Ursachen und Pathogenese der Hypothyreose

In den allermeisten Fällen (90 – 95 %) wird die Hypothyreose durch einen pathologischen Prozess in der Schilddrüse selbst verursacht, der die Hormonproduktion verringert (primäre Hypothyreose). Eine Störung der regulierenden und stimulierenden Wirkung von Hypophysen-Thyrotropin oder Hypothalamus-Releasing-Faktor (Thyroliberin) führt zu einer sekundären Hypothyreose, die wesentlich seltener auftritt als die primäre Hypothyreose. Die Frage der peripheren Hypothyreose, die entweder aufgrund einer Störung des Schilddrüsenhormonstoffwechsels in der Peripherie (insbesondere der Bildung von inaktivem, umgekehrtem T3 aus _{T4) oder als Folge einer verringerten Empfindlichkeit derKernrezeptoren} von Organen und Geweben gegenüber Schilddrüsenhormonen auftritt, ist weiterhin umstritten. Die Frage der altersbedingten Abnahme des Spiegels aktiver Schilddrüsenhormone infolge des gestörten peripheren Stoffwechsels und von Veränderungen der Schilddrüse selbst während des Alterns ist weiterhin umstritten. Beim Screening von Personen über 60 Jahren wurde in einigen Studien bei 3,4 % eine manifeste Hypothyreose und bei 5,2 % eine präklinische Hypothyreose festgestellt, während in anderen Studien die Erkennungsrate deutlich niedriger war.

Die Beurteilung der Schilddrüsenfunktion und ihrer Rolle bei verschiedenen klinischen Syndromen und Krankheiten kann durch Veränderungen im peripheren Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone erschwert werden, was bei einer Reihe von Krankheiten und Zuständen zu einer Verringerung des T3-Spiegels führt, beispielsweise beim nephrotischen Syndrom, bei Leberzirrhose und manchmal während der Schwangerschaft.

Offensichtlich wird die Bedeutung des Syndroms der peripheren Schilddrüsenhormonresistenz bei der Entstehung einer Hypothyreose in der klinischen Praxis unterschätzt.

Derzeit ist die primäre Hypothyreose, die auf der Grundlage einer chronischen Autoimmunthyreoiditis auftritt, bei Erwachsenen am häufigsten. In dieser Hinsicht hat sich die Vorstellung der sogenannten idiopathischen Hypothyreose als Hauptvariante der spontanen Schilddrüseninsuffizienz deutlich gewandelt. Bei der chronischen Thyreoiditis verkümmert das Schilddrüsengewebe, nachdem es das Stadium der lymphatischen Infiltration durchlaufen hat, allmählich und wird durch Bindegewebe ersetzt. Die Drüse kann an Größe verlieren, ohne sich signifikant zu verändern, oder aufgrund einer kompensatorischen Überstimulation von TSH hypertrophieren (Hashimoto-Kropf).

Primäre Hypothyreose in verschiedenen Kombinationen mit Schädigungen der Nebennieren, Keimdrüsen, Nebenschilddrüse und Bauchspeicheldrüse sowie bei Jugendlichen und Kindern mit Pilzerkrankungen der Haut, Alopezie und Vitiligo wird als primäres polyendokrines Mangelsyndrom bezeichnet, dessen Autoimmunität unbestreitbar ist. Gleichzeitig können Patienten neben Schädigungen des endokrinen Systems auch andere Immunerkrankungen (Asthma bronchiale, perniziöse Anämie, atrophische Gastritis) aufweisen. Eine primäre Hypothyreose kann verschiedene Ursachen haben.

