Fulminante (bösartige) Hepatitis

Bei der fulminanten Hepatitis handelt es sich um eine spezielle klinische Form der akuten Hepatitis, die als Folge einer submassiven oder massiven Lebernekrose auftritt, die durch einen ätiologischen Erreger verursacht wird und durch einen Komplex klinischer und biochemischer Symptome eines fortschreitenden Leberversagens gekennzeichnet ist.

Maligne Hepatitis wird unter verschiedenen Namen beschrieben: akute Lebernekrose, toxische Leberdystrophie, massive oder submassive Lebernekrose, Hepatodystrophie, akute gelbe Leberatrophie usw. Alle vorhandenen Namen können nicht als vollständig erfolgreich angesehen werden, da sie entweder morphologische Veränderungen (Lebernekrose) widerspiegeln oder das pathogenetische Wesen der Veränderungen in der Leber überhaupt nicht abdecken (toxische Leberdystrophie). In der ausländischen Literatur wird der Begriff "fulminante Hepatitis" verwendet, um solche Formen zu bezeichnen, dh Hepatitis mit fulminantem Verlauf. Grundsätzlich verursacht eine solche Terminologie keine Einwände, aber der Begriff "fulminant" oder "Blitz" klingt zu fatal, insbesondere wenn man bedenkt, dass die Krankheit in den letzten Jahren oft mit einer Genesung endet.

Auch mit Begriffen wie „Hepatodystrophie“, „Leberversagen“, „portale Enzephalopathie“, „hepatische Enzephalopathie“, „Hepatargie“, „Hepatonekrose“ usw. geben sich Kliniker nicht zufrieden.

Nach Ansicht der meisten Kliniker wird beispielsweise eine Virushepatitis, die mit massiver oder submassiver Lebernekrose und fortschreitendem Leberversagen einhergeht, angesichts der Schwere der klinischen Manifestationen und der hohen Mortalität korrekter als maligne bezeichnet. Die maligne Form kann nicht mit der schweren Form der Erkrankung gleichgesetzt werden. Es handelt sich um zwei qualitativ unterschiedliche Zustände – sowohl hinsichtlich der klinischen Manifestationen (bei der malignen Form treten Symptome auf, die bei anderen Hepatitisformen fehlen) als auch hinsichtlich der morphologischen Erscheinungsformen (massive, manchmal vollständige Lebernekrose wird nur bei der malignen Form festgestellt). Andererseits kann die maligne Form nicht mit dem Begriff „Leberversagen“ oder „Leberkoma“ gleichgesetzt werden. Der Begriff „maligne Form“ bezeichnet eine separate klinische Form der Virushepatitis, während der Begriff „Leberversagen“ eine eingeschränkte Leberfunktion widerspiegelt. Es ist üblich, zwischen Leberversagen Grad I, II und III sowie kompensierten, subkompensierten und dekompensierten Formen der malignen Hepatitis zu unterscheiden. In Fällen, in denen Leberversagen mit einer Schädigung des Zentralnervensystems einhergeht, spricht man üblicherweise von einem Leberkoma. Folglich ist das Leberkoma eine äußerst schwere Manifestation des Leberversagens, seinem Endstadium.

Die maligne Form kann nicht als Komplikation einer Virushepatitis interpretiert werden. SP Botkin vertrat die Ansicht, dass die akute Gelbsucht gut in das Konzept der „katarrhalischen Gelbsucht“ als schwerste Form passt, gleich wie diese in Ätiologie und Wesen. Nach modernen Konzepten sterben bei jeder, auch der leichtesten Virushepatitis, Leberzellen ab, d. h. es kommt zu einer „Miniaturleberatrophie“. Vor diesem Hintergrund sollte die maligne Form als die schwerste Form der Virushepatitis angesehen werden.

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Ursachen der bösartigen Hepatitis

Unter den Faktoren, die die Entwicklung eines fulminanten Prozesses in der Leber verursachen können, werden vor allem hepatotrope Viren unterschieden – die Erreger der Hepatitis A, B, C, D und E, während ihr Anteil am Auftreten einer malignen Hepatitis 60–70 % beträgt.

Als Erreger einer fulminanten Hepatitis können die Herpesviren Typ 1, 2, 4, 5 und 6 identifiziert werden.

Eine fulminante Hepatitis kann bei toxischen Leberschäden durch Vergiftungen mit Alkohol, Pilzen, Industriegiften und Medikamenten (Antidepressiva, Tuberkulosemedikamente, Paracetamol usw.) auftreten. Einige Stoffwechselerkrankungen wie die Wilson-Konovalov-Krankheit und die Steatohepatitis verursachen in einigen Fällen eine fulminante Hepatitis. Es ist zu beachten, dass nach Angaben verschiedener Autoren in 20-40 % der Fälle die Ätiologie der fulminanten Hepatitis unbekannt bleibt.

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Pathomorphologie

Je nach Ausprägungsgrad und Prävalenz kann die Lebernekrose bei maligner Hepatitis massiv oder submassiv verlaufen. Bei der massiven Nekrose stirbt fast das gesamte Epithel ab oder ein schmaler Zellsaum an der Peripherie der Läppchen bleibt erhalten. Bei der submassiven Nekrose sind die meisten Hepatozyten zerstört, vor allem im Zentrum der Läppchen.

