Primäre Immundefizienz

Primäre Immundefizienz - kongenitale Störungen des Immunsystems, die mit genetischen Defekten einer oder mehrerer Komponenten des Immunsystems einhergehen, nämlich zelluläre und humorale Immunität, Phagozytose, Komplementsystem. Die primären Immundefizienzzustände (IDS) sind nur Fälle einer anhaltenden Störung der Endeffektorfunktion der verletzten Verbindung, die durch Stabilität und reproduzierbare Laboreigenschaften gekennzeichnet ist.

Was ist eine primäre Immundefizienz?

Das klinische Bild der primären Immunschwächezustände ist durch wiederholte und chronische Infektionskrankheiten gekennzeichnet, in einigen Formen ist die Häufigkeit von Allergien, Autoimmunkrankheiten und die Entwicklung einiger maligner Tumoren erhöht. Manchmal kann die primäre Immunschwäche lange asymptomatisch sein.

Epidemiologie

Genetische Defekte des Immunsystems sind selten, nach den häufigsten Schätzungen, etwa 1 pro 10.000 Geburten. Die Prävalenz verschiedener Formen von PIDS ist jedoch nicht gleich. Darstellung der Häufigkeit der verschiedenen Formen der PIDS kann mit zahlreichen Registern von primären Immunschwächen kennen lernen, in verschiedenen Ländern führt und sogar Regionen. Die häufigste humorale primäre Immundefizienz, die sowohl mit der Einfachheit der Diagnose als auch dem besseren Überleben solcher Patienten verbunden ist. Im Gegensatz dazu sterben in der Gruppe der schweren kombinierten Immundefekte die meisten Patienten in den ersten Lebensmonaten, oft ohne lebenslange Diagnose. Primäre Immundefizienz mit anderen großen Mangel hat oft hellen vneimmunnye klinische und Labor-Marker, die Diagnose, kombinierte Immunschwäche mit Ataxie-Teleangiektasie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, chronischem mukokutane Candidiasis erleichtern.

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Ursachen primäre Immundefizienz

Derzeit sind mehr als 140 präzise molekulargenetische Defekte entschlüsselt, die zu persistierenden Immundysfunktionen führen. Defekte Gene wurden kartiert, assoziierte abnormale Produkte und betroffene Zellen verschiedener Formen primärer Immundefizienz wurden etabliert.

Im Zusammenhang mit der eingeschränkten Verfügbarkeit der molekulargenetischen Diagnostik der primären Immundefizienz überwiegt im klinischen Alltag ein phänotypischer Ansatz, der auf externen immunologischen und klinischen Parametern verschiedener Formen von IDS beruht.

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Symptome primäre Immundefizienz

Trotz der ausgeprägten Heterogenität sowohl der klinischen als auch der immunologischen Manifestationen ist es möglich, gemeinsame Merkmale zu identifizieren, die für alle Formen der primären Immunschwäche charakteristisch sind.

Primäre Immundefizienz hat eine grundlegende Eigenschaft - unzureichende Anfälligkeit für Infektionen, während andere Manifestationen der Immunschwäche; Die erhöhte Häufigkeit von Allergien und Autoimmunmanifestationen sowie die Neigung zu Neoplasien sind relativ klein und extrem uneinheitlich.

Allergische Läsionen sind für Wiskott-Aldrich-Syndrom und Hyper-IgE-Syndrom und das Lernen mit selektivem Mangel (atopische Dermatitis, Asthma) benötigen - treten bei 40%, wobei die normalen Strömungsmuster. Im Durchschnitt treten bei 17% der Patienten allergische Manifestationen auf. Sehr wichtig für das Verständnis von allergischen Reaktionen Beobachtung, dass allergische Läsionen in viele der schwersten Formen der primären Immunschwäche (ID) fehlt zusammen mit dem Verlust der Fähigkeit, IgE zu produzieren und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen Pseudo-Allergie (parallergicheskie) Reaktion (toksikodermiya, Exanthem in Arzneimittel- und Nahrungsmittelintoleranz zu entwickeln ) sind für alle Formen von IN möglich, einschließlich der tiefsten.

