Infektiöse Mononukleose: Antikörper gegen das Epstein-Barr-Virus im Blut

Die infektiöse Mononukleose ist eine häufige systemische lymphoproliferative Erkrankung, die meist durch das Epstein-Barr-Virus verursacht wird. Toxoplasma gondii und andere Viren (CMV, humanes Immundefizienzvirus und humanes Herpesvirus Typ 6, bekannt als Ursache für plötzlich auftretende Exantheme) können klinisch ähnliche Erkrankungen hervorrufen. Dieselben ätiologischen Erreger können vermutlich auch die Entwicklung eines chronischen Erschöpfungssyndroms begünstigen.

Das Epstein-Barr-Virus ist ein Herpesvirus, das einen Tropismus für B-Lymphozyten aufweist und als latente Infektion lange Zeit in Wirtszellen persistiert. Es ist weltweit verbreitet. In Struktur und Größe ist das Epstein-Barr-Virus nicht von anderen Herpesviren zu unterscheiden, unterscheidet sich jedoch deutlich in seinen antigenen Eigenschaften. Das Virus besitzt ein Membranantigen (MA – Membranantigen), ein Kernantigen (EBNA – Epstein-Barr-Nukleinantigen) und ein Antigen des Viruskapsids (VCA – Viruskapsidantigen).

Die Infektion erfolgt durch die Übertragung des Virus mit Speichel. Dringt das Epstein-Barr-Virus in den Körper ein, infiziert es das Rachenepithel und verursacht Entzündungen und Fieber – typische klinische Anzeichen für den Beginn einer infektiösen Mononukleose. Das Virus ist streng lymphotrop und bindet an den C3α-Rezeptor der B-Lymphozyten-Zellmembran. Es verursacht die Proliferation polyklonaler B-Lymphozyten mit entsprechender Zunahme der Mandeln, systemischer Lymphadenopathie und Splenomegalie. B-Lymphozyten transformieren sich (erlangen die Fähigkeit zur endlosen Teilung), und ohne ausreichende zelluläre Immunantwort kann sich dieser Prozess zu einem eindeutig malignen Prozess entwickeln (z. B. beim X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndrom). Kontrollieren zelluläre Immunfaktoren die Replikation des Epstein-Barr-Virus im Körper, verschwinden die klinischen Symptome der infektiösen Mononukleose allmählich.

Wie andere Herpesviren kann EBV als latente Infektion persistieren (seine DNA ist im Zellkern einer kleinen Anzahl von B-Lymphozyten enthalten). Gelegentlich kommt es häufig zu einer asymptomatischen Reaktivierung der Infektion, wobei etwa 20 % der gesunden jungen Erwachsenen EBV im Speichel ausscheiden. Personen mit eingeschränkter zellulärer Immunität (z. B. AIDS, Ataxia-Teleangiektasie, Transplantatempfänger) können eine offene reaktive Infektion mit Haarleukoplakie, interstitieller Pneumonitis oder monoklonalem B-Zell-Lymphom entwickeln. EBV wird mit der Ätiologie des Nasopharynxkarzinoms und des Burkitt-Lymphoms in Verbindung gebracht.

Eine der Manifestationen der infektiösen Mononukleose ist das Auftreten atypischer Lymphozyten im peripheren Blut (bis zu 10 % der Gesamtzahl der Lymphozyten). Atypische Lymphozyten werden ab Beginn der klinischen Manifestationsphase der Infektion im Blut nachgewiesen. Ihr Gehalt im Blut erreicht am Ende der 2. oder zu Beginn der 3. Woche einen Höhepunkt und kann bis zu 1,5–2 Monate auf diesem Niveau bleiben. Das vollständige Verschwinden erfolgt in der Regel zu Beginn des 4. Monats nach Krankheitsbeginn. Das Vorhandensein atypischer Lymphozyten ist ein relativ unempfindliches Zeichen einer Infektion durch das Epstein-Barr-Virus, weist jedoch eine allgemeine Spezifität von etwa 95 % auf.

Die Proliferation polyklonaler B-Lymphozyten bei einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus führt zur Bildung einer Vielzahl unterschiedlicher Autoantikörper im Körper des Patienten, wie z. B. IgM-Anti-I (Kälteagglutinin), Rheumafaktor und antinukleäre Antikörper. Die meisten dieser ungewöhnlichen Antikörper, die bei infektiöser Mononukleose auftreten, heißen Paul-Bunnell-heterophile Antikörper. Diese Antikörper gehören zur IgM-Klasse, haben eine Affinität zu Erythrozyten von Schafen und Pferden und sind nicht gegen Antigene des Epstein-Barr-Virus gerichtet. Heterophile Antikörper sind ein Zufallsprodukt der Proliferation von B-Lymphozyten (verursacht durch das Epstein-Barr-Virus). Sie treten in der ersten Woche einer infektiösen Mononukleose auf und verschwinden allmählich während der Genesung. Sie sind in der Regel nach 3-6 Monaten nicht mehr nachweisbar.