Lebernekrose kann akut oder subakut auftreten. Bei Virushepatitis tritt sie üblicherweise auf dem Höhepunkt der klinischen Manifestationen vom 5. bis 14. Krankheitstag auf. Seltener entwickelt sich eine massive Lebernekrose zu Beginn der Erkrankung, noch vor dem Auftreten von Gelbsucht (fulminante Formen), oder in der Spätphase – in der 3.-4. Woche nach Krankheitsbeginn (subakute Formen).

Die pathologische Untersuchung zeigt eine akute Nekrose der Leber, eine Abnahme der Lebermasse um fast die Hälfte und eine faltige Kapsel von schlaffer Konsistenz. Die Leber scheint sich auf dem Tisch auszubreiten, das Gewebe reißt leicht. Der Schnitt zeigt ausgedehnte ockergelbe oder dunkelrote Bereiche aufgrund der Gewebedurchtränkung mit Galle und Durchblutungsstörungen (hervorgehoben durch Muskatnuss). Die histologische Untersuchung zeigt ausgedehnte Felder zerstörten, kollabierten Stromas mit nur einem schmalen Rand des Leberepithels entlang der Peripherie der Läppchen; regenerative Prozesse fehlen oder sind unbedeutend. Stroma und Retikuloendothel sind in der Regel nicht nekrotisch. Die nekrotischen Veränderungen können so stark sein, dass das Präparat einem Bild einer vollständigen Leichenautolyse der Leber ähnelt.

Dieses Bild wird üblicherweise bei Todesfällen am 6.–8. Krankheitstag beobachtet. Bei späteren Todesfällen ist die Leber ebenfalls verkleinert und schlaff, weist jedoch eine etwas elastischere Konsistenz auf und erscheint im Schnitt durch den Wechsel vieler kleiner, eingesunkener roter und leicht gewölbter gelber Bereiche fleckig. Die histologische Untersuchung zeigt ausgedehnte Felder unterschiedlich ausgeprägter dystrophischer Veränderungen im Leberparenchym mit allmählicher Eliminierung des Zelldetritus bis hin zur vollständigen Zerstörung des Parenchyms.

Bei subakuter Nekrose ist die Leber normalerweise dicht, ohne dass eine signifikante Abnahme der Organmasse vorliegt. Mikroskopisch lässt sich eine Heterogenität der morphologischen Veränderungen in ihren verschiedenen Bereichen erkennen, die durch die allmähliche Beteiligung der Läppchen am nekrotischen Prozess verursacht wird: Neben massiver und submassiver Nekrose ist in einigen Läppchen eine aktive Regeneration der verbleibenden Hepatozyten sichtbar, mit Lokalisierung regenerierender Zellen hauptsächlich um die Pfortadern herum, mit Proliferation des Bindegewebes und Störung der Parenchymarchitektur. In den Zonen der Zellregeneration zeigt sich eine eigentümliche feintröpfchenförmige Fettleibigkeit der Hepatozyten mit Vergrößerung ihrer Größe und Erhalt des Zellkerns im Zentrum. Die Prozesse in verschiedenen Teilen der Leber verlaufen unterschiedlich. In den zentralen, insbesondere peripheren Bereichen in der Nähe großer Gefäße entwickelt sich der pathologische Prozess schneller als die Veränderungen in den peripheren Bereichen des Organs. Außerdem ist der linke Leberlappen normalerweise stärker betroffen als der rechte. Wenn eine akute Lebernekrose über einen längeren Zeitraum (5–6 Monate oder länger) anhält, entwickelt sich das Bild einer postnekrotischen Leberzirrhose.

Bei malignen Formen der Hepatitis finden sich dystrophische Veränderungen nicht nur in der Leber, sondern auch in Nieren, Milz, Gehirn und anderen Organen. Bei Patienten, die an einem Leberkoma gestorben sind, finden sich in den Nieren unterschiedlich starke Fett- und Proteindystrophien bis hin zu einer ausgedehnten Nekrose des Nierenepithels; in der Milz - Hyperämie, retikuläre Hyperplasie und Myelose der Pulpa; im Gehirn - schwere dystrophische Veränderungen der Nervenzellen, der Gliagefäßwände mit vorherrschender Lokalisation im Kortex, den subkortikalen Stammregionen und dem Kleinhirn. In einigen Fällen zeigt die histologische Untersuchung des Gehirns von Kindern, die an einem Leberkoma gestorben sind, zelluläre perivaskuläre Infiltrate um die Basalganglien, in der Pia mater und der weißen subkortikalen Substanz. In der Regel werden Durchblutungsstörungen, Stauungen, perivaskuläre Ödeme, schwere dystrophische Veränderungen der Makroglia, die zu deren Tod führen, sowie der Mikroglia beobachtet. In einigen Fällen subakuter Dystrophie werden proliferative Veränderungen der Makroglia beobachtet. Morphologische Veränderungen im Gehirn sind in der Regel mit toxischen Effekten verbunden, die im Zusammenhang mit dem schnellen Zerfall des Lebergewebes auftreten.

Warum verläuft eine Hepatitis bei manchen Patienten bösartig?