Autoimmune Zerstörung wurde in 6% der Patienten nachgewiesen, die als in einem normalen Kindern und Jugendlichen viel häufiger ist, aber ihre Frequenz ist sehr uneben. Rheumatoide Arthritis, sklerodermopodobny Syndrom, hämolytischer Anämie, Autoimmun Endokrinopathien treten gehäuft in bestimmten primären Immunschwächen wie chronische mukokutane Candidiasis, allgemeine variable Immunschwäche, selektivem IgA-Mangel. Psevdoautoimmunnye Läsion (reaktive Arthritis, infektiöse Zytopenie, virale Hepatitis) kann in jeder Form von primärer Immunschwäche auftreten.

Gleiches gilt für maligne Erkrankungen, die nur bei bestimmten Formen der primären Immundefizienz häufiger auftreten. Fast alle Fälle maligner Neoplasien sind für Ataxie-Teleangiektasie, Wiskott-Aldrich-Syndrom und allgemeine variable Immunschwäche verantwortlich.

Die Infektionen, die die primäre Immundefizienz begleiten, weisen eine Reihe von charakteristischen Merkmalen auf. Sie zeichnen sich aus durch:

• chronischer oder wiederkehrender Verlauf, Neigung zum Fortkommen;
• polytopisch (multiple Läsionen verschiedener Organe und Gewebe);
• polyethiologisch (Anfälligkeit für viele Krankheitserreger gleichzeitig);
• Unvollständigkeit der Reinigung des Organismus von Krankheitserregern oder unvollständige Behandlung Wirkung (Mangel an normalen Zyklizität der Gesundheit-Krankheit Gesundheit).

Formen

Phänotypische Klassifikation der primären Immunschwäche:

• Syndrome der Insuffizienz von Antikörpern (humorale primäre Immunschwäche):
• hauptsächlich zelluläre (lymphatische) Defekte der Immunität;
• Syndrome von schwerer kombinierter Immundefizienz (SCID),
• Defekte der Phagozytose;
• Defizit-Ergänzung;
• primäre Immundefizienz (PIDC) in Verbindung mit anderen großen Defekten (andere klar abgegrenzt von PIDC).

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Diagnose primäre Immundefizienz

Die primäre Immundefizienz weist charakteristische klinische und anamnestische Symptome auf, die eine Form von primärem Immundefekt vermuten lassen.

Vorherrschende primäre Immunschwäche von T-Zellen

• Früh einsetzend, in der körperlichen Entwicklung zurückgeblieben.
• Candidiasis des Mundes.
• Hautausschläge, spärliche Haare.
• Längerer Durchfall.
• Opportunistische Infektionen: Pneurnocystis carinii, Infektion CMV verursacht durch die Epstein-Barr-Virus (lymphoproliferative Syndrom), nach der Impfung eines systemischen BCG-Infektion, ausgedrückt Candidiasis.
• Graft-versus-Host-Reaktionen (GVHD).
• Knochenanomalien: Mangel an Adenosindeaminase, Zwergwuchs durch kurze Extremitäten.
• Hepatosplenomegalie (Salbensyndrom)
• Bösartige Neubildungen

