Sklerodermie und Nierenschäden: Ursachen

Die Ursachen der Sklerodermie wurden nicht ausreichend untersucht. Gegenwärtig sind in der Entwicklung der Krankheit Umweltfaktoren von großer Bedeutung. Negative exogene und endogene Effekte (Infektionen, Abkühlung, Medikamente, chemische Substanzen für Industrie und Haushalt, Vibration, Stress, endokrine Störungen) scheinen eine auslösende Rolle bei der Entstehung der Krankheit bei Menschen mit genetischer Prädisposition zu spielen. Letzteres wurde durch den Nachweis bestimmter Histokompatibilitätsantigene bestätigt: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A und andere - bei Patienten mit Sklerodermie.

Die Pathogenese der Sklerodermie umfasst drei Hauptverbindungen: Beeinträchtigung der Immunität, Mikrozirkulation und Fibro-Bildung. Eine übermäßige Ansammlung von Kollagen-reichen extrazellulären Matrix in der Haut und der inneren Organe bei systemischer Sklerose - der letzte Schritt des komplexen pathogenetische Prozess der Immun-, Gefäß- und fibroobrazovatelnye Mechanismen kombiniert. Die Wechselwirkung zwischen diesen Mechanismen wird durch Cytokine, Wachstumsfaktoren und andere Mediatoren gewährleistet, die von Lymphozyten, Monozyten, Thrombozyten, Endothelzellen und Fibroblasten produziert werden. In den letzten Jahren wurde die Rolle von Immunstörungen bei der Entwicklung von Gefäßschäden und Fibrose bei systemischer Sklerodermie festgestellt.

• Beeinträchtigte Immunität. Bei Patienten mit unterschiedlichen klinischen Formen von systemischer Sklerose mit hohen Frequenz offenbaren verschiedene Autoantikörper, einschließlich spezifischer - anginentromernye, antitopoizomeraznye (früher bekannt als AHM-Scl-70), anti-RNA-Polymerase und ANCA, antiendothelial usw. Erfaßten Korrelation zwischen spezifischen. Für die systemische Sklerodermie Autoantikörpern und klinischen Manifestationen der genetische Marker der Krankheit legen nahe, dass bestimmte Träger von HLA-Antigenen mit der Synthese von verschiedenen Antikörpern und dem Bildungszeit assoziiert Subtypen der Krankheit. So wurde festgestellt, dass die anti-RNA-Polymerase-Autoantikörper mit diffuser systemischer Sklerose kutanen können mit einer hohen Inzidenz von Nierenschäden und eine schlechten Prognose, ein ANCA häufig nachgewiesen in Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz assoziiert sein.
• Störung der Mikrozirkulation. Eine wichtige Rolle in der Pathogenese der systemischen Sklerodermie spielen Mikrozirkulationsstörungen. Sie werden auf Schädigung des Endothels der kleinen Arterien basieren, was zu Vasospasmus, Plättchenaktivierung, die Entwicklung der intravaskuläre Koagulation von Blutzellproliferation miointimalnyh. Das Endergebnis dieser Prozesse sind Vasokonstriktion und Gewebeischämie. Der Grund für die Aktivierung von Endothelzellen kann entweder immunvermittelte Schäden (Cytokine, Antikörper) und nicht-immune Wirkungen von Faktoren (zirkulierende Proteasen, oxidierte Lipoproteine und andere.). 
• Verletzung der Fibro-Formation. Vaskuläre Störungen gehen Fibrose voraus. Als Reaktion auf eine Schädigung setzen Endothelzellen Mediatoren frei, die perivaskuläre Fibroblasten aktivieren können. Fibroblasten von Patienten mit systemischer Sklerodermie synthetisieren überschüssige Mengen an Fibronectin, Proteoglykanen und insbesondere Kollagen-Typen I und III, was zur Entwicklung von Fibrose führt. Thrombozyten, die in Bereichen mit endothelialer Schädigung aktiviert werden, setzen Wachstumsfaktoren frei, die den Fibroseprozess verstärken. Somit ist eine übermäßige fibroobrazovanie systemische Sklerodermie keine primäre Erkrankung, sondern das Ergebnis der komplexen Wirkungen von Cytokinen und anderen Mediatoren, Endothelzellen und miointimalnye Arterie und Fibroblasten. Die Verstärkung der Fibrose wird durch Ischämie des Gewebes begünstigt, das sich infolge von Endothelschädigung, intravaskulärer Koagulation und Vasospasmus entwickelt hat. Strukturelle Veränderungen im Mikrozirkulationsbett mit systemischer Sklerodermie sind die Grundlage für Organmanifestationen: Haut, Herz, Lunge, GIT, Nierenschädigung, bestimmen in den meisten Fällen die Prognose der Erkrankung.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Pathomorphologie der systemischen Sklerodermie

