Pathophysiologische Einheit der Entwicklung von Osteoporose und Arteriosklerose von Blutgefäßen

In der Struktur der Sterblichkeit in den entwickelten Ländern gehört die führende Rolle zu Erkrankungen des Kreislaufsystems. Kardiovaskuläre Erkrankungen (arterielle Hypertonie, ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt), die auf Atherosklerose beruhen, werden zu Recht die Epidemie des 21. Jahrhunderts genannt.

. Nach Angaben der WHO ist die Zahl der Todesfälle auf 20 Millionen zur gleichen Zeit, eine der führenden Ursachen für funktionelle Beeinträchtigung und Behinderung in der erwachsenen Bevölkerung erhöht Osteoporose (OP) in der Welt für das Jahr von Herz-Kreislauf-Krankheit mehr als 17 Millionen Menschen tötet und bis zum Jahr 2015 - die bekannteste und häufigste in der Welt auftretende Erkrankung des Knochensystems mit altersbedingter Prävalenz. Osteoporose ist eine multifaktorielle polygene Erkrankung des Skeletts, ist die häufigste Form von metabolischer Osteopathie. Die Krankheit wird durch den Verlust von Knochenmasse, in Verletzung ihrer microarchitectonics (Zerstörung von trabekulären), reduzierte Festigkeit und eine hohe Bruchgefahr gekennzeichnet.

Es sind die Frakturen, von denen die schwersten Frakturen des Femurhalses und der Radius im unteren Drittel des Unterarms die medizinische und medizinisch-soziale Bedeutung der Krankheit bestimmen, einschließlich erhöhter Sterblichkeit und damit verbundener signifikanter wirtschaftlicher Verluste. Die Besonderheit der Osteoporose liegt in der Tatsache, dass diese Krankheit vor allem ältere und senile Menschen betrifft. Die in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts beobachtete signifikante Zunahme der Osteoporose-Inzidenz spiegelt natürlich die demographischen Veränderungen wider, die in der Bevölkerung auftreten und sich in der Alterung der Bevölkerung in allen Industrieländern der Welt manifestieren. Zahlreiche epidemiologische Studien, die kürzlich in der Welt und in Europa durchgeführt wurden, weisen auf eine positive Korrelation zwischen kardiovaskulären Erkrankungen und Pathologien des Knochensystems hin. Gleichzeitig assoziieren viele Autoren Osteoporose mit dem Fortschreiten der Atherosklerose, einschließlich der Verkalkung der Gefäßwände. Bei Frauen mit osteoporotischen Frakturen erhöht sich die Verkalkung der Aorta und der Koronararterien, deren Schweregrad mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) korreliert.

Studien S. O. Song et al. Es wurde eine Beziehung zwischen der Abnahme der BMD der Wirbelsäule und des proximalen Femurs und der Zunahme des Calciumgehalts in den Koronararterien nach der Elektronenstrahl-Computertomographie gefunden. M. Naveset al. Fanden heraus, dass bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose eine Abnahme der BMD um eine Standardabweichung von der maximalen Knochenmasse mit einem Anstieg des Risikos der Gesamtmortalität um 43% und des vorzeitigen Todes durch kardiovaskuläre Erkrankungen verbunden war. In anderen Studien wurde auch festgestellt, dass bei Patienten mit einer Abnahme der BMD häufiger Lipidkonzentrationen im Blut beobachtet werden, sich eine schwerere koronare Atherosklerose entwickelt, das Risiko, einen Schlaganfall zu entwickeln, und ein Myokardinfarkt signifikant erhöht ist. Diese Daten legen nahe, dass die Zunahme der Häufigkeit von Osteoporose, ektopischen Verkalkungen und Atherosklerose bei denselben Patienten eine gemeinsame pathogenetische Grundlage hat. Das Konzept, dass kardiovaskuläre Erkrankungen und Osteoporose durch Marker, die gleichzeitig Gefäß- und Knochenzellen beeinflussen, verknüpft sind, wurde in umfangreichen experimentellen Studien bestätigt.