Vorherrschende B-Zell-Immunschwäche

• Der Ausbruch der Krankheit nach dem Verschwinden der mütterlichen Antikörper aus dem Blutkreislauf.
• Wiederholte Atemwegsinfektionen: verursacht durch grampositive oder gramnegative Bakterien, Mycoplasmen; Otitis media, Mastoiditis, chronische Sinusitis, Bronchopneumonie und Lobärpneumonie, Bronchiektasen, Lungeninfiltrate, Granulome (allgemeine variable Immunschwäche); Pneumonie verursacht durch Pneumocystis carinii (X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom).
• Erkrankungen des Verdauungssystems: Malabsorptionssyndromen, Krankheiten, die durch Giardia Cryptosporidia (X-gekoppeltes Hyper IgM-Syndrom), Campylobacter; Cholangitis (X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndrom Splenomegalie (CVID, X-gekoppeltes Hyper IgM-Syndrom), noduläre lymphoide Hyperplasie, Ileitis, Kolitis (CVID).
• Muskel-Skelett-Läsionen: Arthritis (Bakterien, Mykoplasmen, noninfectious) oder fascitis Dermatomyositis verursacht durch Enterovirus (Agammaglobulinämie).
• ZNS-Läsionen: durch Enteroviren verursachte Moningoenzephalitis.
• Andere Anzeichen: Lymphadenopathie, die die abdominalen, thorakalen Lymphknoten (OVIN) betrifft; Neutropenie.

Defekte der Phagozytose

• Frühe Krankheitsbeginn
• Krankheiten, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien, Katalase-positive Organismen (chronische granulomatöse Krankheit) verursacht werden.
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Läsionen der Haut (seborrhoische Dermatitis, Impetigo) Entzündung von losen Fasern ohne Eiter (Defekt der Adhäsion von Leukozyten).
• Später der Prolaps der Nabelschnur (Defekt der Adhäsion von Leukozyten).
• Lymphknoten (eitrige Lymphadenitis) (Hyper-IgE-Sitzcr)
• Erkrankungen des Atmungssystems: Lungenentzündung, Abszesse, Pneumatologie (Hyper-IgE-Syndrom).
• Mundhöhlenschaden (Parodontitis, Geschwüre, Abszesse)
• Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts: Morbus Crohn, Obstruktion des antralen Teils des Magens, Leberabszess.
• Knochenläsionen: Osteomyelitis.
• Erkrankungen der Harnwege: Obstruktion der Blase.

Mängel der Ergänzung

• Der Ausbruch der Krankheit in jedem Alter.
• Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen durch Mangel an C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (Streptokokken, Neisserien Infektionskrankheiten); C5-C9 (neisseriale Infektionskrankheiten), Faktor D (wiederholte Infektionskrankheiten); Faktor B, Faktor I, Properdine (neisseriale Infektionskrankheiten).
• Rheumatoide Erkrankungen (am häufigsten mit Mangel an frühen Komponenten.
• Systemischer Lupus erythematodes, Lupus erythematodes discoides, Dermatomyositis, Sklerodermie, Vaskulitis, Glomerulonephritis membranoproliferative bezogen Nachteil: C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 und C7 (selten) (systemischer Lupus erythematodes); C3, Faktor F (Glomerulonephritis).
• Mangel an C1-Esterase-Inhibitor (Angioödem, systemischer Lupus erythematodes).

Laborforschung

Die Labordiagnostik der primären Immundefizienz erfordert die kombinierte Anwendung weit verbreiteter Methoden zur Beurteilung der Immunität sowie komplexe, teure Studien, die normalerweise nur spezialisierten medizinischen Forschungszentren zur Verfügung stehen.

In den frühen 80-er Jahren des letzten Jahrhunderts, L.V. Kovalchuk und A.N. Cheredeev hat Screening-Tests für die Beurteilung des Immunsystems ausgewählt und vorgeschlagen, sie Tests der Stufe 1 zu nennen. Dazu gehören:

• klinischer Bluttest:
• Untersuchung der Serumkonzentration von Immunglobulinen M, G, A; ein Test auf HIV-Infektion (später aufgrund der Entwicklung der HIV-Pandemie hinzugefügt).