Die Frage ist sehr komplex. Angesichts der Tatsache, dass sich eine fulminante Hepatitis fast ausschließlich bei Kleinkindern und besonders häufig bei Frühgeborenen im Alter von 2 bis 6 Monaten entwickelt, kann davon ausgegangen werden, dass die entscheidenden Faktoren die Unvollkommenheit der immunkompetenten Systeme und die besondere Empfindlichkeit der Stoffwechselprozesse bei unzureichend differenziertem Leberparenchym sind.

Es muss auch berücksichtigt werden, dass das Kind im Alter von bis zu einem Jahr ein besonders schnelles Wachstum und eine Zunahme der Lebermasse erfährt, was wiederum die Intensität der Stoffwechselprozesse und damit deren erhöhte Anfälligkeit vorgibt.

Ein Faktor, der den Verlauf einer Virushepatitis negativ beeinflusst, kann auch die hohe Infektiosität des Erregers sein. Es ist wichtig zu betonen, dass bei allen Kindern, die an massiver Lebernekrose starben, Hepatitis B oder Hepatitis B und D diagnostiziert wurde; sie wurden durch intravenöse Plasma- oder Bluttransfusionen infiziert, manchmal mehrfach, d. h. die Infektion war massiv.

Auf den ersten Blick erscheint das Fehlen von HBsAg im Blutserum von Kindern mit maligner Hepatitis paradox. Von den 36 von uns untersuchten Patienten mit massiver Lebernekrose wurde bei 9 Kindern HBsAg nachgewiesen. Zudem wurde das Antigen bei diesen Patienten nur in den ersten Krankheitstagen bestimmt; in nachfolgenden Studien in der präkomatösen und komatösen Phase wurde es nicht mehr bestimmt. Diese Daten lassen sich durch die vollständige Zerstörung des Leberparenchyms erklären, das als morphologisches Substrat für die Virusreplikation dient.

Offenbar kommt es bei einer fulminanten Hepatitis aufgrund einer schwachen Synthese von HBsAg in stark geschädigten Hepatozyten und einer unzureichenden Zufuhr ins Blut anstelle eines Antigenüberschusses (wie er bei leichten und mittelschweren Formen auftritt) zu einem Überschuss der entsprechenden Antikörper (Anti-HBe, Anti-HBs und Anti-HBV).

Unsere Studien haben uns somit ein tieferes Verständnis der Immunpathogenese der Virushepatitis ermöglicht. Sie lassen uns in gewissem Maße annehmen, dass ein Hyperimmunangriff auf die infizierte Leber eine Rolle bei der Entwicklung der malignen Form der Erkrankung spielt. Es gibt auch Gründe, die Wirkung des Virus und seiner Komplexe mit Antikörpern als entscheidenden Faktor für die Entwicklung einer massiven Lebernekrose anzusehen. Im engen Mechanismus der Interaktion des Virus mit Hepatozyten spielen aktivierte Prozesse der Lipidperoxidation und die Wirkung lysosomaler Hydrolasen die Hauptrolle.

Die von uns vorgeschlagene Hypothese kann als Grundlage für die Entwicklung einer pathogenetischen Therapie für schwere Formen der Virushepatitis dienen und ein Ausgangspunkt für weitere eingehende Untersuchungen zur Pathogenese der Krankheit werden.

Wie entsteht eine bösartige Hepatitis?

Die Rolle hepatotroper Viren

Die Frage nach der Pathogenese maligner Formen bleibt schwierig und wenig verstanden. Zunächst einmal ist es nicht einfach, die Frage zu beantworten, was dem lawinenartigen unkontrollierten Zerfall des Leberparenchyms zugrunde liegt, welche Rolle Viren und Faktoren der Autoimmunaggression dabei spielen und welche Mechanismen Zytolyse und Autolyse antreiben.

Wir haben versucht, diese Fragen anhand einer umfassenden Studie zur Persistenz hepatotroper Viren, der Untersuchung der Lipidperoxidation, der Aktivität lysosomaler Hydrolasen und der Fixierung spezifischer Antikörper und Autoantikörper auf Lebergewebe zu beantworten.

In HBV-Isolaten von Patienten mit fulminanter Hepatitis B werden multiple und einzigartige Mutationen in den Prä-Core- und Kernregionen des C-Gens sowie im Polymerasegen deutlich häufiger nachgewiesen als bei Patienten mit der benignen Variante der Erkrankung. Darüber hinaus wird bei fulminanter Hepatitis B häufig eine Verletzung der Synthese der vollwertigen Prä-82-Region im HBV-Genom festgestellt.

Es gibt Hinweise darauf, dass bei Patienten mit fulminanter Hepatitis B vorwiegend der mutierte HBVe-Minus-Stamm nachgewiesen wird.

Beim Auftreten einer malignen Form bei akuter Virushepatitis kommt neben mutierten Erregerstämmen auch Mischinfektionen eine große Bedeutung zu. So können beispielsweise eine Koinfektion mit Hepatitis-B- und -D-Viren sowie eine Superinfektion mit dem Hepatitis-D-Virus bei chronischer HBV-Trägerschaft oder chronischer Hepatitis B mit hoher Häufigkeit zur Ausbildung fulminanter Hepatitisformen führen.

Wie Studien gezeigt haben, wurde bei einer Koinfektion mit Hepatitis B und D bei 14 % eine leichte, bei 18 % eine mittelschwere, bei 30 % eine schwere und bei 52 % der Patienten eine bösartige Form der Erkrankung festgestellt.

