Stoffwechsel von Arzneimitteln in der Leber

Phase 1

Das wichtigste Arzneimittelmetabolisierungssystem befindet sich in der mikrosomalen Fraktion der Hepatozyten (im glatten endoplasmatischen Retikulum). Es umfasst gemischtfunktionale Monooxygenasen, Cytochrom-C-Reduktase und Cytochrom P450. Der Kofaktor ist reduziertes NADP im Zytosol. Arzneimittel unterliegen einer Hydroxylierung oder Oxidation, die ihre Polarisation verstärkt. Eine alternative Phase-1-Reaktion ist die Umwandlung von Ethanol zu Acetaldehyd durch Alkoholdehydrogenasen, die hauptsächlich im Zytosol vorkommen.

Eine Enzyminduktion wird durch Barbiturate, Alkohol, Anästhetika, Antidiabetika und Antikonvulsiva (Griseofulvin, Rifampicin, Glutethimid), Phenylbutazon und Meprobamat verursacht. Eine Enzyminduktion kann die Ursache für eine Lebervergrößerung nach Beginn der medikamentösen Therapie sein.

Phase 2

Die Biotransformation von Arzneimitteln oder ihren Metaboliten besteht in der Konjugation mit kleinen körpereigenen Molekülen. Die dafür verantwortlichen Enzyme sind nicht leberspezifisch, kommen dort aber in hohen Konzentrationen vor.

Aktiver Transport

Dieses System befindet sich am Gallenpol des Hepatozyten. Der Transport erfolgt unter Energieverbrauch und ist abhängig vom Sättigungsgrad mit der transportierten Substanz.

Ausscheidung mit Galle oder Urin. Die Produkte der Arzneimittelbiotransformation können mit Galle oder Urin ausgeschieden werden; die Ausscheidungsmethode wird von vielen Faktoren bestimmt, von denen einige noch nicht untersucht sind. Hochpolare Substanzen sowie Metaboliten, die nach der Konjugation polarer geworden sind, werden unverändert mit der Galle ausgeschieden. Substanzen mit einem Molekulargewicht über 200 kDa werden ebenfalls mit der Galle ausgeschieden. Je niedriger das Molekulargewicht der Substanz, desto mehr davon wird mit dem Urin ausgeschieden.

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Cytochrom-P450-System

Das Hämoproteinsystem P450 im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten verstoffwechselt Arzneimittel und produziert toxische Metabolite. Mindestens 50 Isoenzyme des P450-Systems sind bekannt, und zweifellos gibt es noch mehr. Jedes dieser Enzyme wird von einem eigenen Gen kodiert. Beim Menschen erfolgt der Arzneimittelstoffwechsel durch Cytochrome aus drei Familien: P450-I, P450-II und P450-III. Jedes Cytochrom-P450-Molekül besitzt eine einzigartige Substratstelle, an die (nicht alle) Arzneimittel binden können. Jedes Cytochrom kann mehrere Arzneimittel verstoffwechseln. Genetische Unterschiede in der katalytischen Aktivität des Enzyms können eine Arzneimittelempfindlichkeit hervorrufen. Beispielsweise führt eine abnorme Expression des Isoenzyms P450-I I-D6 zu einer Verschlechterung des Stoffwechsels von Debrisoquin (einem Antiarrhythmikum). Auch die meisten Betablocker und Neuroleptika werden von demselben Enzymsystem verstoffwechselt. Ein gestörter Debrisoquin-Stoffwechsel kann durch die Erkennung von Regionen mutierter Cytochrom-P450-II-D6-Gene mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) identifiziert werden. Dies weckt die Hoffnung, dass es in Zukunft möglich sein wird, pathologische Reaktionen auf Medikamente vorherzusagen.

Das Isoenzym P450-II-E1 ist an der Bildung elektrophiler Produkte des Paracetamol-Stoffwechsels beteiligt.

Das Isoenzym P450-III-A ist am Metabolismus von Ciclosporin sowie anderen Arzneimitteln, insbesondere Erythromycin, Steroiden und Ketoconazol, beteiligt. Der Polymorphismus des Isoenzyms P450-II-C beeinflusst den Metabolismus von Mephenytoin, Diazepam und vielen anderen Arzneimitteln.

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Enzyminduktion und Arzneimittelwechselwirkungen

Ein Anstieg des Cytochrom-P450-Enzymgehalts infolge der Induktion führt zu einer erhöhten Produktion toxischer Metaboliten. Es wurde festgestellt, dass in der transplantierten Leber die Expression von P450-Enzymen und deren Induktion durch Phenobarbital in Hepatozyten unabhängig von ihrer Position im Azinus oder dem Zustand der Sinusoide erhalten bleiben.

Wenn zwei Wirkstoffe um dieselbe Bindungsstelle an einem Enzym konkurrieren, verlangsamt sich der Stoffwechsel des Wirkstoffs mit der geringeren Affinität und seine Wirkungsdauer verlängert sich.

Ethanol induziert die Synthese von P450-II-E1 und erhöht dadurch die Toxizität von Paracetamol. Die Toxizität von Paracetamol erhöht sich auch bei Behandlung mit Isoniazid, das ebenfalls die Synthese von P450-II-E1 induziert.

Rifampicin und Steroide induzieren P450-III-A, das Ciclosporin metabolisiert. Dies erklärt den Rückgang des Ciclosporin-Blutspiegels bei gleichzeitiger Einnahme dieser Medikamente. Ciclosporin, FK506, Erythromycin und Ketoconazol konkurrieren um die Bindungsstelle des P450-III-A-Isoenzyms. Daher steigt bei der Verschreibung dieser Medikamente der Ciclosporin-Blutspiegel.

Omeprazol induziert P450-IA. Dieses Isoenzym spielt eine wichtige Rolle bei der Biotransformation von Prokarzinogenen, Karzinogenen und vielen Arzneimitteln. Es ist möglich, dass die Einnahme von Omeprazol das Risiko für die Entstehung von Tumoren erhöht.

Zukünftig wird es möglich sein, P450-Profile zu bestimmen und Personen mit einem hohen Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu identifizieren. Selektive Inhibitoren oder Induktoren können das P450-Profil verändern.

Immunhepatotoxizität

Der Metabolit könnte ein Hapten für Leberzellproteine sein und diese immunschädigen. Enzyme des P450-Systems könnten an diesem Prozess beteiligt sein. Auf der Hepatozytenmembran befinden sich mehrere P450-Isoenzyme, deren Induktion zur Bildung spezifischer Antikörper und zu Immunschäden am Hepatozyten führen kann.

Bei einer durch Halothan verursachten Hepatitis werden im Serum der Patienten Antikörper gegen durch dieses Medikament geschädigte mikrosomale Proteine der Leber nachgewiesen.

Die Idiosynkrasie gegenüber Diuretika und Thienylsäure geht mit dem Auftreten von Autoantikörpern einher, die mit Leber- und Nierenmikrosomen interagieren (Anti-LKM II). Das Antigen, gegen das diese Antikörper gerichtet sind, gehört zur P450-II-C-Familie, die auch an der Metabolisierung von Thienylsäure beteiligt ist.