Physiologie der Zirbeldrüse (Epiphyse)

Die Zirbeldrüse (Epiphyse) ist ein Auswuchs des Daches des dritten Hirnventrikels. Sie ist mit einer Bindegewebskapsel bedeckt, von der Stränge nach innen verlaufen und das Organ in Lappen unterteilen. Die Lappen des Parenchyms enthalten Pinealozyten und Gliazellen. Unter den Pinealozyten werden größere, hellere Zellen und kleinere, dunkle Zellen unterschieden. Ein Merkmal der Gefäße der Zirbeldrüse ist offenbar das Fehlen enger Kontakte zwischen den Endothelzellen, wodurch die Blut-Hirn-Schranke in diesem Organ insolvent ist. Der Hauptunterschied zwischen der Zirbeldrüse von Säugetieren und dem entsprechenden Organ niederer Arten ist das Fehlen empfindlicher Photorezeptorzellen. Die meisten Nerven der Zirbeldrüse werden durch Fasern der Zellen der oberen zervikalen sympathischen Ganglien repräsentiert. Die Nervenenden bilden Netzwerke um die Pinealozyten. Die Fortsätze der letzteren berühren die Blutgefäße und enthalten sekretorische Granula. Die Zirbeldrüse ist besonders in jungen Jahren auffällig. In der Pubertät nimmt ihre Größe normalerweise ab, und später lagern sich Kalzium- und Magnesiumsalze darin ab. Eine solche Verkalkung ermöglicht es oft, die Epiphyse auf Schädelröntgenaufnahmen deutlich zu erkennen. Die Masse der Zirbeldrüse bei einem Erwachsenen beträgt etwa 120 mg.

Die Aktivität der Zirbeldrüse hängt von der Beleuchtungshäufigkeit ab. Im Licht werden synthetische und sekretorische Prozesse gehemmt, im Dunkeln verstärkt. Lichtimpulse werden von den Rezeptoren der Netzhaut wahrgenommen und gelangen in die Regulationszentren des sympathischen Nervensystems von Gehirn und Rückenmark und dann zu den oberen zervikalen sympathischen Ganglien, die die Innervation der Zirbeldrüse bewirken. Im Dunkeln verschwinden hemmende Nerveneinflüsse und die Aktivität der Zirbeldrüse nimmt zu. Das Entfernen der oberen zervikalen sympathischen Ganglien führt zum Verschwinden des Aktivitätsrhythmus intrazellulärer Enzyme der Zirbeldrüse, die an der Synthese ihrer Hormone beteiligt sind. Noradrenalinhaltige Nervenenden erhöhen die Aktivität dieser Enzyme über zelluläre Betarezeptoren. Dieser Umstand scheint den Daten über die hemmende Wirkung der Erregung sympathischer Nerven auf die Synthese und Sekretion von Melatonin zu widersprechen. Einerseits wurde jedoch gezeigt, dass unter Lichtbedingungen der Serotoningehalt in der Drüse abnimmt, und andererseits wurde die Rolle cholinerger Fasern bei der Regulierung der Aktivität der Oxyindol-O-Methyltransferase (OIOMT) der Zirbeldrüse entdeckt.

Die cholinerge Regulation der Zirbeldrüsenaktivität wird durch das Vorhandensein von Acetylcholinesterase in diesem Organ bestätigt. Die oberen Halsganglien dienen ebenfalls als Quelle cholinerger Fasern.

Die Zirbeldrüse produziert hauptsächlich Indol-N-Acetyl-5-Methoxytryptamin (Melatonin). Im Gegensatz zu seiner Vorstufe Serotonin wird diese Substanz offenbar ausschließlich in der Zirbeldrüse synthetisiert. Daher dienen seine Konzentration im Gewebe sowie die Aktivität von OIOMT als Indikatoren für den Funktionszustand der Zirbeldrüse. Wie andere O-Methyltransferasen verwendet OIOMT S-Adenosylmethionin als Methylgruppendonor. Sowohl Serotonin als auch andere 5-Hydroxyindole können in der Zirbeldrüse als Methylierungssubstrate dienen, aber N-Acetylserotonin ist ein (20-mal) bevorzugteres Substrat für diese Reaktion. Dies bedeutet, dass im Prozess der Melatoninsynthese die N-Acetylierung der O-Methylierung vorausgeht. Die erste Stufe der Melatoninbiosynthese ist die Umwandlung der Aminosäure Tryptophan unter dem Einfluss von Tryptophanhydroxylase in 5-Hydroxytryptophan. Mit Hilfe der aromatischen Aminosäuredecarboxylase wird aus dieser Verbindung Serotonin gebildet, das teilweise acetyliert wird und zu N-Acetylserotonin wird. Die letzte Phase der Melatoninsynthese (Umwandlung von N-Acetylserotonin unter Einwirkung von OIOMT) ist, wie bereits erwähnt, spezifisch für die Zirbeldrüse. Nicht-acetyliertes Serotonin wird durch Monoaminooxidase desaminiert und in 5-Hydroxyindolessigsäure und 5-Hydroxytryptophol umgewandelt.

