Störung des Wirkmechanismus von Hormonen

Veränderungen der Gewebereaktionen auf ein bestimmtes Hormon können mit der Produktion eines abnormalen Hormonmoleküls, einem Mangel an Rezeptoren oder Enzymen, die auf hormonelle Stimulation reagieren, verbunden sein. Es wurden klinische Formen endokriner Erkrankungen identifiziert, bei denen Veränderungen der Hormon-Rezeptor-Interaktionen die Ursache der Pathologie sind (lipoatropher Diabetes, einige Formen der Insulinresistenz, testikuläre Feminisierung, neurogener Diabetes insipidus).

Gemeinsame Merkmale der Wirkung aller Hormone sind eine kaskadenartige Verstärkung der Wirkung in der Zielzelle, die Regulierung der Geschwindigkeit bereits bestehender Reaktionen statt der Einleitung neuer Reaktionen und eine vergleichsweise langfristige (von einer Minute bis zu einem Tag) Erhaltung der Wirkung der Nervenregulation (schnell – von einer Millisekunde bis zu einer Sekunde).

Bei allen Hormonen besteht die erste Wirkungsstufe in der Bindung an einen spezifischen zellulären Rezeptor. Dies löst eine Reaktionskaskade aus, die zu Veränderungen der Menge oder Aktivität verschiedener Enzyme führt, die die physiologische Reaktion der Zelle bilden. Alle Hormonrezeptoren sind Proteine, die Hormone nicht-kovalent binden. Da jeder Versuch, dieses Problem detailliert darzustellen, eine gründliche Auseinandersetzung mit den grundlegenden Fragen der Biochemie und Molekularbiologie erfordert, wird hier nur eine kurze Zusammenfassung der relevanten Themen gegeben.

Zunächst ist anzumerken, dass Hormone in der Lage sind, die Funktion einzelner Zellgruppen (Gewebe und Organe) nicht nur durch eine spezielle Wirkung auf die Zellaktivität zu beeinflussen, sondern auch allgemeiner, indem sie eine Zunahme der Zellzahl stimulieren (was oft als trophischer Effekt bezeichnet wird) und den Blutfluss durch das Organ verändern (das adrenocorticotrope Hormon ACTH beispielsweise stimuliert nicht nur die Biosynthese- und Sekretionsaktivität der Nebennierenrindenzellen, sondern erhöht auch den Blutfluss in den steroidproduzierenden Drüsen).

Auf der Ebene einer einzelnen Zelle steuern Hormone typischerweise einen oder mehrere geschwindigkeitsbestimmende Schritte in zellulären Stoffwechselreaktionen. Fast immer beinhaltet diese Kontrolle eine erhöhte Synthese oder Aktivierung spezifischer Proteinenzyme. Der spezifische Mechanismus dieses Einflusses hängt von der chemischen Natur des Hormons ab.

Hydrophile Hormone (Peptid- oder Aminhormone) dringen vermutlich nicht in die Zelle ein. Ihr Kontakt beschränkt sich auf Rezeptoren an der Zellmembran. Obwohl in den letzten Jahren überzeugende Belege für die „Internalisierung“ von Peptidhormonen (insbesondere Insulin) vorliegen, bleibt der Zusammenhang dieses Prozesses mit der Induktion der hormonellen Wirkung unklar. Die Bindung des Hormons an den Rezeptor löst eine Reihe intramembranärer Prozesse aus, die zur Abspaltung der aktiven katalytischen Einheit vom Enzym Adenylatcyclase an der Zellmembraninnenseite führen. In Gegenwart von Magnesiumionen wandelt das aktive Enzym Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) um. Letzteres aktiviert eine oder mehrere im Zellzytosol vorhandene cAMP-abhängige Proteinkinasen, die die Phosphorylierung einer Reihe von Enzymen fördern, was zu deren Aktivierung oder (manchmal) Inaktivierung führt und auch die Konfiguration und Eigenschaften anderer spezifischer Proteine (z. B. Struktur- und Membranproteine) verändern kann, wodurch die Proteinsynthese auf Ribosomenebene verstärkt wird, transmembranäre Transferprozesse verändert werden usw., d. h. die zellulären Wirkungen des Hormons manifestieren sich. Die Schlüsselrolle in dieser Reaktionskaskade spielt cAMP, dessen Spiegel in der Zelle die Intensität der sich entwickelnden Wirkung bestimmt. Das Enzym, das intrazelluläres cAMP zerstört, d. h. es in eine inaktive Verbindung (5'-AMP) umwandelt, ist die Phosphodiesterase. Das obige Schema ist die Essenz des sogenannten Second Messenger-Konzepts, das erstmals 1961 von E. V. Sutherland et al. basierend auf der Analyse der Wirkung von Hormonen auf den Abbau von Glykogen in Leberzellen vorgeschlagen wurde. Als erster Botenstoff gilt das Hormon selbst, das von außen in die Zelle gelangt. Die Wirkungen einiger Verbindungen können auch mit einer Abnahme des cAMP-Spiegels in der Zelle einhergehen (durch Hemmung der Adenylatcyclase-Aktivität oder Erhöhung der Phosphodiesterase-Aktivität). Es ist hervorzuheben, dass cAMP nicht der einzige bisher bekannte zweite Botenstoff ist. Diese Rolle können auch andere zyklische Nukleotide spielen, wie z. B. zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), Calciumionen, Metaboliten von Phosphatidylinositol und möglicherweise Prostaglandine, die durch die Wirkung des Hormons auf die Phospholipide der Zellmembran entstehen. Der wichtigste Wirkmechanismus von zweiten Botenstoffen ist in jedem Fall die Phosphorylierung intrazellulärer Proteine.