Anmelder für die Rolle dieses Markers ist das neu entdeckte Protein Osteoprotegerin (OPG), das zur Familie der Rezeptoren des Tumor-Nekrose-Faktors gehört und in das RANKL-RANK-OPG-Zytokin-System eingeschlossen ist.

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Remodeling Bone und die Rolle des Rankl-Rank-Opg-Systems

Osteoporose - eine Erkrankung, die auf Prozesse von Erkrankungen des Knochens basiert mit einer Erhöhung der Knochenresorption und Abnahme der Knochenfusion Umbau. Beiden Knochenbildungsprozesse sind eng miteinander verbunden und sind das Ergebnis von zellulären Wechselwirkungen Osteoblasten (OB) und Osteoklasten (OC), die aus Vorläufern verschiedener Osteoblasten-Zelllinien - von mesenchymalen Stammzellen Osteoklasten - von Monozyten-Makrophagen-Knochenmarkszellen. Osteoblasten sind eine mononukleäre Zelle, die am Prozess der Knochenbildung und Mineralisierung von Knochenmatrixzellen beteiligt ist. Osteoblasten spielen eine fundamentale Rolle bei der Modulation des Knochenumbaus und der Regulierung der metabolischen Aktivität anderer Knochenzellen. Sie sezernieren eine Vielzahl von biologisch aktiven Substanzen mit Hilfe derer man das Verfahren der Zellreifung beeinflusst - Vorgänger von Osteoklasten, diese in großen vielkernigen Zellen, die Umwandlung in die Knochenresorption beteiligt ist, also die Resorption von Knochen, wirkt nur auf mineralisiertem Knochen, ohne die eigentliche Matrix des Knochens zu ändern .. .

Reifung und Differenzierung von Osteoblasten werden unter dem Einfluss verschiedener Faktoren spezifischen ausgeführt, um den Prozess der pro-Transkriptions beeinflussen wichtigste davon ist Cbfal Protein (Kern-bindender Faktor Öl; auch als Runt verwandte Transkriptionsfaktor 2 bekannt; RUNX2). Mäuse, die mit Cbfal / RUNX2 Ausfall gibt es eine deutliche Verlangsamung in dem Prozess der Knochenbildung kann nicht Reifung ON-Zellen zurückgeführt werden. Im Gegensatz dazu induziert die Einführung von rekombinantem Cbfal in Tiere die Expression von Genen, die Osteoblasten in neosteogenen Zellen inhärent sind. Bedeutende Rolle durchgeführt Cbfal / RUNX2 bei der Differenzierung und Reifung von Osteoblasten zeigt sich auch in der Fähigkeit des Proteins mit der Funktion vieler Gene bei der Synthese der Knochenproteine beteiligt zu regulieren: Kollagen Typ 1, Osteopontin (OPN), Osteocalcin und Sialoprotein. Das Wachstum und die Funktionsfähigkeit ÜBER Einfluss als parakrine und / oder autokrine Faktoren, die die Aktivität von intranukleare Transkriptionsprozesse, die Synthese von OPN und Osteocalcin zu regulieren. Dazu gehören eine Reihe von Zellwachstumsfaktoren, Modulatoren von Zytokinen, hormonellen biologisch aktiven Substanzen. Die Annahme, dass die Aktivierung und Regulation des Knochenumbaus eine Folge der Interaktion von Osteoblasten und Osteoklasten ist, wurde in zahlreichen Forschungsarbeiten bestätigt. Signifikante Fortschritte, die Prozesse des Knochenumbaus Verständnis wurden mit der Öffnung des Zytokins RANKL-RANK-OPG-Systems erreicht, das eine Schlüsselrolle bei der Bildung, Differenzierung und Aktivität von Osteoklasten spielt. Die Öffnung dieses Systems ist für das Verständnis der Pathogenese der Osteoporose der Grundstein gewesen, Regulierung osteoclastogenesis und die Knochenresorption sowie andere in der lokalen Knochenumbau beteiligten Prozesse. Die Regulation der Osteoklastogenese durchgeführt in erster Linie durch zwei Zytokinen: Ligand-Rezeptor - Aktivator von nuclear factor-kappa B (RANKL), und OPG auf einem Hintergrund permissive Aktion-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF).

