Dosierung von 30–50 mg/kg pro Tag (insgesamt nicht mehr als 2 g pro Tag) einzusetzen.

Um schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden, die bei einem kleinen Teil der Patienten mit individuellen Stoffwechselmerkmalen (langsamer Acetylierungstyp) auftreten können, wird die volle therapeutische Tagesdosis schrittweise über 1,5–3 Wochen erreicht, beginnend mit 0,25 g/Tag unter Kontrolle des Allgemeinzustands und der peripheren Blutanalyse. Sulfasalazin sollte bei Patienten mit IgA-Nephropathie vermieden werden, da es die Schwere des Harnsyndroms verschlimmern kann.

^{In den letzten Jahren wurde Methotrexat in einer Dosis von 10 mg/m2} pro Woche als Basismedikament bei juveniler ankylosierender Spondylitis verwendet, und bei manchen Patienten ist die Verwendung einer Kombination aus Sulfasalazin und Methotrexat gerechtfertigt. Methotrexat wird oral oder intramuskulär (subkutan) an einem festen Wochentag verschrieben, wobei sich die parenterale Verabreichungsmethode durch eine bessere Verträglichkeit und höhere Wirksamkeit aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit im Vergleich zur oralen Verabreichungsmethode auszeichnet. Methotrexat wird in Fällen anhaltender klinischer und Laboraktivität verschrieben, die auf die Behandlung nicht anspricht, besonders in Kombination mit erosiver Arthritis der kleinen Fußgelenke, rezidivierender Uveitis und bei Patienten mit IgA-Nephropathie. Folsäure wird auch verwendet, um die Verträglichkeit von Methotrexat zu verbessern. Am Tag der Verabreichung ist es ratsam, NSAR (besonders Diclofenac) abzusetzen oder die Dosis zu reduzieren.

Bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit juveniler ankylosierender Spondylitis wird die Basistherapie nicht angewendet, entweder aufgrund der schlechten Verträglichkeit von Sulfasalazin und der Unmöglichkeit der Einnahme von Methotrexat (z. B. bei gleichzeitigen Infektionsherden, häufigen Viruserkrankungen, erosiver Gastroduodenitis) oder aufgrund fehlender klinischer Indikationen für die Verschreibung von Basismedikamenten. Unsere Erfahrung, die mit der Meinung der meisten anderen Forscher übereinstimmt, zeigt, dass Basismedikamente bei isolierten Wirbelsäulenläsionen (der sogenannten zentralen Form der juvenilen ankylosierenden Spondylitis) unwirksam sind.

Glukokortikoidbehandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis

Manchmal ist es notwendig, Kortikosteroide in einer Dosis von 0,2-0,5 mg/kg pro Tag als Äquivalent zu hohen Dosen von NSAIDs zu verschreiben. Der Einsatz von Kortikosteroiden ist bei Patienten mit langfristig anhaltend hoher Krankheitsaktivität mit ausgeprägten stabilen Verschiebungen der humoralen Immunitätsparameter sowie bei der Entwicklung systemischer Manifestationen wie IgA-assoziierter Nephropathie oder Uveitis gerechtfertigt, sofern die Anwendung von NSAIDs in ausreichender Dosierung unwirksam ist. Bei Patienten mit vorherrschenden Symptomen einer axialen Skelettschädigung, insbesondere mit starken entzündlichen Schmerzen und Steifheit in der Wirbelsäule, einer Verringerung der Atemexkursion, ist eine dreitägige Pulstherapie mit Methylprednisolon 15 mg/kg (sowohl als einmaliger Kurs als auch programmatisch, beispielsweise vierteljährlich) wirksam.

Von großer Bedeutung ist die Durchführung intraartikulärer Injektionen sowie die Einführung von Kortikosteroiden an den Stellen mit der stärksten Enthesitis und Sehnenscheidenentzündung. Für intraartikuläre Injektionen werden Kortikosteroide mit verlängerter Wirkstofffreisetzung verwendet: Betamethasonpräparate, Triamcinolon und seltener Methylprednisolon. In europäischen Ländern und Nordamerika wird in der pädiatrischen Praxis fast ausschließlich Triamcinolonhexacetonid für intraartikuläre Injektionen verwendet, was in kontrollierten Studien wiederholt seinen Vorteil gegenüber anderen Arzneimitteln bewiesen hat.

