Was provoziert ein hepatozelluläres Karzinom?

Es gibt viele Karzinogene, die Tumore bei Tieren in einem Experiment verursachen können, aber ihre Rolle bei der Entstehung von Tumoren beim Menschen ist nicht erwiesen. Zu solchen Karzinogenen gehören Beta- Dimethylaminoazobenzol (gelbe Farbe), Nitrosamine, Aflatoxin und Alkaloide des Kreuzkrauts.

Der Prozess der Karzinogenese vom Moment der Initiation bis zur Progression und Entwicklung der klinischen Manifestationen hat viele Stadien. Das Karzinogen bindet an die DNA mit kovalenten Bindungen. Die Entwicklung von Krebs hängt von der Fähigkeit der Wirtszellen ab, DNA zu reparieren oder von Toleranz gegenüber Karzinogenese.

Beziehung mit Leberzirrhose

Zirrhose, unabhängig von der Ätiologie, kann als Präkanzerose angesehen werden. Noduläre Hyperplasie entwickelt sich zu Krebs. Hepatocyten- Dysplasie, die sich durch eine Zunahme ihrer Größe, Kernpolymorphismus und die Anwesenheit von mehrkernigen Zellen manifestiert, betrifft Gruppen von Zellen oder ganze Knoten und kann ein Zwischenstadium der Tumorentwicklung darstellen. Dysplasie ist in 60% der Patienten mit Leberzellkarzinom mit Zirrhose und nur 10% der Patienten mit Leberzellkarzinom ohne Zirrhose gefunden. Bei Leberzirrhose mit hoher proliferativer Aktivität von Hepatozyten besteht ein höheres Risiko, an Leberkrebs zu erkranken. Darüber hinaus kann Karzinogenese mit einem genetischen Defekt eines bestimmten Zellklons assoziiert sein.

Primäre Lebertumoren

	Gutartig	Bösartig
Hepatozellulär	Adenom	Hepatozelluläres Karzinom Fibrolamelläres Karzinom Hepatoblastom
Bilary	Adenom Zystadenom Papillomatose	Holangiocarcinom Gemischtes hepatocholangiozelluläres Karzinom Zystadenokarzinom
Mesoderm	Gemangioma	Angiosarkom (Hämangiendotheliom) Epitheloides Hämangiendotheliom Sarkoma
Andere	Mesenchymales Hamartom Lipom Fibrom

Die Prävalenz von primärem Leberkrebs in der Welt

Geografisches Gebiet	Häufigkeit pro 100.000 Männer pro Jahr
Gruppe 1
Mosambik	98.2
China	17.0
Südafrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Gruppe 2
Japan	4.6
Dänemark	3.4
Gruppe 3
England und Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Schweden	2.6
Island	2.5
Jamaika	2.3
Puerto Rico	2.1
Kolumbien	2.0
Jugoslawien	1.9

In einer Studie mit 1073 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom hatten 658 (61,3%) eine Zirrhose. Bei 30% der afrikanischen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, die mit Hepatitis B assoziiert waren, fehlte jedoch eine Zirrhose. Im Vereinigten Königreich hatten ungefähr 30% der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom keine Zirrhose; Die Lebenserwartung in dieser Patientengruppe war relativ hoch.

Es gibt signifikante geographische Unterschiede in der Häufigkeit von Krebs bei Patienten mit Leberzirrhose. Besonders hohe Frequenz dieser Kombination in Südafrika und Indonesien, wo der Krebs mehr als 30% der Patienten mit Leberzirrhose, während in Indien, Großbritannien und Nordamerika, die Frequenz der Kombination von Leberzirrhose und Leberkrebs ist etwa 10-20% entwickelt.