Eine erhebliche Menge Serotonin gelangt auch in die Nervenenden, wo es von Granula eingefangen wird, die die enzymatische Zerstörung dieses Monoamins verhindern.

Die Serotoninsynthese findet vermutlich in hellen Pinealozyten statt und wird von noradrenergen Neuronen gesteuert. Cholinerge parasympathische Fasern regulieren die Serotoninfreisetzung aus hellen Zellen und damit dessen Verfügbarkeit für dunkle Pinealozyten, wo auch eine noradrenerge Modulation der Melatoninbildung und -sekretion stattfindet.

Es gibt Daten zur Produktion nicht nur von Indolen durch die Zirbeldrüse, sondern auch von Substanzen polypeptidischer Natur. Nach Ansicht einiger Forscher handelt es sich dabei um die eigentlichen Hormone der Zirbeldrüse. So wurde ein Peptid (oder eine Peptidmischung) mit einem Molekulargewicht von 1000–3000 Dalton und antigonadotroper Aktivität daraus isoliert. Andere Autoren postulieren eine hormonelle Rolle des aus der Zirbeldrüse isolierten Arginin-Vasotocins. Wieder andere erhielten zwei Peptidverbindungen aus der Zirbeldrüse, von denen eine die Gonadotropinsekretion durch eine Kultur von Hypophysenzellen stimulierte und die andere hemmte.

Neben den Unklarheiten über die wahre Natur der Zirbeldrüsenhormone besteht auch Uneinigkeit über den Eintrittsweg in den Körper: ins Blut oder in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Die meisten Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Zirbeldrüse wie andere endokrine Drüsen ihre Hormone ins Blut abgibt. Eng damit verbunden ist die Frage nach der zentralen oder peripheren Wirkung der Zirbeldrüsenhormone. Tierversuche (vor allem an Hamstern) haben gezeigt, dass die Regulierung der Fortpflanzungsfunktion durch die Zirbeldrüse eher durch den Einfluss der Zirbeldrüse auf das Hypothalamus-Hypophysen-System als direkt auf die Geschlechtsdrüsen vermittelt wird. Darüber hinaus senkte die Einführung von Melatonin in den dritten Ventrikel des Gehirns die Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und erhöhte den Prolaktingehalt im Blut, während die Infusion von Melatonin in die Pfortadern der Hypophyse nicht mit einer Veränderung der Gonadotropinsekretion einherging. Einer der Wirkungsorte von Melatonin im Gehirn ist die Eminentia mediana des Hypothalamus, wo Liberine und Statine produziert werden, die die Aktivität des Hypophysenvorderlappens regulieren. Es bleibt jedoch unklar, ob sich die Produktion dieser Substanzen unter der Einwirkung von Melatonin selbst ändert oder ob es die Aktivität monoaminerger Neuronen moduliert und so an der Regulierung der Produktion von Releasing-Faktoren beteiligt ist. Es ist hervorzuheben, dass die zentralen Wirkungen der Zirbeldrüsenhormone nicht bedeuten, dass sie direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit ausgeschüttet werden, da sie auch aus dem Blut dorthin gelangen können. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf die Wirkung von Melatonin auf die Hoden (wo diese Substanz die Bildung von Androgenen hemmt) und andere periphere endokrine Drüsen (z. B. durch Abschwächung der Wirkung von TSH auf die Thyroxinsynthese in der Schilddrüse). Die langfristige Verabreichung von Melatonin ins Blut reduziert das Gewicht der Hoden und den Testosteronspiegel im Serum selbst bei hypophysektomierten Tieren. Experimente haben zudem gezeigt, dass ein melaninfreier Extrakt der Zirbeldrüse die Wirkung von Gonadotropinen auf das Gewicht der Eierstöcke bei hypophysektomierten Ratten blockiert.

Die von dieser Drüse produzierten biologisch aktiven Verbindungen haben also offenbar nicht nur eine zentrale, sondern auch eine periphere Wirkung.

