Molekulare Diagnose von Prostatakrebs

Die Geschichte der Biomarker-Diagnostik von Prostatakrebs (PCa) ist drei Viertel eines Jahrhunderts. In seinen Studien hat A.B. Gutmanet al. (1938) bemerkten eine signifikante Erhöhung der Aktivität der Serum-Säurephosphatase bei Männern mit PCa-Metastasen. Später wurde eine genauere Methode zur Bestimmung der Prostata-spezifischen Subfraktion saurer Phosphatase (PAP) entwickelt. Trotz der geringen Sensitivität und Spezifität (PAP Anstieg in 70-80% der Fälle von metastasierendem Prostatakrebs begleitet und nur 10-30% - lokalisiert), hält diese biologischen Marker für fast ein halbes Jahrhundert lang war Major der „Arsenal“ Urologen.

M.S. Wong et al. (1979) beschrieben ein Protein, das spezifisch für die Prostata ist und anschließend ein Prostata-spezifisches Antigen (PSA) genannt wird. Sie haben gezeigt, dass PSA, ausschließlich durch die Prostata-Lokalisation gekennzeichnet ist, und sein Niveau wurde sowohl bei benigner Hyperplasie und Prostatakrebs erhöht. Die Einführung von Screening-Programmen mit PSA hat positive Ergebnisse erbracht: Die Erkennungsrate der Krankheit hat um 82% zugenommen, die spezifische Mortalität ist von 8,9 auf 4,9% gesunken, und das Auftreten von Fernmetastasen - von 27,3 bis 13,4%.

Die Unvollständigkeit der Methode zur Bestimmung der Höhe des PSA ist mit ihrer geringen Spezifität verbunden, eine große Anzahl von falsch negativen Ergebnissen mit einem niedrigeren Schwellenwert (4 ng / ml). Gegenwärtig sind viele andere Marker für Prostatakrebs entdeckt worden.

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Е-kadzhiriny

Cadherine sind Membranglykoproteine, die eine wichtige Rolle bei der Ca + -abhängigen interzellulären Adhäsion spielen. Es ist bekannt, dass der Verlust von interzellulären "Brücken" und die Verbindung mit benachbarten Epithelzellen eines der ersten Stadien der Tumorentwicklung ist. Die Abnahme der E-Cadherin-Expression, die häufig bei Prostatakrebs beobachtet wird, korreliert mit dem Überleben, klinischen und morphologischen Stadium der Erkrankung.

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Kollagenase-IV-Typ (MMP-2 und MMP-9)

Wie aus zahlreichen Studien hervorgeht, sind die Hauptenzyme, die vom Tumor produziert werden und die Bestandteile der interzellulären Matrix zerstören, Kollagenase vom Typ IV (Metalloproteinase-2, -9, MMP-2 und MMP-9). In dieser Hinsicht wird angenommen, dass der Grad der Zunahme der Collagenaseproduktion die Aggressivität des Tumors und seine Fähigkeit zur lokalen Ausbreitung widerspiegelt.

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Die Gene p53 und p6S

Das im Zellkern lokalisierte p53-Gen gilt als Suppressor des Tumorwachstums. Es verhindert den Eintritt einer Zelle aus der beschädigten DNA in die synthetische Phase des Spaltzyklus und induziert Apoptose. Der Verlust von normal funktionierendem p53 führt zu einer unkontrollierten Zellteilung. Das p5S-Gen ist das funktionelle Homolog von p53. Seine Produkte sind nur der basalen Schicht des Epithels der Prostata eigen, in deren Bildung es eine wichtige Rolle spielt. Bei Prostatakrebs ist die pB3-Expression signifikant reduziert, was in immunhistochemischen Studien gefunden wird.

P21Cip1 und p27KiP1

Die Proteine p21Cip1 und p27Kip1 sind Tumorsuppressoren, die alle Arten von Cyclin-abhängiger Kinase (CDK) inhibieren und verhindern, dass die Zelle in die nächste Phase des Spaltungszyklus eintritt. Mutationen von Genen, die für p21 (CDKN1A) und p27 (CDKN1B) kodieren, werden bei Prostatakrebs häufig genug nachgewiesen, was auf eine schlechte Prognose der Erkrankung hindeutet.