Mit dem Übergang des anfänglichen akuten Infektionsstadiums in die latente Phase treten Epstein-Barr-Virusgenome (einzigartige Antigene) in großen Mengen in allen Zellen auf, und das Kernantigen wird in die Umwelt freigesetzt. Als Reaktion auf das Antigen werden spezifische Antikörper synthetisiert – wertvolle Marker für das Krankheitsstadium. Kurz nach der Infektion erkennen B-Lymphozyten ein frühes Antigen (EA), ein für die Replikation des Epstein-Barr-Virus notwendiges Protein (und keine strukturelle Viruskomponente). Im Körper des Patienten werden Antikörper der Klassen IgM und IgG gegen das frühe Antigen synthetisiert. Zusammen mit dem vollständigen Epstein-Barr-Virus-Virion erscheinen virale Kapsidantigene (VCA) und Membranantigene (MA). Mit Abklingen des Infektionsprozesses entgeht ein kleiner Prozentsatz der Epstein-Barr-Virus-infizierten B-Lymphozyten der Immunzerstörung und behält das Virusgenom in latenter Form. Das Epstein-Barr-Virus-Kernantigen (EBNA) ist für dessen Vervielfältigung und Überleben verantwortlich.

Durch Labortests können Antikörper gegen verschiedene Antigene nachgewiesen werden.

Von den serologischen Methoden zur Diagnose der infektiösen Mononukleose ist die Paul-Bunnell-Reaktion (Agglutination) die häufigste. Sie zielt auf den Nachweis heterophiler Antikörper im Serum ab. Ein Titer heterophiler Antikörper von 1:224 oder höher im Blutserum des Patienten gilt als diagnostisch signifikant und bestätigt die Diagnose einer infektiösen Mononukleose. Die heterophile Agglutination ist bei 60 % der Jugendlichen nach zwei Wochen und bei 90 % nach vier Wochen nach Beginn der klinischen Manifestationen der Krankheit positiv. Daher sind zur Diagnose einer infektiösen Mononukleose mehrere Untersuchungen erforderlich: in der ersten Krankheitswoche (die Reaktion kann negativ sein) und nach 1-2 Wochen (die Reaktion kann positiv werden). Der Gehalt an heterophilen Antikörpern nimmt am Ende der akuten Phase des Infektionsprozesses ab, ihr Titer kann jedoch innerhalb von neun Monaten nach Auftreten der klinischen Symptome bestimmt werden. Die Paul-Bunnell-Reaktion kann auch vor dem Hintergrund verbleibender hämatologischer und klinischer Symptome des Patienten von positiv zu negativ umschlagen. Die Sensitivität der Methode bei Erwachsenen beträgt 98 %, die Spezifität 99 %. Bei Kindern mit infektiöser Mononukleose unter 2 Jahren werden heterophile Antikörper nur bei 30 % der Patienten nachgewiesen, im Alter von 2–4 Jahren bei 75 %, über 4 Jahren bei mehr als 90 %. Die Sensitivität der Methode bei Kindern beträgt weniger als 70 %, die Spezifität 20 %. Als Reaktion auf eine weitere Infektion kann es zu einer Abnahme und anschließenden wiederholten Zunahme des Titers heterophiler Antikörper kommen (meistens bei Virusinfektionen der oberen Atemwege). Die Paul-Bunnell-Reaktion ist unspezifisch für das Epstein-Barr-Virus. Der Titer heterophiler Antikörper zeigt keine Kreuzreaktionen und korreliert nicht mit spezifischen Antikörpern gegen das Epstein-Barr-Virus, es besteht auch keine Korrelation mit der Schwere der Erkrankung. Der Test ist zur Diagnose einer chronischen infektiösen Mononukleose nutzlos (er ist im Durchschnitt nur bei 10 % der Patienten positiv).

Titer von 1:56 und weniger können bei Gesunden und bei Patienten mit anderen Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Röteln) gefunden werden. Falsch positive Testergebnisse sind sehr selten.

Derzeit wird die „Single Spot“-Methode (Objektträgeragglutination) zur Bestimmung von Antikörpern gegen Schaf-Erythrozyten verwendet; sie dient zunächst als Screeningtest. In Bezug auf die Sensitivität ist sie mit der Paul-Bunnell-Reaktion vergleichbar. Objektträgertests können in etwa 2 % der Studien (bei Leukämie, malignem Lymphom, Malaria, Röteln, Virushepatitis, Pankreaskarzinom) falsch positiv und bei Erwachsenen in 5-7 % der Fälle falsch negativ ausfallen.

Es ist zu beachten, dass die Palette der von den Unternehmen hergestellten diagnostischen Testsysteme, die auf der Bestimmung von Antikörpertitern basieren, sehr groß ist. Daher ist es notwendig, sich auf den diagnostischen Antikörpertiter zu konzentrieren, der in den Anweisungen für die Testsysteme angegeben ist.

