Regulierung der Hormonausschüttung durch die Hoden

Die wichtige physiologische Rolle der Hoden erklärt die Komplexität der Anordnung ihrer Funktionen. Drei Hormone des Hypophysenvorderlappens haben einen direkten Einfluss auf sie: das follikelstimulierende Hormon, das luteinisierende Hormon und Prolaktin. Wie bereits erwähnt, sind LH und FSH Glykoproteine, die aus zwei Polypeptiduntereinheiten bestehen, wobei die α-Untereinheit bei beiden Hormonen (und TSH) gleich ist und die biologische Spezifität des Moleküls durch die β-Untereinheit bestimmt wird, die ihre Aktivität nach Kombination mit der α-Untereinheit einer beliebigen Tierart erlangt. Prolaktin enthält nur eine Polypeptidkette. Die Synthese und Sekretion des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons werden wiederum durch den hypothalamischen Faktor gesteuert - das Gonadotropin-Releasing-Hormon (oder Luliberin), ein Dekapeptid, das von den Kernen des Hypothalamus in den Pfortadern der Hypophyse produziert wird. Es gibt Hinweise auf die Beteiligung monoaminerger Systeme und Prostaglandine (E-Reihe) an der Regulierung der Lulliberin-Produktion.

Durch die Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche von Hypophysenzellen aktiviert Luliberin die Adenylatcyclase. Unter Beteiligung von Calciumionen führt dies zu einem Anstieg des cAMP-Gehalts in der Zelle. Es ist noch unklar, ob die pulsierende Sekretion des hypophysären luteinisierenden Hormons auf hypothalamische Einflüsse zurückzuführen ist.

Das LH-Releasing-Hormon stimuliert die Sekretion sowohl des luteinisierenden Hormons als auch des follikelstimulierenden Hormons. Ihr Verhältnis hängt von den Bedingungen ab, unter denen die Hypophyse diese Hormone ausschüttet. So führt einerseits eine intravenöse Injektion von LH-Releasing-Hormon zu einem signifikanten Anstieg des Blutspiegels des luteinisierenden Hormons, nicht jedoch des follikelstimulierenden Hormons. Andererseits geht eine Langzeitinfusion von Releasing-Hormon mit einem Anstieg des Gehalts beider Gonadotropine im Blut einher. Offenbar wird die Wirkung des LH-Releasing-Hormons auf die Hypophyse durch zusätzliche Faktoren, einschließlich Sexualsteroiden, moduliert. Das LH-Releasing-Hormon steuert in erster Linie die Empfindlichkeit der Hypophyse gegenüber solchen modellierenden Effekten und ist nicht nur notwendig, um die Sekretion von Gonadotropinen zu stimulieren, sondern auch, um sie auf einem relativ niedrigen (basalen) Niveau zu halten. Die Prolaktinsekretion wird, wie oben erwähnt, durch andere Mechanismen reguliert. Neben der stimulierenden Wirkung von TRH erfahren die Hypophysen-Laktotrophe auch die hemmende Wirkung von hypothalamischem Dopamin, das gleichzeitig die Sekretion von Gonadotropinen aktiviert. Serotonin erhöht jedoch die Prolaktinproduktion.

Das luteinisierende Hormon stimuliert die Synthese und Sekretion von Sexualsteroiden durch die Leydig-Zellen sowie die Differenzierung und Reifung dieser Zellen. Das follikelstimulierende Hormon erhöht wahrscheinlich deren Reaktivität gegenüber dem luteinisierenden Hormon, indem es die Entstehung von LH-Rezeptoren auf der Zellmembran induziert. Obwohl das follikelstimulierende Hormon traditionell als ein Hormon gilt, das die Spermatogenese reguliert, initiiert oder erhält es diesen Prozess ohne Interaktion mit anderen Regulatoren nicht, sondern erfordert die kombinierte Wirkung von follikelstimulierendem Hormon, luteinisierendem Hormon und Testosteron. Das luteinisierende Hormon und das follikelstimulierende Hormon interagieren mit spezifischen Rezeptoren auf der Membran von Leydig- bzw. Sertoli-Zellen und erhöhen durch Aktivierung der Adenylatcyclase den cAMP-Gehalt in den Zellen, wodurch die Phosphorylierung verschiedener zellulärer Proteine aktiviert wird. Die Wirkungen von Prolaktin in den Hoden sind weniger gut erforscht. Seine hohen Konzentrationen verlangsamen die Spermatogenese und Steroidogenese, obwohl es möglich ist, dass dieses Hormon in normalen Mengen für die Spermatogenese notwendig ist.