Unter den vielfältigen Wirkungen dieser Verbindungen erregt ihr Einfluss auf die Sekretion von Hypophysengonadotropinen die größte Aufmerksamkeit. Daten über die Störung der Pubertät bei Zirbeldrüsentumoren waren der erste Hinweis auf ihre endokrine Rolle. Solche Tumoren können sowohl mit einer Beschleunigung als auch einer Verzögerung der Pubertät einhergehen, was mit der unterschiedlichen Natur der Neoplasien zusammenhängt, die von den parenchymatösen und nicht-parenchymatösen Zellen der Zirbeldrüse ausgehen. Der Hauptbeweis für die antigonadotrope Wirkung von Zirbeldrüsenhormonen wurde an Tieren (Hamstern) erbracht. Im Dunkeln (d. h. unter Bedingungen der Aktivierung der Zirbeldrüsenfunktion) zeigen Tiere eine ausgeprägte Involution der Genitalien und einen Abfall des LH-Spiegels im Blut. Bei epiphysektomierten Individuen oder unter Bedingungen der Durchtrennung der Zirbeldrüsennerven hat Dunkelheit keinen solchen Effekt. Es wird angenommen, dass die antigonadotrope Substanz der Zirbeldrüse die Freisetzung von Luliberin oder dessen Wirkung auf die Hypophyse verhindert. Ähnliche, wenn auch weniger eindeutige Daten wurden bei Ratten erhalten, bei denen Dunkelheit die Pubertät etwas verzögert und die Entfernung der Zirbeldrüse zu einem Anstieg der LH- und FSH-Spiegel im Blut führt. Die antigonadotrope Wirkung der Zirbeldrüse ist besonders ausgeprägt bei Tieren mit eingeschränkter Funktion des Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Systems durch die Einführung von Sexualsteroiden in der frühen postnatalen Phase.

Durch eine Epiphysektomie wird bei solchen Ratten die sexuelle Entwicklung wiederhergestellt. Die antigonadotropen Effekte der Zirbeldrüse und ihrer Hormone werden unter Anosmie- und Hungerbedingungen ebenfalls verstärkt.

Nicht nur Melatonin, sondern auch seine Derivate 5-Methoxytryptophol und 5-Oxytryptophol sowie Serotonin wirken hemmend auf die LH- und FSH-Sekretion. Wie bereits erwähnt, können auch schlecht identifizierte Polypeptidprodukte der Zirbeldrüse die Gonadotropinsekretion in vitro und in vivo beeinflussen. Eines dieser Produkte (mit einem Molekulargewicht von 500–1000 Dalton) erwies sich bei der Blockierung der Hypertrophie des verbleibenden Ovars bei einseitig ovarektomierten Mäusen als 60- bis 70-mal wirksamer als Melatonin. Eine andere Fraktion von Zirbeldrüsenpeptiden hatte dagegen eine progonadotrope Wirkung.

Die Entfernung der Zirbeldrüse bei unreifen Ratten führt zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels in der Hypophyse bei gleichzeitiger Senkung des Prolaktinspiegels im Blut. Ähnliche Veränderungen treten bei Tieren auf, die unter Dauerbeleuchtung gehalten werden, und das Gegenteil - bei Ratten, die im Dunkeln gehalten werden. Es wird angenommen, dass die Zirbeldrüse eine Substanz absondert, die den Einfluss des Prolaktin-inhibierenden Faktors (PIF) des Hypothalamus auf die Synthese und Sekretion von Prolaktin in der Hypophyse verhindert, wodurch der Hormonspiegel in dieser Drüse sinkt. Eine Epiphyseektomie bewirkt gegenteilige Veränderungen. Der Wirkstoff der Zirbeldrüse ist in diesem Fall wahrscheinlich Melatonin, da seine Injektion in den dritten Ventrikel des Gehirns den Prolaktinspiegel im Blut vorübergehend erhöhte.

Bei ständiger Dunkelheit verlangsamt sich das Wachstum der Tiere, und der Wachstumshormonspiegel in der Hypophyse sinkt deutlich. Eine Epiphysektomie beseitigt den Effekt der Dunkelheit und beschleunigt das Wachstum manchmal von selbst. Die Gabe von Zirbeldrüsenextrakten verringert die wachstumsfördernde Wirkung von Hypophysenpräparaten. Gleichzeitig beeinflusst Melatonin die Wachstumsrate der Tiere nicht. Möglicherweise hemmt ein anderer Epiphysenfaktor (oder mehrere) die Synthese und Sekretion von Somatoliberin oder stimuliert die Produktion von Somatostatin.

Experimente haben gezeigt, dass der Einfluss der Zirbeldrüse auf die somatotrope Funktion der Hypophyse nicht durch einen Mangel an Androgenen oder Schilddrüsenhormonen vermittelt wird.