1. Komplikationen der Behandlung nach:
   • chirurgische Behandlung verschiedener Schilddrüsenerkrankungen;
   • Behandlung von toxischem Kropf mit radioaktivem Jod;
   • Strahlentherapie bei bösartigen Erkrankungen der im Halsbereich gelegenen Organe (Lymphom, Kehlkopfkarzinom);
   • schlecht kontrollierte Behandlung mit thyreotoxischen Mitteln (Mercazolil, Lithium);
   • die Verwendung jodhaltiger Arzneimittel, einschließlich Röntgenkontrastmittel;
   • Einnahme von Glukokortikoiden, Östrogenen, Androgenen und Sulfonamid-Medikamenten.
2. Destruktive Läsionen der Schilddrüse: Tumoren, akute und chronische Infektionen (Thyreoiditis, Abszess, Tuberkulose, Aktinomykose und sehr selten Amyloidose, Sarkoidose, Zystinose).
3. Dysgenesie (Aplasie oder Hypoplasie) der Schilddrüse aufgrund von Defekten in der intrauterinen Entwicklung, meist bei Neugeborenen und Kindern im Alter von 1–2 Jahren, oft verbunden mit Taubheit und Kretinismus. Manchmal befindet sich das restliche Schilddrüsengewebe in der sublingualen Schilddrüsenregion und an der Zungenwurzel. Schilddrüsenfehlbildungen können durch Jodmangel in der Umwelt, unbehandelte mütterliche Hypothyreose oder erbliche Veranlagung verursacht werden.

Eine sekundäre Hypothyreose entwickelt sich bei entzündlichen, destruktiven oder traumatischen Läsionen der Hypophyse und/oder des Hypothalamus (Tumor, Blutung, Nekrose, chirurgische und radiologische Hypophysektomie) mit unzureichender TRH- und TSH-Sekretion und nachfolgender Abnahme der funktionellen Aktivität der Schilddrüse. Isolierte Störungen der TSH-Synthese werden sehr selten beobachtet. Häufiger tritt eine sekundäre Hypothyreose im Rahmen einer allgemeinen Hypophysenerkrankung (vor allem des Vorderlappens) auf und ist mit Hypogonadismus, Hypokortizismus und einem Überschuss an somatotropem Hormon verbunden.

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Pathogenese der Hypothyreose

Die Pathogenese (insbesondere die primäre) der Hypothyreose wird durch einen Abfall des Schilddrüsenhormonspiegels bestimmt, der vielfältige Auswirkungen auf physiologische Funktionen und Stoffwechselprozesse im Körper hat. Infolgedessen werden alle Arten des Stoffwechsels unterdrückt, die Sauerstoffverwertung durch Gewebe gehemmt, oxidative Reaktionen verlangsamt und die Aktivität verschiedener Enzymsysteme, der Gasaustausch und der Grundumsatz reduziert. Die Verlangsamung der Synthese und des Katabolismus von Proteinen und Proteinfraktionen sowie deren Ausscheidung aus dem Körper führt zu einem signifikanten Anstieg der Proteinabbauprodukte in den extravaskulären Räumen von Organen und Geweben, in der Haut, in der Skelett- und glatten Muskulatur. Insbesondere Kreatinphosphat reichert sich im Myokard und anderen Muskelgruppen an. Gleichzeitig nimmt der Gehalt an Nukleinsäuren (DNA, RNA) ab, das Proteinspektrum des Blutes verändert sich in Richtung eines Anstiegs der Globulinfraktionen, eine signifikante Menge Albumin konzentriert sich im Interstitium, die Struktur des Hämoglobins verändert sich. Die Pathogenese der für Hypothyreose charakteristischen erhöhten Membran- und transkapillären Permeabilität für Protein ist weitgehend unerforscht. Es wird eine mögliche Beteiligung vasoaktiver Substanzen (z. B. Histamin) vermutet; ein wahrscheinlicherer Zusammenhang besteht in einer Verlangsamung des Lymphabflusses, die den Proteinrückfluss in das Gefäßbett verringert.

In Herz, Lunge, Nieren, serösen Hohlräumen und vor allem in allen Hautschichten lagern sich übermäßig saure Glykosaminoglykane (GAGs) ab, hauptsächlich Glucuronsäure und in geringerem Maße Chondroitinschwefelsäure. Der Glykosaminoglykanspiegel in Blutfibroblasten, die unter dem direkten Einfluss von Schilddrüsenhormonen stehen, steigt selten an. In Studien, die die Autoren zusammen mit AN Nazarov durchgeführt haben, wurde gezeigt, dass der Glykosaminoglykanspiegel mit der Dauer der Erkrankung ansteigt.