Eine Superinfektion mit Hepatitis D bei chronischen Trägern des HBV-Virus in fulminanter Form wurde in 42 % der Beobachtungen festgestellt.

Nach allgemeiner Meinung der Hepatologen entwickelt sich eine fulminante Hepatitis hauptsächlich bei Hepatitis B und D, es gibt jedoch vereinzelte Berichte über das Auftreten einer malignen Form bei Hepatitis C. Häufiger wird jedoch bei fulminanter Hepatitis das HCV-Genom gleichzeitig mit dem Hepatitis-B-Virus nachgewiesen.

Relativ selten kann es zu einem fulminanten Verlauf der enteralen Hepatitis A und E kommen.

Das Hepatitis-E-Virus ist mit einer hohen Inzidenz fulminanter Hepatitis bei schwangeren Frauen in Hepatitis-E-Endemiegebieten verbunden, die 20-40 % erreicht.

Für ältere Menschen ist Hepatitis A im Hinblick auf die mögliche Entwicklung einer bösartigen Form am gefährlichsten.

Der Mechanismus der Entwicklung einer akuten oder subakuten massiven oder submassiven Lebernekrose ist einer der komplexesten und am wenigsten untersuchten in der Hepatologie. Die meisten modernen Hepatologen assoziieren das Auftreten einer massiven Lebernekrose mit dem zytolytischen Syndrom, das allgemein als eine Reihe aller Veränderungen in Hepatozyten verstanden wird, die histologische, biochemische und humorale Störungen in der Leber widerspiegeln und als Reaktion auf eine Schädigung der Leberzellen durch aggressive Faktoren (hauptsächlich hepatotrope Viren) entstehen.

In diesem Artikel wird versucht, die Pathogenese der Lebernekrose anhand der Untersuchung der Lipidperoxidation, der Rolle lysosomaler Proteinasen, des immunologischen Status und von Autoimmunprozessen darzustellen.

Lipidperoxidation und Zytolysesyndrom

Es ist bekannt, dass das primäre und früheste Anzeichen verschiedener Zellschäden Veränderungen der Zellmembranen sind, und unter den Ursachen dieser Störungen ist die Lipidperoxidation eine der ersten.

Peroxidation tritt in jeder Zelle und in verschiedenen Membranstrukturen auf. Dieser Prozess ist unter pathologischen Bedingungen ketten- und radikalischer Natur. Unter physiologischen Bedingungen tritt dies nicht auf, da ein ganzes System die Peroxidation reguliert. Der stationär niedrige Pegel des endogenen Prozesses wird normalerweise hauptsächlich durch Gewebeantioxidantien (Tocopherol, Glukokortikoide usw.), das Vorhandensein von Glutathionperoxidase, die Lipidhydroperoxide ohne Bildung freier Radikale zersetzt, und eine streng geordnete Zellstruktur reguliert. Unter verschiedenen pathologischen Bedingungen kann sich die Peroxidation jedoch stark beschleunigen und einen „explosiven“, gefährlichen Charakter annehmen, wenn die hemmende Wirkung von Antioxidantien nachlässt oder sich die strukturelle Organisation der Zelle verändert.

Zur Untersuchung der Lipidperoxidation wurde eine kinetische Methode verwendet, um die Chemilumineszenz des Blutserums zu messen, d. h. eine ultraschwache Lumineszenz, die durch zweiwertige Eisenionen ausgelöst wird. Laut Yu. A. Vladimirov et al. (1969) ist eine solche Lumineszenz auf die Rekombination von Peroxidradikalen zurückzuführen, sodass ihre Intensität die Geschwindigkeit der Lipidperoxidation charakterisiert. Deren Aktivität wurde auch anhand der Menge des gebildeten Endprodukts Malondialdehyd (MDA) geschätzt. Das Lipidspektrum des Blutserums wurde mittels Dünnschichtchromatographie auf einem fixierten Gel untersucht, modifiziert von Yu. A. Byryshkov et al. (1966); Yu. E. Veltishev et al. (1974). Diese Technik ermöglicht die Identifizierung von Phospholipiden, freiem Cholesterin, Mono-, Di- und Triglyceriden, Cholesterinestern sowie NEFA. Durch einfache Addition ist es möglich, den Gesamtcholesterin- und Gesamtlipidspiegel zu berechnen und den Cholesterin-Veresterungskoeffizienten abzuleiten.

Es stellte sich heraus, dass in der akuten Phase der Virushepatitis die Anzahl signifikant erhöhter Lipidperoxidationsindizes im Blutserum stark ansteigt und das superschwache Leuchten des Blutserums zunimmt. Der Grad der Ausprägung der festgestellten Störungen hängt direkt vom Schweregrad der Erkrankung ab.

Hohe Lipidperoxidationsraten werden auch während der Entwicklung einer Hepatodystrophie in der Phase akuter Leberverkleinerung beobachtet. Während der Entwicklung eines Leberkomas zeigen diese Raten bei manchen Patienten eine Tendenz zur Abnahme. Gleichzeitig nimmt während der Phase des tiefen Leberkomas die Intensität der Chemilumineszenz stark ab (dreimal im Vergleich zur Zeit vor dem Koma), und der MDA-Gehalt steigt nach einem gewissen Abfall wieder an und nähert sich den Werten, die bei schweren Formen zu Beginn der Entwicklung einer Lebernekrose festgestellt werden. Diese Verschiebungen in der Terminalphase der Lebernekrose sind anscheinend mit der vollständigen Desintegration und Zerstörung des Parenchyms dieses Organs verbunden. Die Prozesse der Lipidperoxidation bei Virushepatitis sind vor dem Hintergrund erheblicher Änderungen des Lipidspektrums des Blutserums verstärkt. In der akuten Phase steigt bei allen Krankheitsformen der Gehalt an Triglyceriden, Phospholipiden, NEFA, Beta-Lipoproteinen und freiem Cholesterin bei gleichzeitiger Abnahme des Cholesterin-Veresterungskoeffizienten.

