Gallenproduktion

Die Leber sondert täglich 500-600 ml Galle ab. Bile izoosmotichna Plasma und besteht im Wesentlichen aus Wasser, Elektrolyten, Gallensalzen, Phospholipid (in erster Linie Lecithin), Cholesterin, Bilirubin und anderer endogener oder exogener Komponente, wie beispielsweise Proteine, die die Funktion der gastrointestinalen Trakts, Drogen oder regulieren ihre Metaboliten. Bilirubin ist ein Produkt der Zersetzung von Hämbestandteilen bei der Zerstörung von Hämoglobin. Die Bildung von Gallensalzen, auch Gallensäuren genannt, bewirkt die Sekretion anderer Elemente der Galle, insbesondere von Natrium und Wasser. Funktionen der Gallensalze umfassen die Ausscheidung von potentiell toxischen Substanzen (zum Beispiel Bilirubin, Metaboliten von Drogen) Solubilisierung von Fetten und fettlöslichen Vitaminen im Darm, ihre Absorption und Aktivierung osmotische Läuterung zu erleichtern.

Für die Synthese und Sekretion von Galle sind aktive Transportmechanismen ebenso notwendig wie Prozesse wie Endozytose und passive Diffusion. Gallen wird in den Tubuli zwischen benachbarten Hepatozyten gebildet. Die Sekretion von Gallensäuren in den Tubuli ist das Stadium der Gallenbildung, das ihre Geschwindigkeit begrenzt. Sekretion und Absorption treten auch in den Gallengängen auf.

In der Leber gelangt Galle aus dem intrahepatischen Sammelsystem in den proximalen oder allgemeinen Lebergang. Ungefähr 50% der Gallenflüssigkeit, die außerhalb der Nahrungsaufnahme aus dem gemeinsamen Lebergang abgesondert wird, tritt durch den Gallenblasengang in die Gallenblase ein; Die restlichen 50% werden direkt in den Ductus choledochus injiziert, der durch die Fusion der gemeinsamen hepatischen und zystischen Gänge gebildet wird. Außerhalb der Mahlzeit kommt ein kleiner Teil der Galle direkt aus der Leber. Die Gallenblase absorbiert bis zu 90% des Wassers aus der Galle, konzentriert es und sammelt es an.

Galle kommt von der Gallenblase in den gemeinsamen Gallengang. Der Ductus choledochus verbindet sich mit dem Pankreasgang und bildet den Pharynx der Papille, der in den Zwölffingerdarm mündet. Vor dem Eintritt in den Pankreasgang verengt sich der Choledochus im Durchmesser auf <0,6 cm, der Sphinkter von Oddi umgibt sowohl den Pankreasgang als auch den Choledochus; Zusätzlich hat jeder Kanal seinen eigenen Schließmuskel. Galle fließt in der Regel nicht retrograd in den Pankreasgang. Diese Schließmuskeln sind sehr empfindlich gegenüber holitsistokininu und andere Darmhormone (z.B. Gastrin-aktivierendes Peptid), sowie auf Veränderungen in cholinergen Ton (beispielsweise wenn sie auf Anticholinergika ausgesetzt).

In der Standard-Blase Mahlzeit Galle beginnt den Schließmuskel des Gallengangs unter der Wirkung von Hormonen durch den Darm und die Stimulierung der cholinergen, die fördert etwa 75% des Inhalts der Gallenblase in das Duodenum sezerniert zu kontrahieren und zu entspannen. Und umgekehrt, beim Fasten steigt der Tonus der Schließmuskeln an, was hilft, die Gallenblase zu füllen. Gallensalze werden durch passive Diffusion im proximalen Teil des Dünndarms schlecht absorbiert; die meisten Gallensäuren erreichen das distale Ileum, in dem 90% aktiv in den portalvenösen Weg absorbiert werden. Sobald sie in der Leber sind, werden die Gallensäuren wirksam extrahiert und schnell modifiziert (zum Beispiel das Binden freier Säuren) und in die Galle zurückgesondert. Gallensalze zirkulieren 10-12 Mal am Tag entlang des enterohepatischen Kreises.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomie der Gallenwege

Salze von Gallensäuren, konjugiertem Bilirubin, Cholesterin, Phospholipiden, Proteinen, Elektrolyten und Wasser werden von den Hepatozyten in die Gallengänge sekretiert. Der Gallensekretionsapparat umfasst Transportproteine der röhrenförmigen Membran, intrazelluläre Organellen und Zytoskelettstrukturen. Dichte Kontakte zwischen den Hepatozyten trennen das Lumen der Tubuli vom Kreislaufsystem der Leber.