Rückkopplungsschleifen, die sich auf verschiedenen Ebenen schließen, sind auch für die Regulierung der Hodenfunktionen von großer Bedeutung. So hemmt Testosteron die OH-Sekretion. Offenbar wird diese negative Rückkopplungsschleife nur durch freies Testosteron vermittelt und nicht durch im Serum an Sexualhormon-bindendes Globulin gebundenes Testosteron. Der Mechanismus der hemmenden Wirkung von Testosteron auf die Sekretion des luteinisierenden Hormons ist recht komplex. Er könnte auch eine intrazelluläre Umwandlung von Testosteron in DHT oder Estradiol beinhalten. Es ist bekannt, dass exogenes Estradiol die Sekretion des luteinisierenden Hormons in viel geringeren Dosen unterdrückt als Testosteron oder DHT. Da exogenes DHT jedoch immer noch diese Wirkung hat und nicht aromatisiert wird, ist letzterer Prozess offensichtlich nicht notwendig für die Manifestation der hemmenden Wirkung von Androgenen auf die Sekretion des luteinisierenden Hormons. Darüber hinaus ist die Art der Veränderung der Pulssekretion des luteinisierenden Hormons unter dem Einfluss von Östradiol einerseits und Testosteron und DHT andererseits unterschiedlich, was auf einen Unterschied im Wirkungsmechanismus dieser Steroide hinweisen könnte.

Was das follikelstimulierende Hormon betrifft, können hohe Androgendosen die Sekretion dieses Hypophysenhormons hemmen, obwohl physiologische Konzentrationen von Testosteron und DHT diesen Effekt nicht haben. Gleichzeitig hemmen Östrogene die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons noch stärker als die des luteinisierenden Hormons. Es wurde nun festgestellt, dass die Zellen des Samenleiters ein Polypeptid mit einem Molekulargewicht von 15.000–30.000 Dalton produzieren, das spezifisch die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons hemmt und die Empfindlichkeit FSH-sezernierender Hypophysenzellen gegenüber Luliberin verändert. Dieses Polypeptid, dessen Quelle offenbar die Sertoli-Zellen sind, wird Inhibin genannt.

Auch auf Hypothalamusebene ist die Rückkopplung zwischen den Hoden und den Zentren, die ihre Funktion regulieren, geschlossen. Das Hypothalamusgewebe enthält Rezeptoren für Testosteron, DHT und Estradiol, die diese Steroide mit hoher Affinität binden. Der Hypothalamus enthält außerdem Enzyme (5α-Reduktase und Aromatase), die Testosteron in DHT und Estradiol umwandeln. Es gibt auch Hinweise auf eine kurze Rückkopplungsschleife zwischen Gonadotropinen und den hypothalamischen Zentren, die Luliberin produzieren. Eine ultrakurze Rückkopplungsschleife im Hypothalamus selbst kann nicht ausgeschlossen werden, wonach Luliberin seine eigene Sekretion hemmt. Alle diese Rückkopplungsschleifen können die Aktivierung von Peptidasen beinhalten, die Luliberin inaktivieren.