Überschüssige Glykosaminoglykane verändern die kolloidale Struktur des Bindegewebes, erhöhen dessen Hydrophilie und binden Natrium, das bei erschwertem Lymphabfluss zur Bildung eines Myxödems führt.

Der Mechanismus der Natrium- und Wasserretention im Gewebe kann auch durch überschüssiges Vasopressin, dessen Produktion durch Schilddrüsenhormone gehemmt wird, sowie durch eine Abnahme des atrialen natriuretischen Faktors beeinflusst werden. Neben der Tendenz zur Erhöhung des intrazellulären und interstitiellen Natriumspiegels besteht eine Tendenz zur Hyponatriämie und eine Abnahme der intrazellulären Kaliumkonzentration. Auch die Sättigung des Gewebes mit freien Calciumionen nimmt ab. Die Verwertung und der Abtransport von Lipolyseprodukten verlangsamen sich, der Cholesterin-, Triglycerid- und Beta-Lipoproteinspiegel steigt.

Ein Mangel an Schilddrüsenhormonen hemmt die Entwicklung des Hirngewebes und unterdrückt die höhere Nervenaktivität, was sich besonders im Kindesalter bemerkbar macht. Eine hypothyreote Enzephalopathie entwickelt sich jedoch auch bei Erwachsenen, die durch verminderte geistige Aktivität und Intelligenz sowie eine Schwächung der bedingten und unbedingten Reflexaktivität gekennzeichnet ist. Die physiologische Aktivität anderer endokriner Drüsen ist eingeschränkt, vor allem der Nebennierenrinde, deren Funktion bei Hypothermie rapide abnimmt. Auch der periphere Stoffwechsel von Kortikosteroiden und Sexualhormonen ist beeinträchtigt (letzteres führt zu Anovulation). Der Katecholaminspiegel steigt zwar kompensatorisch an, doch in Abwesenheit von Schilddrüsenhormonen werden deren physiologische Wirkungen aufgrund der verminderten Empfindlichkeit der beta-adrenergen Rezeptoren nicht realisiert. Ein Abfall des Schilddrüsenhormonspiegels im Blut durch den Mechanismus der negativen Rückkopplung erhöht die Sekretion des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons und häufig auch von Prolaktin. TSH stimuliert eine kompensatorische Hyperplasie des Schilddrüsengewebes, die Bildung von Zysten, Adenomen usw.

Das hypothyreote Koma beruht auf einer Depression des Atemzentrums und einer fortschreitenden Abnahme des Herzzeitvolumens, zunehmender Hypoxie des Gehirns und Hypothermie infolge eines allgemeinen Hypometabolismus infolge einer Verringerung der Rate grundlegender Stoffwechselreaktionen und der Sauerstoffverwertung. Neben der Depression des Atemzentrums wird die Lungenventilation durch die Ansammlung von Bronchialsekreten und eine Abnahme des Hustenreflexes behindert. Das wichtigste Glied in der Pathogenese, das den Schweregrad und die Prognose bestimmt, ist der Hypokortizismus. Dem Bewusstseinsverlust geht normalerweise eine präkomatöse Phase voraus, in der die Hauptsymptome der Hypothyreose konzentriert und verschlimmert sind. Unter Bedingungen schwerer Hypothermie (30 °C und noch niedriger) sind die Funktionen aller inneren Organe, vor allem der Nebennieren, reduziert. Allerdings kann die Körpertemperatur beim hypothyreoten Koma selten normal sein. Diagnose und Differentialdiagnose können schwierig sein, wenn in der Anamnese keine Hypothyreose oder Radiojodtherapie vorliegt. Es ist diese Art der Therapie, die zu einer späten Hypothyreose führt, deren Hauptsymptome eine altersbedingte Involution stimulieren.