Die röhrenförmige Membran enthält Transportproteine für Gallensäuren, Bilirubin, Kationen und Anionen. Microvilli erhöhen seine Fläche. Organellen werden durch den Golgi-Apparat und Lysosomen repräsentiert. Vesikel mit Transportproteinen erfolgen (beispielsweise IgA) aus dem sinusförmigen zu dem rohrförmigen Membran, die für Proteine in einer Zelle synthetisiert Abgabevehikel, Cholesterin, Phospholipide und gegebenenfalls Gallensäuren aus Mikrosomen-Membran kanalikulären.

Das Zytoplasma der Hepatozyte um den Tubulus in den Zytoskelettstrukturen: Mikrotubuli, Mikrofilamente und Intermediärfilamente.

Mikrotubuli sind durch Polymerisation von Tubulin gebildet und ein Netzwerk innerhalb der Zelle bilden, besonders nahe an die basolateralen Membran des Golgi-Apparates und in rezeptorvermittelten Vesikeltransport teilnehmen, ob Lipide, Sekretion und unter bestimmten Bedingungen - und Gallensäuren. Die Bildung von Mikrotubuli wird durch Colchicin gehemmt.

In die Konstruktion von Mikrofilamenten involviert wechselwirkendes polymerisiertes (F) und freies (G) Aktin. Mikrofilamente, die sich um die röhrenförmige Membran herum konzentrieren, bestimmen die Kontraktilität und Beweglichkeit der Tubuli. Phalloidin, das die Polymerisation von Aktin verstärkt, und Cytochalasin B, die es schwächen, hemmen die Beweglichkeit der Tubuli und verursachen Cholestase.

Intermediärfilamente bestehen aus Zytokeratin und bilden ein Netzwerk zwischen den Plasmamembranen, dem Zellkern, intrazellulären Organellen und anderen Strukturen des Zytoskeletts. Der Bruch von intermediären Filamenten führt zur Zerstörung von intrazellulären Transportprozessen und zur Obliteration des Lumens der Tubuli.

Wasser und Elektrolyte beeinflussen die Zusammensetzung des tubulären Sekrets und dringen durch enge Kontakte zwischen den Hepatozyten aufgrund des osmotischen Gradienten zwischen dem Lumen der Tubuli und den Disse-Räumen (parazellulärer Strom) ein. Die Integrität der engen Kontakte hängt von der Anwesenheit eines ZO-1-Proteins mit einem Molekulargewicht von 225 kDa auf der inneren Oberfläche der Plasmamembran ab. Das Aufbrechen von engen Kontakten wird begleitet von dem Eindringen von gelösten größeren Molekülen in die Tubuli, was zu einem Verlust des osmotischen Gradienten und der Entwicklung von Cholestase führt. In diesem Fall kann eine Regurgitation der tubulären Galle in den Sinusoiden auftreten.

Die Gallengänge fließen in die Ductules, die manchmal Cholangiole oder die Kanäle von Göring genannt werden. Ductules befinden sich hauptsächlich in den Portalzonen und fließen in die interlobulären Gallengänge, die die ersten Gallengänge sind, die von Ästen der Leberarterie und Pfortader begleitet werden und in den Portaltriaden gefunden werden. Die interlobulären Gänge verbinden sich, bilden Septumgänge, bis zwei Hauptkanäle der Leber gebildet sind, wobei der rechte und der linke Lappen im Bereich der Lappen der Leber bleiben.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Die Sekretion von Gallen

Die Bildung von Galle erfolgt unter Beteiligung einer Reihe von flüchtigen Transportprozessen. Seine Sekretion ist relativ unabhängig vom Perfusionsdruck. Der Gesamtgallenstrom beim Menschen beträgt ungefähr 600 ml / Tag. Hepatozyten liefern Sekretion von zwei Fraktionen der Galle: abhängig von Gallensäuren ("225 ml / Tag) und nicht von ihnen abhängig (" 225 ml / Tag). Die restlichen 150 ml / Tag werden von den Zellen der Gallenwege sekretiert.

Die Sekretion von Gallensalzen ist der wichtigste Faktor bei der Bildung von Galle (eine Fraktion, die von Gallensäuren abhängt). Wasser bewegt sich nach osmotisch aktiven Salzen von Gallensäuren. Die Veränderung der osmotischen Aktivität kann den Wasserfluss in die Galle regulieren. Es besteht eine klare Korrelation zwischen der Sekretion von Gallensalzen und Gallenstrom.