Überbetonte Rolle Bestimmung der Serumkonzentration von IgM, IgG, IgA (gesamt) in der Diagnose eines Zustands, wie primäre Immunschwäche. Diese Studien machen bis zu 70% der Fälle aus, in denen sie zu einer Diagnose führten. Gleichzeitig ist der Informationsgehalt der Definition von IgG-Unterklassen relativ gering. Vollständiger Verlust einzelner Subklassen fast nicht auftreten, sondern ein relativer Rückgang ihres Anteils an einer Vielzahl von klinischen Bedingungen gefunden, einschließlich weit entfernt von dem Symptom der immundefizienten Zustände. Studieren tiefere Schätzung B-Zell-Immunität könnte Bestimmung der Antikörperantwort auf den Impfstoff erfordert (Diphtherie-Tetanus oder Pneumokokken-Impfstoff) Bestimmung IgG in vitro-Synthese in Kulturen von peripheren Lymphozyten nach Stimulation durch Mitogene und die Anwesenheit von anti-CD40 und Lymphokine die proliferative Antwort in vitro B-Zell auf Anti-CD40 und Interleukin-4.

Das jetzt erweiterte Programm der Immunitätsbewertung umfasst eine cytofluorometrische Bestimmung von CD-Antigenen von peripheren Blutlymphozyten bei Patienten mit primärer Immundefizienz:

• T-Zellen (CD3)
• T-Helfer (CD4)
• T-Killer (CD8)
• NK-Zellen (CD16 / CD56)
• B-Lymphozyten (CD19.20);
• T-Zellenspeicher (CD45RO).

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Behandlung primäre Immundefizienz

Die primäre Immunschwäche wird am häufigsten bei Kindern nachgewiesen, meist bereits in der frühen Kindheit. Einige Formen von primären Immunschwächen (z.B. Selektive IgA nedostatichnost) einem wesentlichen Teil der Patienten sind gut ausgeglichen, so dass sie zum ersten Mal bei Erwachsenen als Hintergrund klinische Manifestationen nachgewiesen werden können, und in der Form eines statistischen Befundes. Leider primäre Immunschwäche extrem gefährlich schlecht auf die Therapie und damit eine signifikante und in einigen Nosologien wiegenden Teil dieser Patienten überleben nicht bis zum Erwachsenenalter und bleibt in erster Linie Pädiater (Severe Combined Immunodeficiency, Ataxie-Teleangiektasie, Wiskott-Aldrich-Syndrom bekannt ist, Hyper-IgE-Syndrom usw.). Dennoch in der Behandlung und in einigen Fällen andere individuelle Faktoren dazu führen, dass eine zunehmende Zahl von Patienten, auch bei schwerer primärer Immunschwäche der Fortschritte überleben bis zum Erwachsenenalter gemacht.

Die primäre Immundefizienz wird vor dem Hintergrund der Anwendung von Isolierungsmethoden (Dissoziation) von Patienten mit Infektionsquellen behandelt. Der erforderliche Dissoziationsgrad variiert von der abakteriellen (gnotobiologischen) Blockade bis zur allgemeinen Modenstation, abhängig von der Form der primären Immundefizienz. In der Zeit der Kompensation eines Immundefekts und ohne Verschlimmerung der infektiösen Manifestationen sind in den meisten Formen der primären Immundefizienz keine strengen restriktiven Maßnahmen erforderlich: Kinder sollten zur Schule gehen und an Spielen mit Gleichaltrigen, einschließlich Sport, teilnehmen. Gleichzeitig ist es sehr wichtig, sie Nichtraucher zu erziehen und sie nicht dem Passivrauchen zu unterziehen, geschweige denn dem Gebrauch von Drogen. Es ist äußerst wichtig, die Haut und die Schleimhäute der Toilette, die breite Anwendung der physischen Methoden der Unterdrückung der Infektion zu haben.

