Was verursacht die Willebrand-Krankheit?

Mittlerweile steht fest, dass es sich bei der Von-Willebrand-Krankheit nicht um eine einzelne Erkrankung handelt, sondern um eine Gruppe verwandter hämorrhagischer Diathesen, die durch eine Störung der Synthese oder qualitative Anomalien des Von-Willebrand-Faktors verursacht werden.

Hereditäre Von-Willebrand-Krankheit

Die Ursache der erblichen Von-Willebrand-Krankheit ist ein Polymorphismus des Gens, das für die Synthese des Von-Willebrand-Faktors kodiert. Die erbliche Von-Willebrand-Krankheit ist die häufigste hämorrhagische Erkrankung. Die Häufigkeit des defekten Von-Willebrand-Faktor-Gens in der Bevölkerung liegt bei 1 von 100 Personen, aber nur 10-30 % von ihnen haben klinische Manifestationen. Die Krankheit wird autosomal-dominant oder -rezessiv vererbt und tritt sowohl bei Mädchen als auch bei Jungen auf.

Der Von-Willebrand-Faktor wird in Endothelzellen und Megakaryozyten exprimiert. Er ist in den Alpha-Granula von Thrombozyten, Endothelzellen, Plasma und der subendothelialen Matrix enthalten. Der Von-Willebrand-Faktor besteht aus Polymeren mit progressiv steigendem Molekulargewicht. Man unterscheidet leichte, mittlere, schwere und superschwere Multimere mit Molekulargewichten von etwa 540 kDa für Dimere bis zu mehreren tausend Kilodalton für die größten Multimere. Je höher das Molekulargewicht des Von-Willebrand-Faktors, desto größer sein thrombogenes Potenzial.

Bei der Hämostase spielt der Von-Willebrand-Faktor eine doppelte Rolle: Er vermittelt die Adhäsion von Blutplättchen an subendotheliale Strukturen und die gegenseitige Adhäsion von Blutplättchen während der Thrombusbildung und dient als „Träger“ von Faktor VIII im Plasma, wodurch dessen Zirkulationszeit erheblich verlängert wird.

Erworbene Von-Willebrand-Krankheit

Die erworbene Von-Willebrand-Krankheit ist eine hämorrhagische Erkrankung, die labordiagnostisch und klinisch den für die angeborene Von-Willebrand-Krankheit charakteristischen Erkrankungen ähnelt. Insgesamt wurden etwa 300 Fälle der erworbenen Von-Willebrand-Krankheit beschrieben. Bei Kindern entwickelt sich die erworbene Von-Willebrand-Krankheit vor dem Hintergrund von Erkrankungen des Herzens, der Blutgefäße, des Bindegewebes sowie systemischer und onkologischer Prozesse.

Pathogenetische Mechanismen der Entstehung des Von-Willebrand-Faktor-Mangels:

• spezifische Antikörper gegen Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor;
• unspezifische Antikörper, die Immunkomplexe bilden und die Clearance des Von-Willebrand-Faktors aktivieren;
• Absorption des Von-Willebrand-Faktors durch bösartige Tumorzellen;
• erhöhter proteolytischer Abbau des Von-Willebrand-Faktors;
• Verlust schwerer Von-Willebrand-Faktor-Moleküle unter hoher Scherspannung bei aktivem Blutfluss;
• verminderte Synthese oder Freisetzung des Von-Willebrand-Faktors.

Klassifikation und Pathogenese der Von-Willebrand-Krankheit

Es gibt drei Arten der Von-Willebrand-Krankheit:

1. Typ 1 – gekennzeichnet durch eine quantitative Abnahme des Von-Willebrand-Faktor-Gehalts im Blut mit unterschiedlichem Schweregrad;
2. Typ 2 – gekennzeichnet durch qualitative Veränderungen des Von-Willebrand-Faktors. Es gibt vier Subtypen: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Typ 3 – fast vollständiges Fehlen des Von-Willebrand-Faktors im Blut.

Die Pseudo-von-Willebrand-Krankheit (Thrombozytentyp) entsteht durch eine erhöhte Bindung des Von-Willebrand-Faktors an Glykoprotein Ib-IX-V, die mit Veränderungen in der Struktur des letzteren einhergeht. Dies führt zu einer beschleunigten Elimination vor allem der hochmolekularsten Komplexe des Von-Willebrand-Faktors aus dem Plasma und einer überproportionalen Abnahme seiner Aktivität im Vergleich zum Antigen. Eine mäßige Thrombozytopenie ist im Zusammenhang mit der Krankheit möglich. Die Pseudo-von-Willebrand-Krankheit ähnelt phänotypisch der Von-Willebrand-Krankheit Typ 2B, unterscheidet sich jedoch in der Lokalisation der Erkrankung. Zur Differentialdiagnose ist die Durchführung einer RIPA mit niedrigen Ristomycin-Konzentrationen erforderlich. Bei diesem Test mit Plasma eines gesunden Spenders und Thrombozyten des Patienten wird bei einem Patienten mit Pseudo-von-Willebrand-Krankheit eine Aggregation beobachtet, und bei der Studie mit Thrombozyten eines gesunden Spenders und Plasma des Patienten wird bei einem Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit (Typ 2B) eine Aggregation beobachtet.