RANKL - ein Glykoprotein, durch die Zellen der Osteoblasten-Serie produziert, aktivierte T-Lymphozyten, die den Liganden-Superfamilie von Tumornekrosefaktor gehört (TNF) ist die wichtigste Stimulus Osteoklasten Reifung. Molekulare Basis der interzellulären Wechselwirkungen RANKL-RANK-OPG-System beinhalten, können wie folgt dargestellt werden: RANKL, die auf der Oberfläche von Osteoblasten exprimiert wird, wird es mit RANK-Rezeptor assoziiert sich auf Zellmembranen - Vorläufern OK, und induziert den Prozess der differential-tsirovki und Aktivierung von Osteoklasten. Gleichzeitig geben Knochenmarkstammzellen und OB M-CSF frei. Dieser Faktor Polypeptid-Wachstums mit seinem hohen Affinität Transmembran-Rezeptor (c-fms) interagieren, aktiviert die intrazelluläre Tyrosinkinase durch Proliferation und Differenzierung der Zellen zu stimulieren - die Osteoklastenvorläufer. Proliferative Aktivität von M-CSF signifikant erhöht, wenn ON Parathormon, Vitamin D3 ausgesetzt, Interleukin-1 (IL-1), TNF, und umgekehrt, verringert sich unter dem Einfluss von Östrogen und OPG. Östrogene wirken mit intrazellulären Rezeptoren, erhöhen die Proliferation und die funktionelle Aktivität der Zelle, die gleichzeitig die Funktion von Osteoklasten Senkung der Produktion von Osteoblasten OPG stimulieren. OPG - löslicher Rezeptor für RANKL, synthetisiert und durch osteoblastische Zellen und Stromazellen, vaskulären endothelialen Zellen und B-Lymphozyten freigesetzt. OPG wirkt als endogene Rezeptor-Falle für RANKL, seine Wechselwirkung mit seinem eigenen Rezeptor (RANK) zu blockieren, und verhindert so die Bildung von reifen Osteoklasten kerniger Zellen, um den Prozess der Osteoklastogenese zu stören und die Aktivität der Knochenresorption verringert. Das RANKL, das von OB-Zellen synthetisiert und freigesetzt wird, ist ein spezifischer Faktor, der für die Entwicklung und Funktion von OK notwendig ist. RANKL interagiert mit Tropic daran RANK-Rezeptor auf der Zellmembran - Vorgänger OK (gemeinsame Vorstufe für Osteoklasten und Monozyten / Makrophagen), was zu einer intrazellulären Kaskade genomischen trans-Formationen. RANK wirkt auf nuclear factor kappa B (NF-kB), die durch TRAF6 gekoppelte Rezeptorprotein aktiviert und translokiruet NF-kB aus dem Zytoplasma in den Zellkern.