Primäre Immundefizienz-Patienten mit allen Formen des schweren Mangels an Gesamt Antikörper und schweren zelluläre Immunmangel können nicht mit Lebendimpfstoffen gegen Polio, Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Tuberkulose wegen der Gefahr der Entwicklung von Impfstoff-Infektionen impfen. Paralytic Poliomyelitis chronische Enzephalitis, verzögerte Freisetzung von Poliovirus beschrieben viele Male für zufällige Bezeichnung Lebendimpfstoffe solcher Patienten. In der häuslichen Umgebung solcher Patienten ist es auch notwendig, nur inaktivierten Polioimpfstoff zu verwenden. Beobachtungen von HIV-infizierten Kindern haben gezeigt, dass bei einer CD4-Zellzahl über 200 in & mgr; l die Verwendung von Lebendimpfstoffen sicher ist. Dennoch sind Kinder mit einer primären Immunschwäche nicht in der Lage, eine Antikörperantwort zu erhalten, so dass Versuche, sie zu impfen, ineffektiv sind. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sicher Mangel an selektiven IgA, mukokutane Candidiasis bei Patienten mit primärer Immundefizienz intakter Zelle Immunität gegen andere Antigene, wenn Defekte Phagozytose (außer BCG-Impfstoff) und ergänzen. Patienten mit einem ausreichenden Antikörperantwort (z.B. IgG-Subklassen-Mangel, Ataxie-Telangiektasie) können inaktivierter Impfstoff verabreicht werden.

Allgemeine Grundsätze der antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit primären Immun sind: Frühe Gabe von Breitspektrum-Antibiotika oder mit der Gefahr einer Infektion kombiniert Sulfonamide; Anfang Änderung des Arzneimittels mit seiner Ineffizienz, aber langfristig (bis zu 3-4 Wochen oder mehr) in einem positiven Effekt eines spezifischen Arzneimittels verwendet wird; weitgehende parenterale, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung von Arzneimitteln; und gleichzeitig antimykotische nach Indikationen, antimykobakterielle, antivirale und Antiprotozoen mittlere Dauer der antimikrobiellen Therapie für Patienten mit primärer Immunschwäche in Abhängigkeit von klinischen Manifestationen und Verträglichkeit von Langzeitbehandlung kann sein, ein Leben lang; periodisch oder anti-rezidivierend oder episodisch. Die antivirale Therapie wird bei vielen Immundefekten erfolgreich eingesetzt. In Influenza verwendet Amantadin, Rimantadin und Neuraminidase-Hemmer Zanamivir und Oseltamivir. Als Folgen von schweren Krankheiten Herpes simplex, Varizella-Zoster-Aciclovir verschreiben, während Parainfluenza und Infektionen der Atemwege-Syncytial-Virus - Ribavirin. Topische Verabreichung von Cidofovir zur Behandlung einer schweren Folge einer Infektion Dellwarze verwendet werden. Präventive Verschreibung von Antibiotika wird vor zahnärztlichen und chirurgischen Eingriffen empfohlen. Langfristige prophylaktische Antibiotika in Immundefizienzsyndromen mit der rasanten Entwicklung der infektiösen Komplikationen in Komplementdefekten verwendet, in splenektomierten Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom, schweren phagozytischen Defekten, sowie bei Patienten mit Antikörpermangel-Infektion, obwohl Immunglobulin-Ersatztherapie zu entwickeln. Die am häufigsten verschriebenen Amoxicillin oder 0,5 und 1,0 g pro Tag Dicloxacillin: ein anderes ziemlich effizientes Schema basiert auf den Empfang von Azithromycin in einer täglichen Dosis von 5 mg / kg, jedoch nicht mehr als 250 mg, in einem Schritt gegeben werden, wobei die ersten drei aufeinanderfolgenden Tagen alle 2 ned. Empfohlene Prophylaxe von Pneumocystis-Pneumonie (pathogen Pneumocystis carinii oder jiraveci) Wenn die Langzeit primären oder sekundären Immunschwächen T-Zelle, wenn das Niveau der CD4-Lymphozyten unter 200 Zellen / ml bei Kindern unter 5 Jahren, mindestens 500 Zellen / ml von 2 bis 5 fällt, Jahre, weniger als 750 Zellen / ul 1 Jahr bis 2 Jahre alt oder weniger als 1500 Zellen / mm für bis zu 1 Jahr Kinder. Prophylaxis wird die Rate von 160 mg / m2 Körperoberfläche von Trimethoprim oder 750 mg / m2 und für sulfometaksozolu Tag durchgeführt trimetoprimsulfometaksozolom. Die Tagesdosis wird in 2 Dosen aufgeteilt und an den ersten drei Tagen jeder Woche verabreicht.