Im Zentrum der Nierenpathologie mit systemischer Sklerodermie steht die Läsion der Nierenarterien mittleren und kleinen Kalibers. Morphologische Veränderungen variieren in Abhängigkeit von der Schwere und Schwere der vaskulären Läsion.

Bei akuter Sklerodermie Nephropathie makroskopisch die normale Größe und glatte Oberfläche der Nieren beachten. Mit der Entwicklung von akutem Nierenversagen vor dem Hintergrund chronischer Läsionen kann die Nierenoberfläche körnig sein, mit hämorrhagischen Verkrüppelung und multiplen Infarkten. Mikroskopisch zwei Arten von akuten Gefäßverletzungen identifizieren:

• Ödem, Schleimhautschwellung und Proliferation von Intima-Zellen vorwiegend interlobulär und in geringerem Maße gewölbte Arterien;
• Die fibrinoide Nekrose der Arteriolen, einschließlich der bringenden und exsudierenden, sowie der glomerulären Kapillaren ist nicht von den Veränderungen zu unterscheiden, die bei der malignen Hypertonie auftreten.

Als Folge beider Schadensarten wird das Lumen des betroffenen Gefäßes deutlich enger, was auch durch Aggregation und Fragmentierung der Erythrozyten erleichtert wird, was die Prozesse der thrombotischen Mikroangiopathie widerspiegelt. Eine scharfe Verengung der Gefäße führt zur Ischämie des perfundierten Gewebes. Chronische vaskuläre Veränderungen werden durch Fibroelastose der Arterienintima, fibröse Verdickung der Adventitia und Arteriosklerose dargestellt.

Bei der Entwicklung einer schweren akuten Sklerodermie-Nephropathie entwickeln sich Veränderungen nicht nur in den Gefäßen, sondern auch in den Glomeruli. Es gibt fibrinöse Thromben in den Pforten des Glomerulus oder im Lumen der Kapillaren, die fokal oder diffus in der Natur sind, die Phänomene der Mesangiolyse, Hyperplasie der Zellen des Südens.

Chronische Veränderungen in Glomeruli sind glomerulosclerosis dargestellt, ähnlich wie bei Krankheiten beobachtet, die mit intravaskuläre Koagulation von Blut und glomeruläre Ischämien auftreten - hämolytisch-urämisches Syndrom und maligne Hypertonie.

Zusammen mit vaskulären und glomerulären Veränderungen bei der systemischen Sklerodermie wird auch tubulointerstitielle Tuberkulose festgestellt. In schweren Fällen akuter Sklerodermie-Nephropathie sind dies kortikale Infarkte mit Parenchymnekrose, in weniger schweren Fällen Infarkte kleiner Tubulusgruppen. Chronische tubulointerstitielle Läsion wird durch tubuläre Atrophie, Fibrose und lymphozytäre Infiltration von Interstitium dargestellt.

Klinische Varianten und Pathogenese von Nierenschäden bei systemischer Sklerodermie

Sklerodermie Nephropathie ist eine Nierengefäßpathologie durch intrarenale Gefäß okklusiven Läsionen verursacht, was zu Ischämie und Organ manifestiert Hypertension und Nierenfunktionsstörung des Schweregrades. Bei systemischer Sklerodermie gibt es zwei Formen von Nierenschäden - akute und chronische.