Akkumulation von aktivierten NF-kB NFATcl erhöht die Expression des Proteins, das spezifisch Trigger ist, der den Prozess der Transkription von intrazellulärem Gene Osteoklastogenese Umformprozess einleitet. Differenziert Osteoklasten nimmt eine bestimmte Position auf der Oberfläche des Knochens und entwickelt spezialisierte Zytoskeletts, die ihm ein isoliertes Hohlraum Resorption Mikro zwischen Osteoklasten und Knochen erstellen können. Die OK-Membran, die in einen Hohlraum umgewandelt wird, der durch die Zelle gebildet wird, bildet eine Vielzahl von Falten, nimmt ein gewelltes Aussehen an, das die Resorptionsfläche beträchtlich erhöht. Die Mikroumgebung der entstandenen Resorptionshöhle wird durch elektrogenes Pumpen von Protonen angesäuert. Der intrazelluläre pH-Wert OK wird unter Beteiligung von Carboanhydrase II durch Austausch von HCO3 / Cl-Ionen durch die antiresorptive Membran der Zelle aufrechterhalten. Ionisiertes Chlor durch die Anionenkanäle der gewellten Resorptivmembran dringt in die Mikrokavität der Resorption ein, wodurch der pH-Wert in der Kavität Werte von 4,2-4,5 erreicht. Die saure Umgebung stellt Bedingungen für die Knochenmineralphase mobilisiert und erzeugt die optimalen Bedingungen für den Abbau der organischen Matrix des Knochens mit Cathepsin K-Enzym synthetisiert und in die orale Resorption „sauren Vesikeln“ OK freigegeben. Die Erhöhung der RANKL-Expression führt direkt zur Aktivierung der Knochenresorption und einer Abnahme der BMD des Skeletts. Einleitung D-kombinantnogo RANKL bis zum Ende des ersten Tages führte zur Entwicklung von Hyperkalzämie und bis zum Ende der dritten - ein erheblichen Verlust an Knochenmasse und verringert BMD. Das Gleichgewicht zwischen RANKL und OPG bestimmt tatsächlich die Menge an resorbiertem Knochen und den Grad der BMD-Veränderung. In Tierversuchen wurde gefunden, dass eine erhöhte Expression von OPG in Mäusen zu einer Zunahme der Knochenmasse, Osteopetrose führt und durch eine Abnahme der Anzahl und Aktivität von Osteoklasten gekennzeichnet ist. Im Gegenteil, wenn Sie die OPG-Gens beobachtet BMD Abnahme, eine deutliche Zunahme der Zahl der reifen, mehrkernigen Osteoklasten, Knochenverlust und das Auftreten von spontanen Wirbelfrakturen auszuschalten.

Die subkutane Verabreichung von rekombinantem OPG an Mäuse in einer Dosis von 4 mg / kg / Tag während der Woche stellte die MIC wieder her. Im Adjuvans-Arthritis-Modell bei Ratten verabreicht OPG (2,5 und 10 mg / kg / Tag) für 9 Tage in der Anfangsphase der pathologischen Prozess RANKL-Funktion blockiert und verhinderte den Verlust von Knochenmasse und Knorpeln. Die durchgeführten Experimente zeigen, dass die OPG-Funktion im Wesentlichen darin besteht, die durch RANKL verursachten Effekte zu reduzieren oder signifikant "abzuschalten". Es wurde nun offensichtlich, dass die Aufrechterhaltung der Beziehung zwischen RANKL und OPG eine wichtige Bedingung für die Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts zwischen Resorption und Knochenbildung ist. Die Konjugation dieser beiden Prozesse, relative Konzentrationen von RANKL und OPG im Knochengewebe, bestimmen die Hauptdeterminanten für Knochenmasse und -stärke. Seit der Eröffnung des Systems RANKL-RAMk-OPG als die ultimative Art und Weise der Bildung und Differenzierung von Osteoklasten von vielen Forschern bestätigt die führende Rolle der zellulären und molekularen Mechanismen der Pathogenese von Osteoporose.

Die Rolle des Rank-Rank-Opg-Zytokin-Systems bei der Vasodilatation von Gefäßen

Die Annahme, dass insgesamt Osteoporose und Arteriosklerose, die pathogenetische Grundlage, eine gewisse Ähnlichkeit zwischen den Mechanismen der Osteoporose und Gefäßverkalkung wird von vielen experimentellen und klinischen Beobachtungen bestätigt. Es wurde gezeigt, dass Knochen- und Gefäßgewebe auf zellulärer und molekularer Ebene viele identische Eigenschaften aufweisen. Knochen und Knochenmark enthalten, Endothelzellen und Osteoklasten Präosteoblasten - Monozyten abgeleitet, von denen alle sind auch Komponenten der normalen Zellpopulationen der Gefäßwand. Da Knochengewebe und der arteriellen Gefäßwand in den atherosklerotischen Prozessbedingungen umfassen OPN, Osteocalcin, bone morphogenetic Protein, Matrix-Gla-Protein, Kollagen Typ I sowie Matrixvesikel. In der Pathogenese der Atherosklerose und den OP in der Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen mit schaumigen Cytoplasma innerhalb einer Gefäßwand und in Osteoklasten in Knochen beteiligt. In der Gefäßwand befinden sich zelluläre Elemente, die sich entsprechend den Stadien der Knochenbildung zu Osteoblasten differenzieren und eine mineralische Komponente des Knochens bilden.