Wenn keine heterophilen Antikörper nachgewiesen werden und das Krankheitsbild einer infektiösen Mononukleose entspricht, ist eine Untersuchung des Blutserums auf spezifische Antikörper der Klassen IgM und IgG erforderlich. Zum Nachweis spezifischer Antikörper gegen das Epstein-Barr-Virus werden indirekte Immunfluoreszenzmethoden (ermöglichen den Nachweis von Antikörpern gegen EA- und VCA-Antigene), Antikomplement-Immunfluoreszenz (erkennt Antikörper gegen EA-, VCA- und EBNA-Antigene) und ELISA verwendet.

Antikörper gegen die EA-Antigen-D-Komponente (Anti-EA-D) treten bereits während der Latenzphase der Primärinfektion auf und verschwinden mit der Genesung schnell.

Antikörper gegen die EA-Antigen-R-Komponente (Anti-EA-R) können 3–4 Wochen nach klinischer Manifestation der Erkrankung nachgewiesen werden. Sie persistieren etwa ein Jahr im Blutserum und werden häufig bei atypischer oder protrahierter infektiöser Mononukleose nachgewiesen. Diese Antikörper finden sich üblicherweise beim Burkitt-Lymphom.

Antikörper gegen VCA-Klasse-IgM (Anti-VCA-IgM) treten sehr früh auf, in der Regel vor klinischen Symptomen. Sie werden in 100 % der Fälle zu Beginn der Erkrankung nachgewiesen. Hohe Titer treten 1–6 Wochen nach Infektionsbeginn auf, beginnen ab der 3. Woche zu sinken und verschwinden in der Regel nach 1–6 Monaten. Anti-VCA-IgM sind während einer aktiven Infektion fast immer im Serum vorhanden, daher ist ihre Nachweismethode sehr sensitiv und spezifisch für eine akute Episode einer infektiösen Mononukleose.

Antikörper gegen VCA-Klasse-IgG (Anti-VCA-IgG) können bereits früh (nach 1–4 Wochen) auftreten und erreichen im zweiten Krankheitsmonat ihren Höhepunkt. Zu Beginn der Erkrankung werden sie in 100 % der Fälle nachgewiesen. Nur bei 20 % der Patienten zeigt sich bei der Untersuchung gepaarter Seren ein vierfach erhöhter Titer. Der Titer nimmt während der Genesung ab, ist aber noch mehrere Jahre nach der Infektion nachweisbar und daher für die Diagnose einer infektiösen Mononukleose unbrauchbar. Das Vorhandensein von Anti-VCA-IgG zeigt den Zustand nach der Infektion und die Immunität an.

Antikörper gegen EBNA (Anti-EBNA) treten zuletzt auf und sind in der akuten Phase der Erkrankung selten vorhanden. Ihr Gehalt steigt während der Genesungsphase (innerhalb von 3–12 Monaten) an und kann noch viele Jahre nach der Erkrankung im Blut verbleiben. Das Fehlen von Anti-EBNA bei Vorhandensein von Anti-VCA-IgM und Anti-EA-IgM weist auf eine aktuelle Infektion hin. Der Nachweis von Anti-EBNA nach einer zuvor negativen Reaktion weist auf eine bestehende Infektion hin. Mit der ELISA-Methode kann gleichzeitig das Vorhandensein von Anti-EBNA-Klassen IgM und IgG bestimmt werden. Ist die Menge an Anti-EBNA-IgM größer als die Menge an Anti-EBNA-IgG, sollte von einer akuten Infektion ausgegangen werden, im umgekehrten Fall von einer bereits durchgemachten Infektion.

Das Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden Anzeichen weist auf eine akute Primärinfektion hin:

• Anti-VCA-IgG (früh erkannt, später nimmt der Gehalt ab);
• hoher Titer (mehr als 1:320) oder 4-facher Anstieg des Anti-VCA-IgG-Titers im Krankheitsverlauf;
• vorübergehender Anstieg des Anti-EA-D-Titers (1:10 oder mehr);
• frühes Anti-VCA-IgG ohne Anti-EBNA und später das Auftreten von Anti-EBNA.

Eine akute oder primäre Infektion durch das Epstein-Barr-Virus ist ausgeschlossen, wenn sich die Titer von Anti-VCA-IgG und Anti-EBNA im Blutserum bei dynamischer Untersuchung (während der akuten Phase und während der Erholung) nicht ändern.

Das anhaltende Vorhandensein von frühem Antigen und Anti-VCA-IgG in hohen Titern weist auf eine chronische Phase der Infektion hin.

Der Nachweis von Antikörpern gegen das Epstein-Barr-Virus dient der Diagnose einer infektiösen Mononukleose und chronischer Infektionen, die durch das Epstein-Barr-Virus verursacht werden.

Antikörper gegen das Epstein-Barr-Virus können bei folgenden Erkrankungen nachgewiesen werden: sekundäre Immundefizienzzustände, darunter HIV-Infektion, Nasopharynxkarzinom, Burkitt-Lymphom, CMV-Infektion, Syphilis, Lyme-Borreliose, Brucellose etc.

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