Der Schweregrad dieser Störungen sowie die Peroxidationsindizes hängen direkt vom Schweregrad der Erkrankung ab. Wenn bei der leichten Form der Gehalt an Triglyceriden, Phospholipiden, Mono- und Diglyceriden, freiem Cholesterin und Gesamtlipiden um 44–62 % ansteigt, dann beträgt er bei der mittelschweren und schweren Form 70–135 % im Vergleich zum Normalwert. Der Gehalt an PEFA steigt noch deutlicher an. Bei der leichten Form übersteigt ihre Menge den Normalwert um das 2,8-fache und bei der schweren Form um das 4,3-fache. Eine weitere Abhängigkeit kennzeichnet die Dynamik der Cholesterinester; bei der leichten Form liegt ihr Gehalt im Normbereich, bei der schweren Form 40,2 % unter dem Normalwert. Der Gesamtcholesterinspiegel korreliert nicht mit dem Schweregrad der Erkrankung. Bei allen Formen steigt er um 16-21%, hauptsächlich aufgrund der Zunahme der freien Fraktion, deren Gehalt bei der leichten Form um das 1,6-fache und bei der schweren Form um das 2,2-fache gegenüber der Norm ansteigt. Je schwerer die Form der Erkrankung, desto stärker sinkt der Cholesterin-Veresterungskoeffizient.

Bei der Entwicklung einer massiven Lebernekrose nimmt der Gehalt an Beta-Lipoproteinen, Cholesterinestern und Triglyceriden stark ab, während gleichzeitig eine moderate Abnahme anderer Lipidfraktionen auftritt, mit Ausnahme von Phospholipiden und PEFA, deren Gehalt bei der Entwicklung eines Leberkomas noch weiter ansteigt.

Beim Vergleich der Indizes der Lipidperoxidation mit dem Lipidspektrum des Blutserums im Krankheitsverlauf stellt man eine direkte Korrelation zwischen der Intensität der Lipidperoxidation einerseits und dem Gehalt an NEFA, Mono- und Diglyceriden, Phospholipiden, Triglyceriden andererseits fest. Dabei sind die Indizes dieser Lipidfraktionen umso höher, je intensiver die Lumineszenz des Blutserums und je höher der Gehalt an MDA ist.

Viele Autoren zählen auch Hypoxie zu den Faktoren, die Lipidperoxidationsprozesse verstärken.

Bei Hypoxie kommt es zu einer teilweisen Zerstörung der Membranstruktur, es akkumuliert reduziertes Eisen und es werden Bedingungen für eine erhöhte Lipidperoxidation geschaffen.

Studien haben das Vorhandensein von Hypoxie bei Patienten mit Virushepatitis nachgewiesen. Die Natur der Hypoxie ist noch nicht endgültig geklärt. Es wird angenommen, dass sich aufgrund einer verminderten Aktivität von Redoxprozessen eine zirkuläre Hypoxie mit lokaler Durchblutungsstörung in der Leber und eine Gewebehypoxie entwickelt. MV Melk stellte einen direkten Zusammenhang zwischen dem Grad der Intoxikation und dem Schweregrad der Hypoxie fest.

Die Phänomene Hypoxie, Ansammlung von Eisen, ungesättigten Fettsäuren und ausgeprägte Veränderungen des Lipidspektrums schaffen die notwendigen Voraussetzungen für eine erhöhte Lipidperoxidation bei Virushepatitis.

Nicht weniger bedeutsam für die Erhöhung der Lipidperoxidation können Störungen antioxidativer Systeme – der Prozessunterdrücker – sein. Unter physiologischen Bedingungen reduzieren Antioxidantien die Intensität der Lipidperoxidation. Einige Forscher verbinden antioxidative Eigenschaften mit bestimmten Substanzen wie Tocopherol und Steroidhormonen. Andere glauben, dass antioxidative Eigenschaften in der Summe der Lipidkomponenten liegen, deren gegenseitige Beeinflussung zu einer Veränderung der antioxidativen Eigenschaften führt.

Es wurde gezeigt, dass Substanzen, die reich an Sulfhydrylgruppen (SH) sind, die schädlichen Wirkungen von Lipidperoxidationsprodukten neutralisieren können. Dieser Mechanismus zur Neutralisierung toxischer Peroxide kann jedoch bei Virushepatitis nicht auftreten, da der Gehalt an Sulfhydrylgruppen bei dieser Krankheit stark abnimmt. Besonders niedrige SH-Gruppenspiegel im Blutserum werden bei massiver Lebernekrose mit tödlichem Ausgang beobachtet. Folglich sind eine erhöhte Lipidperoxidation und die Ansammlung toxischer Peroxide, die bei Virushepatitis Zellmembranen schädigen, mit einer verminderten Aktivität antioxidativer Systeme verbunden.