Kommunikation mit Viren

Bei einer Leberschädigung entwickelt sich das hepatozelluläre Karzinom vor dem Hintergrund einer chronischen Hepatitis und Zirrhose. Fast alle Patienten mit virusassoziiertem hepatozellulärem Karzinom haben eine begleitende Zirrhose. Nekrose und verstärkte mitotische Aktivität von Hepatozyten tragen zur Entwicklung von Regenerationsstellen bei, die unter bestimmten Bedingungen zu Hepatozytendysplasie und Krebsentwicklung führen. Obwohl Krebs in den meisten Fällen einer Knotenregeneration und Zirrhose vorausgeht, kann der Tumor auch ohne begleitende Zirrhose auftreten. In solchen Fällen sind Nekrose und Entzündung in Analogie zur chronischen Hepatitis von Murmeltieren (verursacht durch einen Vertreter der Hepadnavirus-Familie nahe dem Hepatitis-B-Virus) eine notwendige Voraussetzung für die Entwicklung von Krebs.

Kommunikation mit dem Hepatitis-B-Virus

Laut Weltstatistiken korreliert die Prävalenz von HBV-Transporten mit der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen. Die höchste Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen wird in Ländern mit der höchsten Anzahl an HBV-Trägern beobachtet. Es wurde gezeigt, dass das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms bei HBV-Trägern höher ist als in der Bevölkerung. Bei der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms wurde die ätiologische Rolle anderer Vertreter der Familie der Hepadnaviren, zum Beispiel des Hepatitis-Murmelvirus, nachgewiesen. HBV-DNA wird im Gewebe eines hepatozellulären Karzinoms gefunden.

Die Karzinogenese ist ein mehrstufiger Prozess, bei dem sowohl der Virus als auch der Körper des Wirts eine Rolle spielen. Das Endergebnis dieses Prozesses ist Desorganisation und Reorganisation der DNA von Hepatozyten. Bei Hepatitis B ist das Virus in die chromosomale DNA des Wirts integriert, aber der molekulare Mechanismus der kanzerogenen Wirkung von HBV bleibt unklar. Die Integration wird von chromosomalen Deletionen und Translokationen begleitet, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen beeinflussen (Insertionsmutagenese). Deletionen entsprechen jedoch nicht den Stellen der Einbettung von viraler DNA, und in 15% der Fälle wird der Krebs der viralen Genomsequenz im Tumorgewebe nicht nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass der Einbau von HBV-DNA in das Wirtsgenom nicht von einer erhöhten Expression eines bestimmten Protoonkogens oder Deletionen einer spezifischen Region des Genoms begleitet ist, die ein potentielles Anti-Onkogen tragen. Die Art der Integration in das Wirtszellgenom ist nicht konstant und das virale Genom bei verschiedenen Patienten kann sich in verschiedene Teile der DNA von Tumorzellen integrieren.

X-Antigen HBV wird als ein Transaktivator angesehen, der die Transkriptionsrate von Onkogenen erhöht.

Das Prä-S-Protein der HBV-Schicht kann sich in toxischen Mengen akkumulieren, die für die Tumorentwicklung ausreichend sind. Erhöhte Bildung von Prä-S-Protein HBV in transgenen Mäusen führt zu schweren Leberentzündungen und Regeneration, gefolgt von der Entwicklung von Tumoren. Eine ungeordnete Regulation der HBV-Membranproteinexpression kann aus der Integration in die Wirtszell-DNA resultieren.

Integration von HBV-DNA führt zur Translokation von Tumorsuppressorgenen auf Chromosom 17. Somit Tumorsuppressorgene, wie p53 Onkogens auf Chromosom 17, kann eine wichtige Rolle in HBV-abhängige gepatokantcerogeneze spielen. Der transformierende Wachstumsfaktor a (TGF-a) wird bei 80% der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom stark exprimiert. Vielleicht spielt er die Rolle des Co-Faktors. Histochemische Studien zeigen, dass TGF-a in den gleichen Hepatozyten lokalisiert ist wie HBsAg, aber in Tumorzellen nicht vorhanden ist.

Der größte Wert als Präkanzerosezustand ist chronische Hepatitis B mit einem Zirrhoseausgang. HBV führt zur Entwicklung von Krebs durch Integration, Transaktivierung, Mutationen von Tumorsuppressionsgenen und eine Erhöhung des Spiegels von TGF-a.

Bei Trägern von HBsAg, die mit HDV infiziert sind, ist ein hepatozelluläres Karzinom weniger häufig, möglicherweise aufgrund der hemmenden Wirkung auf HDV.