Grundsätzlich wichtig ist die Tatsache, dass RANKL-RANK-OPG-Cytokin-System, initiiert osteoblasto- Osteoklastogenese und Knochen, einschließlich induziert Differenzierung von Osteoblasten und OK, und dem Prozess der Mineralisierung von der Gefäßwand. Unter den Komponenten dieses Systems, die direkt auf die Existenz der Beziehung zwischen Osteoporose und Atherosklerose hinweisen, zieht OPG die größte Aufmerksamkeit der Forscher auf sich. Es ist bekannt, dass OPG nicht nur die Zellen des Knochengewebes exprimiert wird, aber die Zellen des Herz-Kreislauf-Systems: Myokardiozyten, glatte Muskelzellen von Arterien und Venen, vaskulärer Endothelzellen. OPG ist ein Modulator von vaskulären kaltsfikatsii, die in der experimentellen Arbeit Mogopu S. Et al bestätigt wurde. Durchgeführt, an intakten Mäusen und Tieren, die mit beeinträchtigter / Abwesenheit der Genexpression stellt OPG. Es wird festgestellt, dass in Mäusen, die mit beeinträchtigter Fähigkeit zur Synthese von OPG (OPG - / -), im Gegensatz zu der Kontrollgruppe von Tieren Aktivierungsprozess artery Kalzifizierung in Verbindung mit der Entwicklung von Osteoporose und mehr Brüchen beobachtet. Im Gegensatz dazu förderte die Verabreichung an Tiere mit unzureichender Expression von OPG des Gens, das es synthetisierte, die Inhibierung von sowohl Knochenresorption als auch Gefäßverkalkung.

Entzündung spielt eine Schlüsselrolle in allen Stadien der Atherosklerose, durch eine deutliche Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Entzündungsmarkern begleitet - Zytokine (Interleukin-1, a-TNF), die wiederum die Knochenresorption induzieren. Gemäß der entzündlichen Natur der Atherosklerose-Expression und Freisetzung in den Blutstrom und die umgebenden Gewebe OPG Endothelzellen und glatte Muskelzellen des Gefäßwände wird unter dem Einfluss dieser proinflammatorische Faktoren durchgeführt. Im Gegensatz dazu Gewebe Stromazellen, Endothelzellen und vaskulären glatten Muskulatur reagiert nicht erhöhte Synthese und Freisetzung von OPG den Gehalt an Vitamin D3 oder Parathormon (PTH) im Blutplasma zu ändern. OPG verhindert Vitamin D3 aufgrund ektopischer Kalzifikation in den Blutgefäßen, während die OPN-Gehalt Grund nicht-kollagenen Knochenmatrixprotein zu erhöhen, das als Inhibitor des vaskulären Mineralisation wirkt und als Auslöser die Synthese und Freisetzung Endothel und glatten Muskelzellen OPG. OPN, um die Bildung von Hydroxylapatit inhibierende Matrix (in vitro) und vaskuläre Verkalkung (in vivo), in ausreichend hohen Konzentrationen wird synthetisiert und durch glatte Muskelzellen, vaskuläre Wand und intimaler Medien Makrophagen freigesetzt. Synthese OPN ist auf dem Gebiet der bevorzugten Mineralisierung Gefäßwand und wird von proinflammatorischen mi und osteogene Faktoren reguliert. Zusammen mit Auz von Endothelzellen im Bereich der Atherogenese synthetisiert Integrin, bestimmt OPN die NF-kB-abhängige Wirkung von OPG die Integrität von Endothelzellen zu erhalten. Somit OPG im Blutplasma und vaskulären Gewebe, die Konzentration zu erhöhen, bei kardiovaskulären Erkrankungen beobachtet wird, kann das Ergebnis der Aktivität von Endothelzellen unter dem Einfluß von Entzündungsmarkern sein, und durch die Auswirkungen der OPN / avb3 HHTerpnHOBoro-Mechanismus.