So konnten in den durchgeführten Studien signifikante Störungen des Fettstoffwechsels bei Virushepatitis festgestellt werden. Diese Störungen sind im Wesentlichen in einem Anstieg des NEFA-Gehalts, der Mono-, Di- und Triglyceride sowie des freien Cholesterins im Blutserum und in verstärkten Lipidperoxidationsprozessen begründet. Diese Störungen sind proportional zur Schwere des pathologischen Prozesses in der Leber. Es ist anzunehmen, dass durch das Eindringen des Virus in die Epithelzellen der Leber und seine anschließende Interaktion mit den Substraten der Zelle Kettenradikalreaktionen auftreten, die als Initiatoren der Lipidperoxidation wirken – den wichtigsten Bestandteilen der Zellmembranen. Die dabei gebildeten Hydroxylgruppen verursachen Löcher in der hydrophoben Barriere der biologischen Membran. Zunächst erhöht sich die Durchlässigkeit der Membranen für Wasserstoff-, Kalium-, Natrium- und Calciumionen. Die Zellen verlieren biologisch aktive Substanzen, darunter Enzyme. Das biologische Potenzial der Hepatozyten nimmt ab. Lysosomale Proteinasen werden aktiviert, was zum Absterben des Leberparenchyms führen kann.

Lysosomale proteolytische Enzyme und Autolysesyndrom

Lysosomen enthalten mehr als 60 hydrolytische Enzyme (darunter Cathepsine A, B, D und C), die biologisch aktive Verbindungen aller wichtigen Klassen abbauen und so den Zelltod herbeiführen können. Heute herrscht jedoch die Vorstellung vor, Lysosomen seien ein „Beutel“, der alles Notwendige für das Zellleben enthält.

Die intrazelluläre Proteolyse spielt eine wichtige Rolle bei Immunreaktionen sowie bei der Synthese und dem Abbau physiologisch aktiver Substanzen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass saure Hydrolasen an der Bildung von Isoformen einiger Enzyme sowie hormoneller Substanzen mit Proteincharakter (Thyroxin, Insulin usw.) beteiligt sind. Reaktionen, die in Lysosomen unter physiologischen Bedingungen ablaufen, können als begrenzte Autolyse charakterisiert werden, die integraler Bestandteil des kontinuierlichen Zellerneuerungsprozesses ist. Es liegen zahlreiche Daten zur Rolle von Lysosomen und lysosomalen Enzymen bei der Beschleunigung der Prozesse der Exfoliation und Lyse funktionell ungeeigneter Zellen vor. Die dabei freigesetzte Energie und das plastische Material werden zum Aufbau neuer Zellstrukturen verwendet. Lysosomen „ebnen“ somit den Weg für die intrazelluläre Regeneration und befreien die Zelle von Zerfallsprodukten. Die strukturelle Isolierung saurer Hydrolasen in Lysosomen ist von großer biologischer Bedeutung, da sie intrazelluläre Proteine physiologisch vor der zerstörerischen Wirkung ihrer eigenen Enzyme schützt. Die Anwesenheit von Proteolyseinhibitoren in der Zelle bietet zusätzlichen Schutz. Derzeit sind Inhibitoren der Cathepsine B, C, D und anderer proteolytischer Enzyme bekannt.

Der pH-Wert der Umgebung sowie die Konzentration von Calcium- und Natriumionen können eine wichtige Rolle spielen. Lysosomale Hydrolasen werden besonders leicht aktiviert, wenn der pH-Wert in den sauren Bereich wechselt, da in einer sauren Umgebung nicht nur Hydrolasen aktiviert werden, sondern dies auch die Denaturierung von Proteinsubstraten fördert und so deren Abbau durch lysosomale Enzyme erleichtert. Der Zustand der lysosomalen Membranen ist für die Aktivierung lysosomaler Hydrolasen besonders wichtig. Bei erhöhter Permeabilität der letzteren oder im Falle ihres Bruchs kann der Kontakt zwischen Enzymen und Substraten besonders leicht sein. In diesem Fall können saure Hydrolasen in das Zytoplasma diffundieren und einen hydrolytischen Abbau der Zellen verursachen. Es ist anzunehmen, dass bei viraler Hepatitis ähnliche Bedingungen herrschen, insbesondere in Fällen, die mit massiver Lebernekrose einhergehen.

Die durchgeführten Studien ermöglichten es, sehr wichtige Verschiebungen im System der proteolytischen und antiproteolytischen Aktivität des Blutserums bei Virushepatitis bei Kindern aufzudecken. Das Wesentliche dieser Verschiebungen besteht darin, dass in der akuten Phase der Erkrankung die Aktivität von saurer RNase, Leucin-Aminopeptidase, Kathepsinen D, C und in geringerem Maße Kathepsin B regelmäßig zunimmt. Gleichzeitig zeigt die Aktivität ihres Inhibitors - a2-Makroglobulin - eine ausgeprägte Tendenz zur Abnahme.

Die beobachteten Verschiebungen sind bei schweren Krankheitsverläufen ausgeprägter als bei leichten. Mit abnehmenden klinischen Manifestationen der Krankheit und Wiederherstellung der Leberfunktionsfähigkeit nimmt die Aktivität lysosomaler Enzyme ab, während die Aktivität von α2-Makroglobulin zunimmt und sich während der Rekonvaleszenz den Normalwerten nähert, jedoch nur bei leichten Krankheitsverläufen.