Kommunikation mit dem Hepatitis-C-Virus

Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Häufigkeit von HCV-Infektionen und der Prävalenz von hepatozellulären Karzinomen. In Japan werden bei der Mehrzahl der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom Anti-HCV-Antikörper im Serum nachgewiesen und etwa die Hälfte der Fälle enthält Informationen über Bluttransfusionen in der Anamnese. Eine eindeutige Korrelation zwischen der Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom und HCV ist auch in Italien, Spanien, Südafrika und den Vereinigten Staaten zu beobachten. Die Bedeutung von HCV bei der Entwicklung von hepatozellulärem Karzinom ist in Regionen, die für eine HBV-Infektion endemisch sind, beispielsweise in Hongkong, gering. Die Ergebnisse epidemiologischer Studien wurden durch die Einführung genauerer Methoden zur Diagnose einer HCV-Infektion in der Praxis beeinflusst als die der ersten Generation. So betrug die Häufigkeit der HCV-Infektion bei hepatozellulären Karzinomen in Südafrika nicht 46,1%, sondern 19,5%. In den Vereinigten Staaten wird 43% der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HBsAg-negativ) mit Anti-HCV diagnostiziert, wobei Testsysteme der zweiten Generation oder HCV-RNA in Serum und Leber verwendet werden. HCV scheint eine wichtigere ätiologische Rolle bei der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms als HBV zu spielen. Die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Patienten mit Anti-HCV ist 4-mal höher als die von HBsAg-Trägern. Die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bei einer HCV-Infektion hängt nicht vom Genotyp des Virus ab.

Die geringe Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom aufgrund von HCV in den Vereinigten Staaten im Vergleich zu Japan ist mit dem Alter der Patienten assoziiert. Das hepatozelluläre Karzinom entwickelt sich erst 10-29 Jahre nach der Infektion. In Japan trat die HCV-Infektion wahrscheinlich hauptsächlich in der frühen Kindheit auf, wenn sie mit nicht sterilen Spritzen injiziert wurde. Die Amerikaner wurden hauptsächlich im Erwachsenenalter infiziert (Drogenabhängigkeit, Bluttransfusion), und das hepatozelluläre Karzinom hatte während ihres Lebens keine Zeit, sich zu entwickeln.

Anders als HBV ist HCV ein RNA-enthaltendes Virus, hat kein Reverse-Transkriptase-Enzym und ist nicht in der Lage, sich in das Wirtszellgenom zu integrieren. Die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms ist unklar; offenbar tritt es vor dem Hintergrund der Leberzirrhose auf. Im Tumor und dem umgebenden Lebergewebe dieser Patienten kann jedoch das HCV-Genom nachgewiesen werden.

Vielleicht ist die Interaktion von HBV und HCV in der Entwicklung von hepatozellulärem Karzinom sowie bei Patienten mit HCV und HBV-Koinfektion (HBsAg-positiv) hepatozelluläres Karzinom entwickelt häufiger als bei Patienten mit der Anwesenheit von nur anti-HCV.

HCV-Träger als auch als Träger des HBV, regelmäßig durch Ultraschall (US) für HCC gescreent wird, und die Höhe des Alpha-Fetoprotein (Alpha-FP) im Blutserum bestimmt werden.

Verbindung mit dem Gebrauch von Alkohol

In Nordeuropa und Nordamerika ist das Risiko, ein primäres hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, bei Patienten mit Alkoholismus, insbesondere bei älteren Menschen, viermal höher. Sie zeigen immer Zeichen von Leberzirrhose und Alkohol selbst ist kein hepatisches Karzinogen.

Alkohol kann ein Co-Carcinogen von HBV sein. Bei Patienten mit Zirrhose alkoholischer durch hepatozellulären Karzinoms komplizierte, identifiziert oft Marker von Hepatitis B Stimulierte Alkohol Enzyminduktion kann die Umwandlung in kokantserogenov Karzinogene verbessern. Alkohol kann auch die Karzinogenese aufgrund der Hemmung der Immunität stimulieren. Alkohol verlangsamt die durch Karzinogene vermittelte Alkylierung der DNA.