Sexualsteroide und Gonadotropine sind für eine normale Spermatogenese notwendig. Testosteron initiiert diesen Prozess, indem es auf die Spermatogonien einwirkt und dann die meiotische Teilung primärer Spermatozyten stimuliert, was zur Bildung sekundärer Spermatozyten und junger Spermatiden führt. Die Reifung der Spermatiden zu Spermien erfolgt unter der Kontrolle des follikelstimulierenden Hormons. Es ist noch nicht bekannt, ob Letzteres zur Aufrechterhaltung einer bereits begonnenen Spermatogenese notwendig ist. Bei einem Erwachsenen mit Hypophyseninsuffizienz (Hypophysektomie) wird nach Wiederaufnahme der Spermatogenese unter dem Einfluss von luteinisierendem Hormon und follikelstimulierendem Hormon die Spermienproduktion allein durch LH-Injektionen (in Form von humanem Choriongonadotropin) aufrechterhalten. Dies geschieht trotz des fast vollständigen Fehlens des follikelstimulierenden Hormons im Serum. Diese Daten lassen vermuten, dass es nicht der Hauptregulator der Spermatogenese ist. Eine der Wirkungen dieses Hormons besteht darin, die Synthese eines Proteins zu induzieren, das spezifisch Testosteron und DHT bindet, aber auch mit Östrogenen interagieren kann, wenn auch mit geringerer Affinität. Dieses Androgen-bindende Protein wird von Sertoli-Zellen produziert. Tierversuche legen nahe, dass es ein Mittel zur Erzeugung einer hohen lokalen Testosteronkonzentration sein könnte, die für eine normale Spermatogenese notwendig ist. Die Eigenschaften des Androgen-bindenden Proteins aus menschlichen Hoden ähneln denen des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG), das im Blutserum vorhanden ist. Die Hauptaufgabe des luteinisierenden Hormons bei der Regulierung der Spermatogenese besteht darin, die Steroidogenese in den Leydig-Zellen zu stimulieren. Das von ihnen abgesonderte Testosteron gewährleistet zusammen mit dem follikelstimulierenden Hormon die Produktion des Androgen-bindenden Proteins durch die Sertoli-Zellen. Außerdem beeinflusst Testosteron, wie bereits erwähnt, direkt die Spermatiden, und dieser Effekt wird in Gegenwart dieses Proteins erleichtert.

Der Funktionszustand der fetalen Hoden wird durch andere Mechanismen reguliert. Die Hauptrolle bei der Entwicklung der Leydig-Zellen im Embryonalstadium spielen nicht die Hypophysengonadotropine des Fötus, sondern das von der Plazenta produzierte Choriongonadotropin. Das in dieser Phase von den Hoden abgesonderte Testosteron ist wichtig für die Bestimmung des somatischen Geschlechts. Nach der Geburt hört die Stimulation der Hoden durch das Plazentahormon auf, und der Testosteronspiegel im Blut des Neugeborenen sinkt stark. Nach der Geburt kommt es bei Jungen jedoch zu einem schnellen Anstieg der Hypophysensekretion von LH und FSH, und bereits in der 2. Lebenswoche ist ein Anstieg der Testosteronkonzentration im Blutserum festzustellen. Im ersten postnatalen Lebensmonat erreicht er ein Maximum (54 – 460 ng%). Im Alter von 6 Monaten sinkt der Gonadotropinspiegel allmählich und bleibt bis zur Pubertät so niedrig wie bei Mädchen. Der Testosteronspiegel sinkt ebenfalls und liegt vor der Pubertät bei etwa 5 ng%. Zu diesem Zeitpunkt ist die Gesamtaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse sehr gering und die Gonadotropinsekretion wird durch sehr niedrige Dosen exogener Östrogene unterdrückt, ein Phänomen, das bei erwachsenen Männern nicht beobachtet wird. Die testikuläre Reaktion auf exogenes humanes Choriongonadotropin bleibt erhalten. Im Alter von etwa sechs Jahren treten morphologische Veränderungen der Hoden auf. Die Zellen, die die Wände der Samenkanälchen auskleiden, differenzieren und es bilden sich Tubuluslumen. Diese Veränderungen gehen mit einem leichten Anstieg des follikelstimulierenden Hormons und des luteinisierenden Hormons im Blut einher. Der Testosteronspiegel bleibt niedrig. Zwischen dem 6. und 10. Lebensjahr setzt sich die Zelldifferenzierung fort und der Durchmesser der Kanälchen vergrößert sich. Infolgedessen vergrößert sich die Hodengröße leicht; dies ist das erste sichtbare Anzeichen der bevorstehenden Pubertät. Ändert sich die Sekretion von Sexualsteroiden in der präpubertären Phase nicht, produziert die Nebennierenrinde zu diesem Zeitpunkt erhöhte Mengen an Androgenen (Adrenarche), die am Mechanismus der Pubertätseinleitung beteiligt sein können. Letztere ist durch abrupte Veränderungen somatischer und sexueller Prozesse gekennzeichnet: Körperwachstum und Skelettreifung beschleunigen sich, sekundäre Geschlechtsmerkmale treten auf. Der Junge wird zum Mann mit einer entsprechenden Umstrukturierung der Sexualfunktion und ihrer Regulierung.