Die Aktivierung von NF-kB in Makrophagen der Arterienwand und in der OC ist auch einer der wichtigen Mechanismen, die Osteoporose und Atherosklerose verbinden. Erhöhte NF-kB-Aktivität ist das Ergebnis der Exposition gegenüber Cytokin, das durch aktivierten T-Zellen in der Intima des Gefäßes freigesetzt, wodurch steigenden kinase-Aktivität von Serin / Threonin (AKT, Proteinkinase B), einen wichtigen Faktor für die Funktion, in erster Linie von vaskulären Endothelzellen.

Es hat sich gezeigt, dass in eNOS-Protein-Kinase-Aktivität aufgrund einer Erhöhung etablierten Stimulation beobachtet wird und Stickstoffmonoxid erhöht (NO), um den Mechanismus bei der Aufrechterhaltung der Integrität von Endothelzellen beteiligt. Wie OPG, RANKL Synthese und Freisetzung von Endothelzellen unter dem Einfluß von inflammatorischen Cytokinen durchgeführt, aber nicht durch die Auswirkungen von Vitamin D3 oder PTH ist in der Lage, die Konzentration von RANKL in stromalen Zellen zu erhöhen oder ein.

Zunehmende RANKL-Konzentration in den arteriellen und venösen Gefäßen als Ergebnis die inhibitorischen Wirkungen durchgeführt wird, Wachstumsfaktor des Transformierens (TGF-Pj) in OPG-Expression Prozess, deren Inhalt erheblich unter dem Einfluss dieses Faktors verringert wird, hat multidirektionale Auswirkungen auf den Gehalt an RANKL in Knochen und Blutgefßen: bone TGF -pj fördert die Expression von OPG ON und als Ergebnis, OPG, Binde- RANKL, reduziert seine Konzentration und die Aktivität von Osteoclasten. Das Gefäßwände TGF-Pj erhöht das Verhältnis von RANKL / OPG und folglich RANKL-Gehalt durch mit seinem Rezeptor RANK in der Membranoberfläche von Endothelzellen von intrazellulären Signalsystemen interagieren, stimuliert die Osteogenese vaskuläre Zellen aktiviert Verkalkungsprozeß, die Proliferation und die Zellmigration, Remodeling Matrix. Das Ergebnis eines neuen Konzepts basiert auf der modernen Idee des zellulären und molekularen Mechanismen der Knochenumbau bei Osteoporose-tion und aterosklerozirovaniya Verfahren, die führende Rolle des RANKL-RANK-OPG-System bei der Umsetzung dieser Krankheiten Zytokin klären, es war die Synthese einer neuen Generation von Drogen - Denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) - spezifischen humanen monoklonalen Antikörper mit hoher Affinität für RANKL, die Funktion dieses Proteins zu blockieren. Die Aktivität von RANKL zu reduzieren, deutlich verlangsamt und schwächt den Grad der Knochenresorption Zahlreiche Labor- und klinische Studien haben gezeigt, dass Denosumab, die eine hohe Fähigkeit gezeigt. Derzeit ist denosumab als Erstlinientherapie eingesetzt, zusammen mit Bisphosphonaten bei Patienten mit systemischen Osteoporoseknochenbrüchen zu verhindern. Gleichzeitig haben S. Helas et al. Etablierten die inhibitorische Wirkung von Denosumab auf die Fähigkeit von RANKL, den Prozess der Gefäßverkalkung zu realisieren. So öffnen sich die Erkenntnisse neue Möglichkeiten zur Verlangsamung der Progression der Osteoporose und vaskuläre Atherosklerose, zur Vorbeugung von kardiovaskulären Komplikationen bei Osteoporose, die Gesundheit und das Leben der Patienten.

S. Sagalovsky, Richter. Pathophysiologische Einheit der Entwicklung von Osteoporose und Arteriosklerose von Gefäßen // International Medical Journal - №4 - 2012