Telomerase

Die überwältigende Mehrheit der menschlichen Zellen hat eine programmierte Anzahl von Unterteilungen, nach denen sie apoptotisch sind oder in die G0-Phase des Zellzyklus gehen. Die "Zähler" der Zellteilungen sind Telomere - terminale Chromosomenabschnitte mit wiederholten kurzen Nukleotid-Patches (TTAGGG). Mit jeder Teilung der Zelle verkürzen sich die Telomere. Telomere können jedoch auch mit Hilfe von Ribonukleoprotein-Telomerase vervollständigt werden. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Aktivität der Telomerase, dem Grad der Differenzierung von Adenokarzinomen auf der Gleason-Skala und der lokalen Aggressivität des Tumors. Derzeit wird aktiv die Möglichkeit untersucht, Telomerasehemmer für die Behandlung von Prostatakrebs zu entwickeln.

DDZ / PCAS

Es wird angenommen, dass dieses Gen die Entwicklung und Differenzierung von Geweben beeinflusst, aber seine Funktion wurde bis heute nicht nachgewiesen. Die Expression des Gens im Adenokarzinomgewebe der Prostata ist ein hochspezifischer Indikator. Für verschiedene Arten der Pathologie der Drüse ist der Überschuß seines normalen Inhalts bis zu 34 Male bemerkt. Eine leichte DDZ / RSAZ-Expression wird nur im Nierengewebe festgestellt. Bislang wurde eine Methode zur Schätzung der Expression von DD3 / RSAZ, bestimmt im Urin, entwickelt. Seine Sensitivität beträgt 82%, die Spezifität beträgt 76%, die prognostische Signifikanz der negativen und positiven Ergebnisse beträgt 67% bzw. 87% (die entsprechenden Werte für PSA sind 98, 5, 40 und 83%).

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Ki-67 (MIB-1) und PCNA (nukleäres Antigen von proliferierenden Zellen)

Ki-67 und RSNA detektiert mit Immunhistochemie in den Kernen von Zellen in einer aktiven Phase des Zellzyklus (G1, S, G2, M), aber sie sind in Phase G0 vorhanden ist, die sie als wirksamer Marker der Zellproliferation und die Bestimmung der Wachstumsfraktion der Zelle zu verwenden, ermöglicht Bevölkerung. Studien zeigen, dass die Ki-67 gezeigt und erlauben RSNA genau differenzieren und Prostata intraepitheliale Neoplasie II-III Grad und Adenokarzinom. Eine Korrelation dieses Indikators mit den Gleason-Skalen-Daten, dem Stadium der PCa und dem PSA-Level wurde gefunden, jedoch sind die Daten hinsichtlich ihrer prognostischen Signifikanz inkonsistent. Gegenwärtig gibt es keinen schlüssigen Beweis für die Wirksamkeit des Nachweises von Ki-67 und PCNA zur Beurteilung des Risikos einer lokalen Invasion, Metastasierung oder eines biochemischen Rezidivs nach radikaler Prostatektomie.

CD44

Die Mechanismen, die der Bildung von Knochenmetastasen von Prostatakrebs zugrunde liegen, sind bisher wenig untersucht worden. Es wird vorgeschlagen, dass Adenokarzinomzellen für die Permeation durch das Endothel von Knochenmarksgefäßen die gleichen Mechanismen wie Lymphozyten und zirkulierende Vorläuferzellen verwenden. Eine der notwendigen Bedingungen für die Adhäsion an das Endothel und die Extravasation ist die Anwesenheit des CD44-Rezeptors auf der Zelloberfläche. CD44-Expression findet sich in 77,8% der Fälle von Prostata-Adenokarzinom, die mit der Häufigkeit von Metastasen korreliert,

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α-Methylacyl-CoA-Racemase (AMASR)

Racemaz bezieht sich auf Enzyme, die den Übergang verzweigter Fettsäuren von R- zu S-Stereoisomeren katalysieren.Wenn Peroxisom-Oxidasen aktiviert werden, werden Prozesse freier Radikale verstärkt und die DNA der Zelle geschädigt. Die Bestimmung der Aktivität von & agr; -Methylacyl-CoA-Racemase in immunhistochemischen Untersuchungen erlaubt es, den Krebs von anderen Prozessen zu unterscheiden und das Stadium der Erkrankung (einschließlich der Untersuchung von Biopsieproben) genauer zu bestimmen.