Während der Pubertät gibt es 5 Phasen:

• I - Vorpubertät, der Längsdurchmesser der Hoden erreicht nicht 2,4 cm;
• II - frühe Vergrößerung der Hoden (bis zu 3,2 cm maximaler Durchmesser), manchmal spärlicher Haarwuchs an der Peniswurzel;
• III – der Längsdurchmesser der Hoden überschreitet 3,3 cm, deutliches Schamhaarwachstum, beginnende Vergrößerung des Penis, mögliches Haarwachstum im Achselbereich und Gynäkomastie;
• IV – volle Schambehaarung, mäßige Behaarung im Achselbereich;
• V – vollständige Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale.

Nachdem die Hoden zu wachsen beginnen, dauern die pubertären Veränderungen drei bis vier Jahre an. Ihr Verlauf wird von genetischen und sozialen Faktoren sowie verschiedenen Krankheiten und Medikamenten beeinflusst. Pubertäre Veränderungen (Stadium II) treten in der Regel erst im Alter von zehn Jahren auf. Es besteht eine Korrelation mit dem Knochenalter, das zu Beginn der Pubertät etwa 11,5 Jahre beträgt.

Die Pubertät ist mit einer veränderten Empfindlichkeit des zentralen Nervensystems und des Hypothalamus gegenüber Androgenen verbunden. Es wurde bereits beobachtet, dass das ZNS im vorpubertären Alter sehr empfindlich auf die hemmende Wirkung von Sexualsteroiden reagiert. Die Pubertät tritt in eine Phase ein, in der die Empfindlichkeitsschwelle gegenüber der Wirkung von Androgenen durch den Mechanismus negativer Rückkopplung etwas ansteigt. Infolgedessen steigt die hypothalamische Produktion von Luliberin, die hypophysäre Sekretion von Gonadotropinen, die Synthese von Steroiden in den Hoden an, und all dies führt zur Reifung der Samenkanälchen. Gleichzeitig mit einer Abnahme der Empfindlichkeit der Hypophyse und des Hypothalamus gegenüber Androgenen erhöht sich die Reaktion der hypophysären Gonadotropine auf hypothalamisches Luliberin. Dieser Anstieg hängt hauptsächlich mit der Sekretion des luteinisierenden Hormons und nicht des follikelstimulierenden Hormons zusammen. Dessen Spiegel verdoppelt sich ungefähr zum Zeitpunkt des Auftretens der Schambehaarung. Da das follikelstimulierende Hormon die Zahl der Rezeptoren für das luteinisierende Hormon erhöht, stellt dies die Testosteronreaktion auf den Anstieg des luteinisierenden Hormonspiegels sicher. Ab dem 10. Lebensjahr steigt die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons weiter an, was mit einer schnellen Zunahme der Zahl und Differenzierung der Epithelzellen der Tubuli einhergeht. Bis zum Alter von 12 Jahren steigt der Spiegel des luteinisierenden Hormons etwas langsamer an, danach steigt er wieder schnell an und es erscheinen reife Leydig-Zellen in den Hoden. Die Reifung der Tubuli setzt sich mit der Entwicklung der aktiven Spermatogenese fort. Die für erwachsene Männer charakteristische Konzentration des follikelstimulierenden Hormons im Blutserum ist mit 15 Jahren festgelegt, die Konzentration des luteinisierenden Hormons mit 17 Jahren.