• Akuter Sklerodermie Nephropathie (syn -. Echte Sklerodermie Niere, Sklerodermie Nierenkrise) - akutes Nierenversagen, die bei Patienten mit systemischer Sklerodermie in Abwesenheit von anderen Ursachen von Nephropathie und floss in den meisten Fällen mit schweren, manchmal maligne Hypertonie entwickelt.
• Chronische Sklerodermie-Nephropathie ist eine low-Symptom-Pathologie, die auf einer Verringerung der renalen Durchblutung mit einer anschließenden Abnahme der GFR basiert. In den frühen Stadien der Krankheit wird dies durch die Beseitigung von endogenem Kreatinin (Reberg-Test) oder Isotopenmethoden festgestellt. In der Regel ist eine Abnahme der GFR mit einer minimalen oder moderaten Proteinurie verbunden, oft mit Hypertonie und ersten Anzeichen einer chronischen Niereninsuffizienz.

In der Pathogenese der beiden Formen von Sklerodermie Nephropathie ist durch Gefäßerkrankungen dominiert, sowohl strukturell als auch funktionell. Akute pathologische Veränderungen (schleimige Schwellung der arteriellen Intima, fibrinoide Nekrose von Arteriolen, intrakapillären glomerulären Thrombose, Herzinfarkt von Nieren), einen ausgeprägte diffuses Lager, chronisch bei Patienten mit Sklerodermie Nieren wahr, auch in Abwesenheit von schwerer Hypertonie. Focal scharfe Änderung in einigen Fällen kann bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz, Hypertonie oder Proteinurie nachgewiesen werden. Chronische Veränderungen als Intima arterielle Sklerose, Arteriosklerose, Glomerulosklerose, Tubuli Atrophie und interstitielle Fibrose charakteristisch für Patienten mit langsam progressiven Sklerodermie Nephropathie klinisch stabiler Niereninsuffizienz, mittelschwerer Hypertonie mit Proteinurie oder ohne sie. Ähnliche Veränderungen können bei Patienten beobachtet werden, den akute Nephropathie Sklerodermie unterzog, woraufhin die Nierenfunktion nicht vollständig zurückgewonnen wird.

Neben strukturellen Veränderungen, die zu einer Verengung des Gefäßlumens führen, trägt ein Krampf der kleinen Nierenarterien zur Entwicklung einer Nierenischämie bei, die die Störungen des intrarenalen Blutflusses verstärkt. Bei Patienten mit Sklerodermie-Nephropathie wird die funktionelle Vasokonstriktion von intraorganischen Gefäßen als lokales Nierenäquivalent des generalisierten Raynaud-Syndroms angesehen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht vollständig geklärt, aber die Entwicklung des Nieren-Raynaud-Syndroms unter dem Einfluss von Kälte, die in einer Reihe von Studien bewiesen wurde, bestätigt die wichtige Rolle des sympathischen Nervensystems.

Eine große Bedeutung für die Entstehung der Nierenpathologie bei der systemischen Sklerodermie hat mit der Aktivierung des RAAS zu tun. Bei Patienten mit einer echten Sklerodermie-Niere wurde bereits zu Beginn des Prozesses ein erhöhter Plasma-Renin-Spiegel sowie bei chronischer Sklerodermie-Nephropathie eine moderate arterielle Hypertonie beobachtet. Diese Tatsache, kombiniert mit einer deutlichen positiven Wirkung von ACE-Hemmern bei systemischer Sklerodermie, unterstützt die Hypothese der Beteiligung von RAAS an Nierenblutflussstörungen. Der Mechanismus dieses Effekts kann wie folgt dargestellt werden. Funktionelle Vasokonstriktion der Nierengefäße legt ihre strukturellen Veränderungen fest, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenperfusion führen. Die resultierende Ischämie des SOA ist begleitet von einem Anstieg der Reninsekretion, der Bildung einer übermäßigen Menge an Angiotensin II, was wiederum eine allgemeine und lokale renale Vasokonstriktion verursacht, was die bereits bestehenden Störungen verschlimmert. Die Aktivierung von RAAS bei der Sklerodermie-Nephropathie ist daher ein sekundäres Phänomen, das jedoch einen wichtigen Beitrag zur Bildung des der Nierenpathologie zugrunde liegenden Teufelskreises aus Vasokonstriktion und Gefäßschädigung leistet.

[9], [10], [11], [12], [13]