Ein anderer Mechanismus wird für die Wirkung lipophiler Hormone (Steroid- und Schilddrüsenhormone) postuliert, deren Rezeptoren nicht auf der Zelloberfläche, sondern im Inneren der Zellen lokalisiert sind. Obwohl die Frage nach den Penetrationsmethoden dieser Hormone in die Zelle derzeit noch umstritten ist, basiert das klassische Schema auf ihrer freien Penetration als lipophile Verbindungen. In der Zelle angekommen, erreichen Steroid- und Schilddrüsenhormone ihr Wirkungsobjekt, den Zellkern, jedoch auf unterschiedliche Weise. Erstere interagieren mit zytosolischen Proteinen (Rezeptoren), und der resultierende Komplex - Steroid-Rezeptor - wird in den Zellkern transloziert, wo er reversibel an DNA bindet, als Genaktivator wirkt und Transkriptionsprozesse verändert. Dadurch entsteht spezifische mRNA, die den Zellkern verlässt und die Synthese spezifischer Proteine und Enzyme an Ribosomen bewirkt (Translation). Schilddrüsenhormone, die in die Zelle gelangen, verhalten sich anders und binden direkt an das Chromatin des Zellkerns, während die zytosolische Bindung die nukleäre Interaktion dieser Hormone nicht nur nicht fördert, sondern sogar behindert. In den letzten Jahren sind Daten über die grundsätzliche Ähnlichkeit der zellulären Wirkungsmechanismen von Steroid- und Schilddrüsenhormonen aufgetaucht und dass die beschriebenen Diskrepanzen zwischen ihnen auf Fehler in der Forschungsmethodik zurückzuführen sein könnten.

Besonderes Augenmerk wird auch auf die mögliche Rolle eines spezifischen Calcium-bindenden Proteins (Calmodulin) bei der Modulation des Zellstoffwechsels nach Hormonexposition gelegt. Die Konzentration von Calciumionen in der Zelle reguliert viele Zellfunktionen, darunter den Stoffwechsel zyklischer Nukleotide selbst, die Mobilität der Zelle und ihrer einzelnen Organellen, Endo- und Exozytose, den axonalen Fluss und die Freisetzung von Neurotransmittern. Das Vorhandensein von Calmodulin im Zytoplasma nahezu aller Zellen weist auf seine bedeutende Rolle bei der Regulierung vieler Zellaktivitäten hin. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass Calmodulin als Calciumionenrezeptor fungieren könnte, d. h. Calciumionenrezeptoren erlangen erst nach Bindung an Calmodulin (oder ähnliche Proteine) physiologische Aktivität.

Die Resistenz gegen ein Hormon hängt vom Zustand des komplexen Hormon-Rezeptor-Komplexes oder von seinen postrezeptorischen Wirkungswegen ab. Zelluläre Hormonresistenz kann durch Veränderungen der Zellmembranrezeptoren oder eine Störung der Verbindung mit intrazellulären Proteinen verursacht werden. Diese Störungen werden durch die Bildung abnormer Rezeptoren und Enzyme verursacht (meist angeborene Pathologie). Erworbene Resistenz ist mit der Entwicklung von Antikörpern gegen Rezeptoren verbunden. Selektive Resistenz einzelner Organe gegen Schilddrüsenhormone ist möglich. Bei selektiver Resistenz der Hypophyse entwickeln sich beispielsweise Hyperthyreose und Kropf, die nach chirurgischen Eingriffen wiederkehren. Die Resistenz gegen Cortison wurde erstmals 1976 von A.S.M. Vingerhoeds et al. beschrieben. Trotz des erhöhten Cortisolgehalts im Blut zeigten die Patienten keine Symptome der Itsenko-Cushing-Krankheit, es wurden jedoch Bluthochdruck und Hypokaliämie beobachtet.

Zu den seltenen Erbkrankheiten zählen Fälle von Pseudohypoparathyreoidismus, der sich klinisch durch Anzeichen einer Nebenschilddrüseninsuffizienz (Tetanie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie) mit erhöhten oder normalen Parathormonspiegeln im Blut manifestiert.

Insulinresistenz ist ein wichtiges Bindeglied in der Pathogenese von Typ-II-Diabetes mellitus. Dieser Prozess beruht auf der Störung der Insulinbindung an den Rezeptor und der Signalübertragung durch die Membran in die Zelle. Die Insulinrezeptorkinase spielt dabei eine bedeutende Rolle.