Bei Jungen ab etwa 10 Jahren ist ein deutlicher Anstieg des Testosteronspiegels im Serum zu verzeichnen. Die höchste Konzentration dieses Hormons wird im Alter von 16 Jahren erreicht. Der während der Pubertät auftretende Abfall des SGBT-Gehalts trägt wiederum zu einem Anstieg des freien Testosteronspiegels im Serum bei. So kommt es auch bei niedrigem Hormonspiegel zu Veränderungen des Genitalwachstums; vor dem Hintergrund einer leicht erhöhten Konzentration verändert sich die Stimme und es kommt zu Achselhaarwuchs; Gesichtsbehaarung ist bereits auf einem relativ hohen ("erwachsenen") Niveau zu beobachten. Eine Vergrößerung der Prostata ist mit dem Auftreten von nächtlichem Samenerguss verbunden. Gleichzeitig entsteht die Libido. In der Mitte der Pubertät werden neben einem allmählichen Anstieg des luteinisierenden Hormons im Serum und einer erhöhten Empfindlichkeit der Hypophyse gegenüber Luliberin auch charakteristische Erhöhungen der luteinisierenden Hormonsekretion im Zusammenhang mit nächtlichem Schlaf beobachtet. Dies geschieht vor dem Hintergrund eines entsprechenden Anstiegs des Testosteronspiegels in der Nacht und seiner pulsierenden Ausschüttung.

Es ist bekannt, dass während der Pubertät zahlreiche und vielfältige Veränderungen des Stoffwechsels, der Morphogenese und der physiologischen Funktionen auftreten, die durch den synergistischen Einfluss von Sexualsteroiden und anderen Hormonen (STH, Thyroxin usw.) verursacht werden.

Nach Abschluss und bis zu einem Alter von 40–50 Jahren bleiben die spermatogenen und steroidogenen Funktionen der Hoden in etwa auf dem gleichen Niveau. Dies wird durch die konstante Testosteronproduktionsrate und die pulsierende Sekretion des luteinisierenden Hormons belegt. Während dieser Zeit nehmen jedoch allmählich Gefäßveränderungen in den Hoden zu, was zu einer fokalen Atrophie der Samenkanälchen führt. Ungefähr ab einem Alter von 50 Jahren beginnt die Funktion der männlichen Gonaden langsam nachzulassen. Die Anzahl degenerativer Veränderungen in den Tubuli nimmt zu, die Anzahl der Keimzellen in ihnen nimmt ab, aber viele Tubuli führen weiterhin eine aktive Spermatogenese durch. Die Hoden können kleiner werden und weicher werden, die Anzahl reifer Leydig-Zellen nimmt zu. Bei Männern über 40 steigen die Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons im Serum signifikant an, während die Rate der Testosteronproduktion und der Gehalt seiner freien Form abnehmen. Der Gesamttestosteronspiegel bleibt jedoch über mehrere Jahrzehnte hinweg gleich, da die Bindungskapazität von SGLB zunimmt und die metabolische Clearance des Hormons verlangsamt wird. Dies geht mit einer beschleunigten Umwandlung von Testosteron in Östrogene einher, deren Gesamtgehalt im Serum zunimmt, obwohl der Spiegel an freiem Estradiol ebenfalls abnimmt. Im Hodengewebe und dem von ihnen fließenden Blut nimmt die Menge aller Zwischenprodukte der Testosteronbiosynthese ab, angefangen mit Pregnenolon. Da im Alter und im senilen Alter die Menge an Cholesterin die Steroidogenese nicht begrenzen kann, wird angenommen, dass die mitochondrialen Prozesse der Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon gestört sind. Es sollte auch beachtet werden, dass im Alter der Spiegel des luteinisierenden Hormons im Plasma zwar erhöht ist, dieser Anstieg jedoch anscheinend nicht mit dem Rückgang des Testosteronspiegels übereinstimmt, was auf Veränderungen in den hypothalamischen oder hypophysären Zentren hinweisen kann, die die Gonadenfunktion regulieren. Der sehr langsame Rückgang der Hodenfunktion mit zunehmendem Alter lässt die Frage offen, ob endokrine Veränderungen eine Ursache für die Menopause beim Mann sind.

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