Eine erhöhte Aktivität lysosomaler Enzyme deutet auf eine starke Zunahme der Permeabilität der Lysosomenmembranen hin – eine „Speicherung“ proteolytischer Enzyme. Dadurch werden Bedingungen für die zerstörerische Wirkung der Enzyme auf das vom Virus befallene Leberparenchym geschaffen. In Fällen ohne massive Nekrose wird die zerstörerische Wirkung lysosomaler Hydrolasen jedoch durch die erhaltene strukturelle Organisation der Zelle und offenbar das Fehlen optimaler Umgebungsbedingungen (pH-Wert, K+-, Ca2+-, Na2+-Konzentration usw.) sowie die hemmende Wirkung hemmender Systeme begrenzt.

Bei massiver und submassiver Nekrose aufgrund tiefer dystrophischer Prozesse im Leberparenchym ist die Synthese des lysosomalen Proteinaseinhibitors α2-Makroglobulin besonders stark reduziert und es kommt zu einer pH-Verschiebung ins Saure. Dadurch entstehen optimale Bedingungen für die Aktivierung und Freisetzung von Säurehydrolasen aus lysosomalen Vakuolen. Die letzte Phase ihrer Wirkung kann die Autolyse des Leberparenchyms sein.

In den frühen Stadien der Nekrobiose, in der Phase der „lebenden Zelle“ – „toten Zelle“, kommt es zu einer Intensivierung autolytischer Prozesse sowohl aufgrund einer erhöhten Angreifbarkeit von Proteinen durch Enzyme als auch aufgrund einer erhöhten Aktivität proteolytischer Enzyme. Bei tieferer Nekrobiose (vor allem in der Phase der „toten Zelle“ – „nekrotischen Zelle“) nimmt die Aktivität proteolytischer Enzyme aufgrund ihres eigenen Zerfalls ab. Zudem nimmt die Fähigkeit von Proteinasen, Proteine zu beeinflussen, stark ab, da Proteingerinnung auftritt und stabile, schwerlösliche Verbindungen gebildet werden können. Offensichtlich bestehen bei Virushepatitis komplexe Wechselwirkungen zwischen den Prozessen der Nekrobiose, Gerinnung und Proteolyse. Nekrobiose und Proteolyse in Zellen entwickeln sich offenbar gleichzeitig und verstärken sich gegenseitig. In diesem Fall können proteolytische Enzyme wahrscheinlich den physikochemischen Zustand zellulärer Strukturen verändern und deren Degeneration verursachen, was wiederum zu einer verstärkten Proteolyse beiträgt. Es entsteht ein Teufelskreis – der Hepatozyt wird zum „Opfer“ seines eigenen proteolytischen Systems.

Wichtige Schlussfolgerungen ergeben sich aus der Analyse der Ergebnisse der Bestimmung der Aktivität trypsinähnlicher Proteinasen im Blut.

Bei Virushepatitis ist in der akuten Phase der Erkrankung die Aktivität trypsinähnlicher Proteinasen geringer als normal, bei schweren Formen der Erkrankung wird sie überhaupt nicht festgestellt. Die Abnahme der Aktivität trypsinähnlicher Proteinasen lässt sich durch einen besonders starken Anstieg des Gehalts ihres Inhibitors im Blutserum erklären - ein 1-Antitrypsin, dessen Aktivität bei leichten Formen die Norm um das 0,5- bis 2-fache und bei schweren Formen um das 2- bis 3-fache übersteigt.

Wenn die klinischen Manifestationen der Virushepatitis abklingen und sich die Leberfunktionstests normalisieren, nimmt die Aktivität des Inhibitors trypsinähnlicher Proteinasen ab, während die Aktivität proteolytischer Enzyme im Serum zunimmt und sich der Norm nähert. Die vollständige Normalisierung trypsinähnlicher Proteinasen erfolgt am 15.-20. Krankheitstag, unabhängig vom Schweregrad, und ihres Inhibitors - am 25.-30. Krankheitstag und nur in leichten Formen.

Bei Patienten mit fulminanter Hepatitis in der präkomatösen und insbesondere komatösen Phase beginnt die Aktivität trypsinähnlicher Proteinasen stark anzusteigen, während die Aktivität des Inhibitors schnell abnimmt.

Wir neigen dazu, die erhöhte Aktivität von a1-Antitrypsin im günstigen Verlauf einer Virushepatitis als eine Schutzreaktion zu betrachten, die darauf abzielt, die Aktivität trypsinähnlicher Proteinasen – Trypsin, Kallikrein, Plasmin usw. – zu unterdrücken. Diese Position wird durch niedrige Aktivitätsniveaus von Serumproteinasen bei leichten, mittelschweren und schweren Formen bestätigt, die nicht von einer Lebernekrose begleitet werden.