Pathologische Anatomie

Die Ursache für eine verminderte Schilddrüsenfunktion sind meist atrophische Veränderungen, die in unterschiedlichem Ausmaß zum Ausdruck kommen. Bei schwerer Atrophie wiegt die Drüse nicht mehr als 3-6 g und besteht aus einer verdickten Kapsel mit gut entwickelten Bindegewebsschichten und Gefäßen, zwischen denen sich einige Inseln von Schilddrüsengewebe aus kleinen Follikeln mit dicken kolloidalen und flachen Follikelzellen oder Hürthle-Aschkenasi-Zellen befinden. Im Stroma gibt es einige lymphatische Infiltrate mit einer Beimischung von Makrophagen und anderen Zellen. Manchmal wird eine ausgeprägte Fettinfiltration festgestellt. Solche Veränderungen treten üblicherweise bei Hypothyreose auf, die durch eine Verletzung der thyreotropen Funktion des Hypothalamus und / oder der Hypophyse verursacht wird.

Wenn eine angeborene Hypothyreose genetisch bedingt ist und mit der Unfähigkeit der Schilddrüse einhergeht, Hormone zu produzieren, kommt es zur Kropfbildung. Die Drüse vergrößert sich aufgrund von Hyperplasie und Hypertrophie des Schilddrüsenepithels und bildet Stränge, feste Cluster, tubuläre und selten follikuläre Strukturen mit praktisch keinem Inhalt. Das Schilddrüsenepithel ist groß, oft mit leicht vakuolisiertem Zytoplasma. Die Kerne sind besonders hypertrophiert. Sie können riesig und hässlich sein. Dieses Epithel vermehrt sich stark, was zu schnellem Kropfwachstum führt. Eine bei diesen Patienten durchgeführte subtotale Schilddrüsenresektion erweist sich oft als nicht radikal. Der Kropf tritt schnell wieder auf. Verfestigungen und dysplastische Veränderungen des Schilddrüsenepithels werden noch ausgeprägter. Oft werden diese Fälle als Schilddrüsenkrebs interpretiert. Das Fehlen von Angioinvasion und Kapselwachstum der Drüse erlaubt es uns jedoch nicht, diese Pathologie als bösartige Neubildung zu betrachten. Rezidive und eine verstärkte Proliferation des Schilddrüsenepithels werden in diesen Fällen durch eine Überstimulation ihres TSH verursacht. In solchen Drüsen bilden sich häufig zahlreiche Adenome unterschiedlicher Struktur, insbesondere des embryonalen Typs.

In der Skelettmuskulatur ist eine Hypothyreose durch eine Hypertrophie einzelner Muskelfasern mit dem Verschwinden von Querstreifen, einem Bruch der Myofibrillen, einer Verletzung der Integrität des Sarkolemms, einem Ödem einzelner Fasern und einer Zunahme der Kernanzahl mit deren Umverteilung entlang der Faser gekennzeichnet. Manchmal wird eine lymphoplasmozytäre Infiltration beobachtet, wie bei einer Polymyositis. Alle diese Veränderungen sind charakteristisch für ein Myxödem und gelten als myxödematöse Myopathie.

Im Herzen von Patienten mit Myxödem findet sich häufig ein Perikardödem und in den Koronararterien mehrere Atherome. Die Basalmembran der Myokardkapillaren ist meist stark verdickt.

Die Hypophyse ist häufig vergrößert und weist verschiedene Veränderungen auf: eine starke Abnahme der Granulation von Acidophilen und eine Zunahme der Anzahl schwach granulierter Basophile.

Die Nebennierenrinde ist verkümmert. Eine Autoimmun-Hypothyreose kann mit einer Autoimmunschädigung der Nebennierenrinde (Schmidt-Syndrom) einhergehen.

Die hypothyreote Polyneuropathie wird hauptsächlich durch eine neuroaxonale Degeneration verursacht, die wiederum die Myxödem-Myopathie verschlimmert.

Eine Hypothyreose kann mit verschiedenen Arten von Knotenstruma, hauptsächlich Kolloidstruma, sowie einer generalisierten oder isolierten Amyloidose der Schilddrüse einhergehen, bei der es aufgrund massiver Amyloidablagerungen in der Basalmembran der Follikel und im Stroma der Drüse zu einer Atrophie des Schilddrüsenparenchyms kommt.