Insulinresistenz beruht auf einer verminderten Glukoseaufnahme im Gewebe und in der Folge einer Hyperglykämie, die wiederum zu Hyperinsulinämie führt. Erhöhte Insulinspiegel fördern die Glukoseaufnahme im peripheren Gewebe und reduzieren die Glukoseproduktion in der Leber, was zu einem normalen Blutzuckerspiegel führen kann. Wenn die Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse abnimmt, wird die Glukosetoleranz beeinträchtigt und es entwickelt sich Diabetes mellitus.

Wie sich in den letzten Jahren herausgestellt hat, ist Insulinresistenz in Kombination mit Hyperlipidämie und arterieller Hypertonie ein wichtiger Faktor in der Pathogenese nicht nur von Diabetes mellitus, sondern auch vieler anderer Erkrankungen wie Arteriosklerose, Bluthochdruck und Fettleibigkeit. Dies wurde erstmals von Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] aufgezeigt und er nannte diesen Symptomkomplex das metabolische Syndrom „X“.

Komplexe endokrin-metabolische Störungen in Geweben können auf lokalen Prozessen beruhen.

Zelluläre Hormone und Neurotransmitter wirkten zunächst als Gewebefaktoren – Substanzen, die das Zellwachstum und ihre Bewegung im Raum stimulierten und bestimmte biochemische und physiologische Prozesse im Körper verstärkten oder verlangsamten. Erst mit der Bildung endokriner Drüsen entwickelte sich eine feine hormonelle Regulierung. Viele Säugetierhormone sind ebenfalls Gewebefaktoren. So wirken Insulin und Glucagon lokal als Gewebefaktoren auf Zellen innerhalb der Inselzellen. Folglich spielt das hormonelle Regulierungssystem unter bestimmten Bedingungen eine führende Rolle in Lebensprozessen, um die Homöostase im Körper auf einem normalen Niveau zu halten.

1968 stellte der bekannte englische Pathologe und Histochemiker E. Pearce eine Theorie über die Existenz eines spezialisierten, hochorganisierten neuroendokrinen Zellsystems im Körper auf, dessen wichtigste Eigenschaft die Fähigkeit seiner Zellen ist, biogene Amine und Polypeptidhormone zu produzieren (APUD-System). Die zum APUD-System gehörenden Zellen werden Apudozyten genannt. Aufgrund ihrer Funktion lassen sich die biologisch aktiven Substanzen des Systems in zwei Gruppen einteilen: Verbindungen mit genau definierten spezifischen Funktionen (Insulin, Glucagon, ACTH, STH, Melatonin usw.) und Verbindungen mit vielfältigen Funktionen (Serotonin, Katecholamine usw.).

Diese Substanzen werden in fast allen Organen produziert. Apudozyten fungieren als Homöostase-Regulatoren auf Gewebeebene und steuern Stoffwechselprozesse. Im Falle einer Pathologie (Apudome in bestimmten Organen) entwickeln sich daher Symptome einer endokrinen Erkrankung, die dem Profil der sezernierten Hormone entsprechen. Die Diagnose von Apudomen ist mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden und basiert in der Regel auf der Bestimmung des Hormongehalts im Blut.

Die Messung der Hormonkonzentrationen in Blut und Urin ist das wichtigste Mittel zur Beurteilung endokriner Funktionen. Urinuntersuchungen sind in manchen Fällen praktischer, doch der Hormonspiegel im Blut spiegelt die Ausschüttungsrate genauer wider. Zur Bestimmung von Hormonen gibt es biologische, chemische und Sättigungsmethoden. Biologische Methoden sind in der Regel arbeitsintensiv und wenig spezifisch. Die gleichen Nachteile weisen auch viele chemische Methoden auf. Am weitesten verbreitet sind Sättigungsmethoden, die auf der Verdrängung des markierten Hormons aus einer spezifischen Bindung an Trägerproteine, Rezeptoren oder Antikörper durch das in der analysierten Probe enthaltene natürliche Hormon basieren. Solche Bestimmungen spiegeln jedoch nur die physikochemischen oder antigenen Eigenschaften von Hormonen wider, nicht aber ihre biologische Aktivität, die nicht immer übereinstimmt. In manchen Fällen werden Hormonbestimmungen unter spezifischen Belastungen durchgeführt, was es ermöglicht, die Reservekapazität einer bestimmten Drüse oder die Integrität von Rückkopplungsmechanismen zu beurteilen. Voraussetzung für die Untersuchung eines Hormons ist die Kenntnis der physiologischen Rhythmen seiner Ausschüttung. Ein wichtiges Prinzip der Hormonbestimmung ist die gleichzeitige Bestimmung der regulierten Parameter (z. B. Insulin und Glykämie). In anderen Fällen wird der Hormonspiegel mit dem Gehalt seines physiologischen Regulators verglichen (z. B. bei der Bestimmung von Thyroxin und Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH). Dies erleichtert die Differentialdiagnose eng verwandter pathologischer Zustände (primäre und sekundäre Hypothyreose).

Moderne Diagnosemethoden ermöglichen nicht nur die Identifizierung einer endokrinen Erkrankung, sondern auch die Bestimmung des primären Bindeglieds in ihrer Pathogenese und damit der Ursprünge der Entstehung der endokrinen Pathologie.

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