Die Korrektur der Immunschwäche (Immunokorrektion) kann nur durch spezielle Behandlungsmethoden erreicht werden. Die Methoden der Immunokorrektur können in 3 Gruppen eingeteilt werden:

1. Immunorekonstruktsiya - das heißt, Wiederherstellung der Immunität, in der Regel Transplantation von lebenden polypotenten hämatopoetischen Stammzellen
2. Substitutionstherapie - der Ersatz der fehlenden Immunitätsfaktoren.
3. Die immunmodulatorische Therapie ist eine Wirkung auf den Immunstatus eines Organismus, der durch Regulationsmechanismen mit Hilfe von Immunmodulatoren von Arzneimitteln gestört wird, die in der Lage sind, Immunität und die Gesamtheit oder ihre einzelnen Komponenten zu stimulieren oder zu inhibieren.

Immunfektionsmethoden basieren hauptsächlich auf einer Knochenmarktransplantation oder Stammzellen aus Nabelschnurblut.

Der Zweck der Knochenmarktransplantation bei Patienten mit primärer Immunschwäche besteht darin, dem Empfänger normale hämatopoetische Zellen zur Verfügung zu stellen, die den genetischen Defekt des Immunsystems korrigieren können.

Da die ersten Knochenmarktransplantationen bei Patienten mit primärer Immundefizienz in der Welt, im Jahr 1968 waren mehr als 800 solche Transplantationen nur SCID-Patienten etwa 80% des Empfängers von HLA-identischen Knochenmark nefraktsinirovannogo und 55% des Empfängers haploidente Knochenmark von T-Zellen verarmt überlebt. Neben SCID erhielt Knochenmarktransplantation 45 Patienten mit Syndrom Omeina 75% der Patienten überlebt Empfangen HLA-identischen Spender-Knochenmark-SIB und 41% der Patienten HLA-identische Knochenmark erhalten. Sie überlebten 40 von 56 Patienten erhielten BMT X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndrom (Mangel an CD40-Ligand).

Die häufigste Variante der Substitutionstherapie für Patienten mit primärer Immundefizienz ist die Verwendung von allogenem Immunglobulin. Anfänglich wurden Immunglobuline für die intramuskuläre Injektion erzeugt, und in den letzten Jahren wurde die Verwendung von Immunglobulinen für die intravenöse Verabreichung dominant. Diese Präparate enthalten keinen Ballast Proteine, mit hohen Konzentration, so dass einfach und schnell das notwendige Maß an IgG bei einem Patienten relativ schmerzlos, sicher in hämorrhagischem Syndrom erreicht, haben eine normale Halbwertszeit von IgG, selten Nebenwirkungen verursachen. Ein signifikanter Nachteil ist die hohe Kosten und komplexe Technologie der Herstellung dieser Medikamente. Im Ausland wurden Methoden der langsamen hypodermischen Infusionen von 10-16% Immunglobulin, die ursprünglich für die intramuskuläre Injektion entwickelt wurden, weit verbreitet verwendet; ähnliche Präparate sollten kein Merziolat enthalten. Die primäre Immundefizienz, bei der eine Immunglobulintherapie angezeigt ist, ist nachstehend angegeben.

Primäre Immundefekte, bei denen eine Therapie mit Immunglobulinen indiziert ist

• Antikörpermangelsyndrome
• X-chromosomale und autosomal rezessive Atamaglobulinämie.
• OVIN, die einen Mangel an ICOS, Baff-Rezeptoren, CD19, TACI einschließt.
• Hyper-IgM-Syndrom (X-chromosomale und autosomal-rezessive Formen).
• Transiente Hypogammaglobulinämie bei Säuglingen.
• Mangel an IgG-Subklassen mit oder ohne IgA-Mangel.
• Mangel an Antikörpern bei normalen Konzentrationen von Immunglobulinen
• Kombinierte primäre Immundefizienz