Bei pineektomierten Ratten nimmt die Corticosteronsekretion vorübergehend zu, obwohl die Stressreaktion der Nebennieren nach einer Pinealektomie deutlich abgeschwächt ist. Die Corticosteronsekretion steigt unter Bedingungen konstanter Beleuchtung, die bekanntermaßen die Aktivität der Zirbeldrüse hemmt. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Pinealektomie die kompensatorische Hypertrophie der verbleibenden Nebenniere nach einseitiger Adrenalektomie schwächt und den zirkadianen Rhythmus der Glukokortikoidsekretion stört. Dies weist auf die Bedeutung der Zirbeldrüse für die Umsetzung der adrenocorticotropen Funktion des Hypophysenvorderlappens hin, was durch eine Veränderung der ACTH-Produktion durch das aus pineektomierten Tieren entfernte Hypophysengewebe bestätigt wird. In der Literatur besteht kein Konsens darüber, welches Wirkprinzip der Zirbeldrüse die adrenocorticotrope Aktivität der Hypophyse beeinflusst.

Die Entfernung der Zirbeldrüse erhöht den Gehalt des Melanozyten-stimulierenden Hormons (MSH) in der Hypophyse, während die Einführung von Melatonin in den IG-Hirnventrikel dessen Gehalt verringert. Der Melatoninspiegel in der Hypophyse von im Licht lebenden Ratten steigt an, und die Einführung von Melatonin blockiert diesen Effekt. Es wird angenommen, dass Melatonin die hypothalamische Produktion des Melanotropin-hemmenden Faktors MIF stimuliert.

Der Einfluss der Zirbeldrüse und ihrer Hormone auf andere tropische Funktionen der Hypophyse ist weniger gut erforscht. Veränderungen der Aktivität peripherer endokriner Drüsen können durch die direkte Wirkung epiphysärer Faktoren entstehen. So führt die Entfernung der Zirbeldrüse auch bei fehlender Hypophyse zu einer gewissen Zunahme der Schilddrüsenmasse. Die Sekretion der Schilddrüsenhormone steigt nur geringfügig und kurzzeitig an. Anderen Daten zufolge hat die Zirbeldrüse jedoch eine hemmende Wirkung auf die Synthese und Sekretion von TSH bei Jungtieren.

In den meisten Experimenten führte die subkutane, intraperitoneale, intravenöse und sogar intraventrikuläre Verabreichung von Melatonin zu einer Verringerung der Jodkonzentrationsfunktion der Schilddrüse.

Die Transplantation der Zirbeldrüse in die Nebennieren, ohne den Zustand der faszikulären und retikulären Zonen der Rinde zu beeinträchtigen, verdoppelte nahezu die Größe der glomerulären Zone, was auf eine direkte Wirkung der Zirbeldrüsenprodukte auf die Mineralokortikoide produzierenden Zellen hindeutet. Darüber hinaus wurde aus der Zirbeldrüse eine Substanz (1-Methyl-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin) isoliert, die die Aldosteronsekretion stimuliert und daher Adrenoglomerulotropin genannt wird. Bald jedoch wurden Daten veröffentlicht, die die physiologische Rolle dieser Verbindung widerlegten und sogar die Existenz eines spezifischen adrenoglomerulotropen Faktors der Zirbeldrüse in Frage stellten.

Es gibt Berichte, dass die Entfernung der Zirbeldrüse die funktionelle Aktivität der Nebenschilddrüsen verringert. Es gibt auch gegenteilige Beobachtungen. Die Ergebnisse von Studien zum Einfluss der Zirbeldrüse auf die endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse sind überwiegend negativ.

Derzeit gibt es noch viele ungeklärte Fragen, insbesondere hinsichtlich der Art der von dieser Drüse produzierten Verbindungen. Am wenigsten zweifelhaft ist der Einfluss der Zirbeldrüse auf die Sekretion tropischer Hormone der Hypophyse, doch kann die Möglichkeit einer direkten Wirkung auf die peripheren endokrinen Drüsen und andere Organe nicht ausgeschlossen werden. Offenbar produziert die Zirbeldrüse unter dem Einfluss von Umweltreizen nicht nur eine, sondern mehrere Verbindungen, die primär ins Blut gelangen. Diese Substanzen modulieren die Aktivität monoaminerger Neuronen im Zentralnervensystem, die die Produktion von Liberinen und Statinen durch bestimmte Gehirnstrukturen steuern und dadurch die Synthese und Sekretion tropischer Hormone der Hypophyse beeinflussen. Die Wirkung der Zirbeldrüse auf die hypothalamischen Zentren ist primär hemmend.

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