Die Existenz einer Gallenfraktion, die nicht von Gallensäuren abhängig ist, wird durch die Möglichkeit der Bildung von Gallen nachgewiesen, die keine Gallensalze enthält. So ist die Fortsetzung des Galle-Stromes trotz der Abwesenheit der Ausscheidung von Gallensalzen möglich; Die Sekretion von Wasser ist auf andere osmotisch aktive lösliche Substanzen wie Glutathion und Bicarbonate zurückzuführen.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Zelluläre Mechanismen der Gallensekretion

Die Hepatozyte ist eine polare sekretorische Epithelzelle mit einer basolateralen (sinusoidalen und lateralen) und einer apikalen (tubulären) Membran.

Bei der Gallenbildung werden Gallensäuren und andere organische und anorganische Ionen eingefangen und durch die basolaterale (sinusförmige) Membran, das Zytoplasma und die röhrenförmige Membran transportiert. Dieser Prozess wird von einer osmotischen Filtration von Wasser begleitet, das im Hepatozyten- und parazellulären Raum enthalten ist. Die Identifizierung und Charakterisierung von Transportproteinen der sinusförmigen und tubulären Membranen ist komplex. Besonders schwierig ist die Untersuchung des sekretorischen Apparates der Tubuli, aber bisher entwickelt und bewies seine Zuverlässigkeit in vielen Studien Verfahren zur Herstellung von Doppeln Hepatozyten in der kurzlebigen Kultur .. Klonen Transportproteine ermöglicht es uns, die Funktion eines jeden von ihnen einzeln zu charakterisieren.

Der Prozess der Gallenbildung hängt von der Anwesenheit bestimmter Trägerproteine in den basolateralen und röhrenförmigen Membranen ab. Die Rolle der treibenden Kraft der Sekretion führt zur Na ⁺, K ⁺ - ATPase der basolateralen Membran, die einen chemischen Gradienten und eine Potentialdifferenz zwischen der Hepatozyte und dem umgebenden Raum liefert. Na ⁺, K ⁺ - ATPase tauscht drei intrazelluläre Natriumionen gegen zwei extrazelluläre Kaliumionen aus, wobei ein Natriumkonzentrationsgradient (hoch außen, tief innen) und Kalium (niedrig außen, hoch innen) aufrechterhalten wird. Dadurch hat der Zellinhalt eine negative Ladung (-35 mV) gegenüber dem extrazellulären Raum, was das Einfangen positiv geladener Ionen und die Ausscheidung negativ geladener Ionen erleichtert. Na ⁺, K ⁺ -ATPase wird nicht in der röhrenförmigen Membran gefunden. Die Fluidität von Membranen kann die Aktivität des Enzyms beeinflussen.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Erfassen Sie auf der Oberfläche einer sinusförmigen Membran

Basolaterale (sinusoidale) Membran weist eine Vielzahl von Transportsystemen zum Einfangen von organischen Anionen auf, deren Substratspezifität teilweise übereinstimmt. Merkmale von Trägerproteinen wurden zuvor auf der Basis von Tierzellen untersucht. Die kürzlich erfolgte Klonierung von humanen Transportproteinen hat es ermöglicht, ihre Funktion besser zu charakterisieren. Das Transportprotein für organische Anionen (Organisches Anionentransportprotein (OATP)) ist Natrium-unabhängig, es transportiert Moleküle einer Reihe von Verbindungen, einschließlich Gallensäuren, Bromsulfalein und wahrscheinlich Bilirubin. Es wird angenommen, dass der Transport von Bilirubin zu den Hepatozyten auch von anderen Trägern durchgeführt wird. Der Anfall von Gallensäuren, die mit Taurin (oder Glycin) konjugiert sind, wird durch das Natrium / Gallensäure-Cotransporterprotein (NTCP) -Protein durchgeführt.

Bei der Übertragung von Ionen durch die basolaterale Membran beteiligt Protein, Austausch von Na ⁺ / H ⁺ und Einstellung des pH-Wertes in der Zelle. Diese Funktion wird auch vom Co-Transport-Protein für Na ⁺ / HCO ₃ ^{- durchgeführt}. Auf der Oberfläche der basolateralen Membran findet sich auch der Einfang von Sulfaten, unveresterten Fettsäuren, organischen Kationen.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intrazellulärer Transport

Der Transport von Gallensäuren in den Hepatozyten erfolgt mit Hilfe von zytosolischen Proteinen, zu denen die Hauptrolle der Za-Hydroxysteroid-Dehydrogenase gehört. Glutathion-S-Transferase und fettsäurebindende Proteine sind von geringerer Bedeutung. Bei der Übertragung von Gallensäuren sind das endoplasmatische Retikulum und der Golgi-Apparat beteiligt. Vesikulärer Transport ist anscheinend nur mit einem signifikanten Eintritt von Gallensäuren in die Zelle (bei Konzentrationen, die physiologisch übersteigen) eingeschlossen.