Beim hepatozellulären Karzinom haben Patienten mit alkoholischer Zirrhose manchmal eine eingebaute DNA der degenerierten Hepatozyten-HBV-DNA. Ein hepatozelluläres Karzinom kann jedoch bei Menschen mit Alkoholismus und ohne HBV-Infektion (aktuell oder früher) auftreten.

Mykotoxine

Der höchste Wert von Mykotoxinen ist Aflatoxin, das vom Schimmelpilz Aspergillus flavis produziert wird. Es gibt eine ausgeprägte krebserregende Wirkung bei Regenbogenforellen, Mäusen, Meerschweinchen und Affen. Es gibt interspezifische Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber der krebserzeugenden Wirkung von Aflatoxin. Aflatoxin und andere toxische Substanzen, die in Schimmelpilzen gefunden werden, können leicht in Lebensmittel gelangen, insbesondere in Erdnüsse und Getreide, insbesondere wenn sie in tropischen Bedingungen gelagert werden.

In verschiedenen Teilen Afrikas wurde eine positive Korrelation zwischen dem Nahrungsmittelgehalt von Aflatoxin und der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen festgestellt. Aflatoxin kann bei Virushepatitis B als Co-Carcinogen wirken.

Studien in Mosambik, Südafrika und China haben Mutationen im Tumorsuppressor-Gen p53 identifiziert, die mit einem erhöhten Gehalt an Aflatoxin in Lebensmitteln assoziiert waren. Im Vereinigten Königreich, wo die Wahrscheinlichkeit, dass Aflatoxin in die Nahrung gelangt, gering ist, sind diese Mutationen bei Patienten mit malignen Lebertumoren selten.

Rasse und Geschlecht

Nachweis der Rolle der genetischen Prädisposition für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms.

Weltweit ist das hepatozelluläre Karzinom dreimal häufiger bei Männern als bei Frauen. Dies kann teilweise durch die höhere Häufigkeit der HBV-Beförderung bei Männern erklärt werden. Es ist möglich, die Expression von Androgenrezeptoren zu verstärken und Östrogenrezeptoren auf Tumorzellen zu unterdrücken. Die biologische Bedeutung dieses Phänomens ist unbekannt.

Die Rolle anderer Faktoren

Das hepatozelluläre Karzinom erschwert selten den Verlauf einer autoimmunen chronischen Hepatitis und Leberzirrhose.

Der Verzehr von Aflatoxin und die Häufigkeit von hepatozellulären Karzinomen

Land	Gelände	Der Verzehr von Aflatoxin, ng / kg pro Tag	Die Häufigkeit von HCC pro 100 Tausend Menschen pro Jahr
Kenia	Hochland	3.5	1.2
Thailand	Sonkla	5.0	2.0
Swasiland	Die Steppe (hoch über dem Meeresspiegel)	5.1	2.2
Kenia	Berge von mittlerer Höhe	5.9	2.5
Swasiland	Steppe (durchschnittliche Höhe über dem Meeresspiegel)	8.9	3.8
Kenia	Niedrige Berge	10.0	4.0
Swasiland	Hochland von Lebombo	15.4	4.3
Thailand	Ratburi	45.6	6.0
Swasiland	Die Steppe (niedrig über dem Meeresspiegel)	43.1	9.2
Mosambik	Inhambane-Stadt	222.4	13.0

Bei Wilson-Krankheit und primärer biliärer Zirrhose ist das hepatozelluläre Karzinom ebenfalls sehr selten.

Das hepatozelluläre Karzinom ist eine häufige Todesursache bei Patienten mit Hämochromatose. Es tritt oft mit einem Mangel an Alpha- _1- Antitrypsin, Typ-I-Glykogenose und späte kutane Porphyrie.

Das hepatozelluläre Karzinom kann eine Komplikation einer massiven immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit einer transplantierten Niere sein.

Der Clonorhoz kann durch hepatozelluläres Karzinom und cholangiozelluläres Karzinom kompliziert sein.

Die Beziehung zwischen Bilharziose und Leberkrebs ist nicht erwiesen.

In Afrika und Japan wird das hepatozelluläre Karzinom mit einer membranösen Obstruktion der unteren Hohlvene kombiniert.