Anti-Zytokin-Medikamentenbehandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis

Die anhaltende Suche nach wirksamen Mitteln zur pathogenetischen Behandlung rheumatischer Erkrankungen hat in den letzten Jahren zur Einführung von Anti-Zytokin-Medikamenten in die klinische Praxis geführt, vor allem von Tumornekrosefaktor-(TNF-α)-Blockern. Infliximab, ein monoklonaler Antikörper gegen TNF-α, und Etanercept (löslicher TNF-α-Rezeptor) wurden erfolgreich bei schwersten Fällen seronegativer Spondyloarthritis bei Erwachsenen eingesetzt; die Medikamente sind bei hochaktiver Spondyloarthritis bei Kindern sehr wirksam. Die Möglichkeit der aktiven Anwendung dieser Medikamente ist altersbedingt eingeschränkt, da sie nicht für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind und nur in besonderen klinischen Situationen verschrieben werden können, um die Arzneimittelrefraktärität zu überwinden, wenn keine Kontraindikationen (chronische Infektionsherde, Tuberkuloseinfektion, Neoplasmenrisiko usw.) vorliegen. Langjährige Erfahrung mit der Anwendung von Infliximab bei Spondyloarthritis bei Erwachsenen hat die Möglichkeit einer stabilen Abnahme der Krankheitsaktivität und einer verbesserten Prognose gezeigt. Infliximab wird in einer durchschnittlichen Dosis von 5 mg/kg intravenös per Tropf im Abstand von 2 Wochen, 4 Wochen (zwischen der zweiten und dritten Infusion) und dann alle 8 Wochen verabreicht. Kontraindikationen für die Anwendung von Infliximab sind unbehandelte Infektionsherde, insbesondere eine Tuberkuloseinfektion.

Die Anwendung rationaler Behandlungsschemata bei Patienten mit juveniler ankylosierender Spondylitis und deren rechtzeitige Korrektur bei Ineffektivität oder Auftreten neuer Symptome ermöglichen es, bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten die Aktivität des pathologischen Prozesses unter Kontrolle zu bringen und die Prognose deutlich zu verbessern.

Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis

In der klinischen Praxis sind die Kriterien für die Wirksamkeit einer Behandlung eine Abnahme der Häufigkeit und Schwere von Rückfällen peripherer Arthritis und Enthesitis, eine Abnahme der Laboraktivität und eine durch die Einnahme von Medikamenten erreichte Verbesserung der funktionellen Leistungsfähigkeit. Die Wirkung von NSAR, Kortikosteroiden (oral und intraartikulär) und Biologika tritt innerhalb kurzer Zeit ein – in der Regel innerhalb der ersten Tage. Im Gegensatz dazu ist die krankheitsmodifizierende Wirkung von Basismedikamenten frühestens nach 2–3 Monaten zu erwarten, wobei die Wirksamkeit mit der Akkumulation des Medikaments bei längerer Anwendung allmählich zunimmt.

In der wissenschaftlichen Forschung und in klinischen Studien werden spezielle Methoden verwendet, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten. Bei Erwachsenen mit AS wird der kombinierte BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) verwendet, der fünf klinische Indikatoren basierend auf einem Patientenfragebogen mithilfe der 100-mm-visuellen Analogskala BASDAI bewertet: Schmerzen in der Wirbelsäule, Schmerzen in den Gelenken, Dauer und Schwere der Schmerzen in der Wirbelsäule, Müdigkeit und Grad der Beschwerden beim Abtasten beliebiger Bereiche. Der BASDAI-Index wird aufgrund fehlender Validierung sowie spezieller Versionen von Fragebögen nicht verwendet, um die Wirksamkeit der Behandlung bei Kindern zu bewerten. In der pädiatrischen Praxis kann zu diesem Zweck eine in den letzten Jahren für JIA entwickelte Methode verwendet werden. Nach dieser Methode werden sechs Indikatoren bewertet:

• Anzahl der „aktiven“ Gelenke (75 Gelenke werden berücksichtigt);
• Anzahl der Gelenke mit eingeschränkter Funktion ( es werden 75 Gelenke berücksichtigt);
• BSG und/oder C-reaktives Protein;
• Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (VAS);
• Einschätzung des allgemeinen Wohlbefindens durch den Patienten bzw. seine Eltern (VAS);
• Beurteilung der funktionellen Kapazität mithilfe des Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ).

Die Dynamik der aufgeführten Indikatoren während des Behandlungsprozesses gibt Anlass zur Beurteilung des Wirksamkeitsgrades: Bei einer Verbesserung der Indikatoren um 30 % kann die Wirkung als mäßig positiv angesehen werden, bei 50 % als gut und bei 70 % als sehr gut.

Komplikationen und Nebenwirkungen der Behandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis

Das Spektrum der Nebenwirkungen einer medikamentösen Behandlung ist unterschiedlich und hängt von der jeweiligen Arzneimittelgruppe sowie dem konkret verwendeten Medikament ab.

Das Spektrum der Nebenwirkungen von NSAR umfasst die folgenden, in der Reihenfolge ihrer Priorität aufgelisteten:

• Gastropathie in Form von Dyspepsie und/oder Entwicklung einer durch NSAR verursachten Schädigung der Schleimhaut des oberen Gastrointestinaltrakts, am charakteristischsten für Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Piroxicam und Diclofenac;
• Hepatotoxizität, die bei der Verwendung von NSAIDs, am häufigsten Diclofenac, möglich ist;
• Nephrotoxizität, die bei der Anwendung jeglicher NSAR, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, auftritt;
• Myelotoxizität charakteristisch für Phenylbutazon, Indomethacin;
• Nebenwirkungen des Zentralnervensystems, die bei der Anwendung von Acetylsalicylsäure, Indomethacin und manchmal Ibuprofen beobachtet wurden;
• erhöhte Chondrodestruktion, charakteristisch für Indomethacin.