Der Transport von Flüssigphasenproteinen und -liganden, wie IgA und Lipoproteinen niedriger Dichte, wird durch vesikuläre Transcytose durchgeführt. Die Transferzeit von der basolateralen zur tubulären Membran beträgt ca. 10 min. Dieser Mechanismus ist nur für einen kleinen Teil des gesamten Gallenstroms verantwortlich und hängt vom Zustand der Mikrotubuli ab.

Röhrensekret

Rohrmembran ist ein spezialisierter Hepatozyten - Plasmamembranabschnitt umfasst , Transportproteine (hauptsächlich ATP-abhängig) , die für den Transfer von Molekülen in der Galle gegen einen Konzentrationsgradienten. Die röhrenförmige Membran lokalisiert und Enzyme , wie alkalische Phosphatase, GGT. Transfer Glucuronide und Glutathion-S-Konjugate (z.B. Bilirubin diglucuronid) wird unter Verwendung von röhrenförmiger Proteinmultispezifische Transporter durchgeführt für organische Anionen (sapalicular multispezifischen organischen Anionentransporter - cMOAT), den Transport von Gallensäuren - über Rohrtransportprotein für Gallensäuren (kanalikulären Gallensäure Transporter - Matchmaker), deren Funktion teilweise negatives intrazelluläres Potential gesteuert. Bile Strom, unabhängig von Gallensäuren, festgestellt wird , offenbar glu-tationa und tubuläre Sekretion von Bicarbonat transportieren, eventuell unter Beteiligung des Proteins, den Austausch von Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Eine wichtige Rolle beim Transport von Substanzen durch die röhrenförmige Membran gehört zu zwei Enzymen der Familie der P-Glykoproteine; Beide Enzyme sind ATP-abhängig. Multidrug resistance protein 1 (multidrug resistance protein 1 - MDR1) trägt organisch Kationen und führt auch die Entfernung von Zytostatika von Krebszellen, so dass ihre Resistenz gegen Chemotherapie (daher der Namen des Proteins). Das endogene Substrat MDR1 ist unbekannt. MDR3 toleriert Phospholipide und fungiert als eine Flipase für Phosphatidylcholin. MDR3 Funktion und ihre Bedeutung für die Sekretion von Phospholipiden in den Experimenten an Mäusen geklärt Galle fehlen mdr2-P-Glykoprotein (human analog MDR3). In Abwesenheit von Phospholipiden in der Gallenflüssigkeit verursachen Gallensäuren eine Schädigung des Gallenepithels, eine Entzündung der Ductula und eine periduktuale Fibrose.

Wasser und anorganische Ionen (insbesondere Natrium) werden über einen osmotischen Gradienten durch Diffusion durch negativ geladene semipermeable, dichte Kontakte in die Gallenkapillaren ausgeschieden.

Die Gallensekretion wird durch viele Hormone und sekundäre Botenstoffe reguliert, einschließlich cAMP und Proteinkinase C. Eine Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem Calcium hemmt die Gallensekretion. Der Durchgang von Galle entlang der Tubuli ist auf Mikrofilamente zurückzuführen, die für Beweglichkeit und Kontraktion der Tubuli sorgen.

Dullary-Sekretion

Epithelzellen der distalen Gänge erzeugen ein mit Bicarbonat angereichertes Geheimnis, das die Zusammensetzung der röhrenförmigen Galle (die sogenannte Duktusströmung, Galle) verändert. Bei dem Verfahren der Sekretion induziert die Produktion von cAMP, einige Membrantransportproteine, einschließlich dem Protein, den Austausch von Cl ^- / HCO ₃ ^- und Transmembran - Leitfähigkeitsregulator bei zystischer Fibrose - ein Membrankanal für Cl ^-, Einstellung des Camps. Die Sekretabsonderung wird durch Sekretin stimuliert.

Es wird angenommen, dass Ursodeoxycholsäure aktiv ductularen Zellen ausgetauscht für Bicarbonat absorbiert wird, wird in der Leber zurückgeführt und anschließend wieder ausgeschieden in Galle ( „holegepatichesky Shunt“). Vielleicht erklärt dies die choleretische Wirkung von Ursodeoxycholsäure, begleitet von einer hohen biliären Sekretion von Bicarbonaten bei experimenteller Zirrhose.

Der Druck in den Gallengängen, bei dem die Gallensekretion stattfindet, beträgt normalerweise 15-25 cm Wasser. Kunst. Erhöhung des Drucks auf bis zu 35 cm Wasser. Kunst. Führt zur Unterdrückung der Gallensekretion, der Entwicklung von Gelbsucht. Die Sekretion von Bilirubin und Gallensäuren kann vollständig gestoppt werden, während die Galle farblos wird (weiße Galle) und einer Schleimflüssigkeit ähnelt.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],