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Sulfasalazin und Methotrexat sind eine potenzielle Hepatotoxizität sowie idiosynkratische Nebenwirkungen, die für die gesamte Gruppe der Antimetaboliten charakteristisch sind und von den individuellen Merkmalen eines bestimmten Patienten abhängen. Bei der Anwendung von Methotrexat treten dyspeptische Reaktionen auf, deren Häufigkeit mit zunehmender Dauer der Arzneimittelverabreichung zunimmt.

Die Verwendung biologischer Wirkstoffe, insbesondere moderner TNF-α-Blocker, ist mit einem hohen Risiko für die Entwicklung opportunistischer Infektionen sowie einem hypothetischen Risiko für eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien verbunden.

Die strikte Einhaltung der Empfehlungen zu Indikationen und Dosierungen von Medikamenten sowie die Überwachung von Nebenwirkungen tragen dazu bei, die Entwicklung von Komplikationen und einen erheblichen Teil der Nebenwirkungen zu verhindern.

Fehler und ungerechtfertigte Ernennungen

Die häufigsten Fehler bei der Behandlung der juvenilen ankylosierenden Spondylitis betreffen die ungerechtfertigte Verschreibung von Glukokortikosteroiden mit der Entwicklung eines exogenen Hyperkortizismus (meistens in Situationen, in denen die Diagnose fälschlicherweise als juvenile rheumatoide Arthritis interpretiert wird). Manchmal werden Basismedikamente im Falle einer Überdiagnose von Spondyloarthritis bei Patienten mit peripherer Arthritis und nicht-rheumatischer Wirbelsäulenerkrankung ungerechtfertigt eingesetzt. Auch isolierte Schäden am Achsenskelett bei zuverlässiger juveniler ankylosierender Spondylitis sind keine ausreichende Grundlage für eine Basisbehandlung, da der Hauptanwendungspunkt der pathogenetischen Wirkung dieser Medikamente periphere Arthritis und Enthesitis sind. Schwerwiegende Folgen können durch die Anwendung von aktiver Physiotherapie und Balneotherapie bei Patienten mit "aktivem" peripherem Gelenksyndrom und Enthesitis verursacht werden. Eine Unterschätzung komorbider Infektionen vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung mit Methotrexat und Biologika kann zu potenziell gefährlichen Komplikationen führen.

Chirurgische Behandlungsmethoden der juvenilen ankylosierenden Spondylitis

Nach allgemein anerkannter Meinung führt der Beginn der juvenilen Spondyloarthritis zu einer ungünstigen Prognose hinsichtlich destruktiver Gelenkschäden, insbesondere der Hüftgelenke. In diesem Zusammenhang benötigen 20-25 % der Patienten mit juveniler ankylosierender Spondylitis im Erwachsenenalter eine Endoprothetik der großen Gelenke.

Bei pädiatrischen Patienten mit fixierten Kontrakturen der Hüftgelenke können chirurgische Behandlungsmethoden mit geringem Trauma erfolgreich angewendet werden – Myoadduktofasziotomie, Verwendung eines Distraktionssystems, das die Funktion verbessert und den Zeitpunkt der Endoprothetik hinauszögert.

Vorhersage

Die Lebensprognose und der langfristige Erhalt der Funktionsfähigkeit sind im Allgemeinen günstig. Bei einer langjährigen juvenilen ankylosierenden Spondylitis kann die Ursache der Behinderung in der Regel bereits im Erwachsenenalter eine Zerstörung der Hüftgelenke sein, die eine Endoprothetik erfordert, oder eine Ankylose der Zwischenwirbelgelenke der Halswirbelsäule. Augenschäden verlaufen selten ungünstig; eine Aortitis verschlechtert die Prognose und kann zum Tod führen, der äußerst selten eintritt. Die Mortalität bei juveniler ankylosierender Spondylitis wird durch Amyloidose beeinflusst, daher ist eine rechtzeitige und angemessene Behandlung des aktiven Entzündungsprozesses von besonderer Bedeutung.

Mögliche Entwicklungswege der juvenilen ankylosierenden Spondylitis und ihre Prognose sollten von einem Kinderrheumatologen bei der beruflichen Orientierung und sozialen Rehabilitation von Jugendlichen berücksichtigt werden. Es ist ratsam, die genetische Grundlage der Erkrankung mit älteren Patienten und ihren Eltern als Risikofaktor für zukünftige Nachkommen zu besprechen. Laut Literatur beträgt das Risiko, dass ein HLA-B27-heterozygoter Vater die Krankheit an seinen Sohn vererbt, nicht mehr als 5 %, bei seiner Tochter sogar noch weniger. Eine systematische langfristige medizinische Beobachtung mit Kontrolle der Laborparameter und eine rechtzeitige Korrektur der Behandlung können das Risiko von Komplikationen der juvenilen ankylosierenden Spondylitis deutlich reduzieren und die Prognose verbessern.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]