Ein anderes Bild zeigt sich bei Patienten mit massiver Lebernekrose, Entwicklung eines Leberkomas und anschließendem Tod. In diesen Fällen geht ein starker Abfall der Inhibitoraktivität mit einem ebenso starken Anstieg der Aktivität trypsinähnlicher Proteinasen im Blut einher, wodurch optimale Bedingungen für deren pathologische Wirkung geschaffen werden. Es ist bekannt, dass eine erhöhte Aktivität trypsinähnlicher Proteinasen zu einer vermehrten Bildung ihrer Vorläufer führt - der biologisch aktiven Substanzen Kinine (Bradykinin, Calidin), die die Durchlässigkeit der Gefäßwand stark erhöhen, Blutdruck und Diurese senken, Schmerzen, Asthma und Herzklopfen verursachen. Es gibt allen Grund zu der Annahme, dass durch proteolytische Enzyme im Blut aktivierte Kinine eine wichtige Rolle bei der Pathogenese des Leberkomas und insbesondere bei der Entstehung des hämorrhagischen Syndroms bei Virushepatitis spielen. So kommt es infolge der erhöhten Durchlässigkeit der Lysosomenmembranen in der akuten Phase einer Virushepatitis zu einem starken Anstieg der Aktivität der sauren Gewebeproteinasen (RNase), Leucin-Aminopeptidase (LAP), Cathepsine B und C im Blutserum. Bei einem günstigen Verlauf einer Virushepatitis wird die zerstörerische Wirkung der Proteinasen durch die erhaltene strukturelle Organisation der Hepatozyten, eine ausreichende Produktion von α-1-Antitrypsin und α-2-Makroglobulin und möglicherweise das Fehlen optimaler Umgebungsbedingungen (pH-Wert, Ionenkonzentration usw.) begrenzt.

Bei der malignen Form werden aufgrund tiefer destruktiver Prozesse im Leberparenchym, einer Störung der Organisation subzellulärer Strukturen und einer starken Abnahme des Gehalts an Proteolyseinhibitoren optimale Bedingungen für die Freisetzung saurer Hydrolasen aus lysosomalen Vakuolen und deren destruktive Wirkung auf Proteinsubstrate in Hepatozyten geschaffen. Dies wird bis zu einem gewissen Grad durch eine pH-Verschiebung ins Saure und die Ansammlung von Natrium- und Calciumionen in Hepatozyten erleichtert. Die letzte Phase der Wirkung lysosomaler Hydrolasen bei Patienten mit fulminanter Hepatitis ist die Autolyse des Leberparenchyms mit dem Abbau seiner eigenen Proteine in einfachere Substanzen - Aminosäuren und Peptide. Klinisch äußert sich dies in einer Abnahme der Lebergröße und der Masse des Leberparenchyms, einem schnellen Anstieg der Intoxikationssymptome und der Entwicklung eines Leberkomas. Eine Abnahme der Aktivität lysosomaler Enzyme auf Null nach einer akuten Verkleinerung der Leber während eines tiefen Leberkomas weist auf die vollständige Zerstörung des lysosomalen Apparats des Hepatozyten mit anschließender Einstellung seiner funktionellen Aktivität hin.

Dies scheint die wichtigste pathogenetische Bedeutung lysosomaler Hydrolasen bei viraler Hepatitis zu sein, die mit massiver oder submassiver Lebernekrose einhergeht.

Die Rolle der zellulären Immunität in der Pathogenese der massiven Lebernekrose

Zelluläre Immunreaktionen spielen bekanntermaßen eine entscheidende Rolle für den Verlauf einer Virushepatitis. Es wird vermutet, dass infolge der Schädigung der Leberzellen durch das Virus und ihrer Reorganisation zur Synthese viraler Proteine Autoimmunreaktionen gegen Leberzellen auftreten. Der pathologische Prozess entwickelt sich als Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ mit überwiegend zellulären Autoimmunreaktionen. Letztere besteht im Wesentlichen darin, dass durch die Interaktion von Virus und Hepatozyten virusinduzierte Antigene auf deren Oberfläche erscheinen; T-Zellen, die diese neuen Determinanten erkennen, zerstören die infizierten Hepatozyten. Das Virus wird aus den Zellen freigesetzt und infiziert wiederum andere Hepatozyten. Folglich werden Leberzellen vom Virus befreit, was mit ihrem eigenen Tod einhergeht. Darüber hinaus werden durch die Stimulation von T-Zellen durch geschädigte Hepatozyten B-Zellen aktiviert, die auf die Oberflächenantigene von Hepatozyten, einschließlich des leberspezifischen Lipoproteins, reagieren. Es kommt zur Synthese von Antikörpern gegen dieses Makrolipoprotein, das als normaler Bestandteil intakter Hepatozytenmembranen gilt. Diese Antikörper erreichen die Leber und binden an die Oberfläche der Hepatozyten. Da der wahrscheinlichste Mechanismus, der zur Nekrose führt, die Komplementbindung ist, wird auch eine Aktivierung von K-Zellen angenommen. Nach diesen Konzepten wird der pathologische Prozess bei schweren Formen der Virushepatitis weniger durch die Replikation und zytotoxische Wirkung des Virus verursacht, sondern durch die Reaktion immunkompetenter Zellen auf antigene Determinanten.

HM Veksler et al. untersuchten die zytotoxische Funktion von Lymphozyten an einem Modell regenerierender Hepatozyten aus einem kultivierten Explantat biopsierten Lebergewebes von Patienten mit Hepatitis B (1973). Die Studien zeigten eine ausgeprägte zytotoxische Wirkung von Lymphozyten auf Leberzellen bei 55 % der Patienten mit akuter Virushepatitis und bei 67 % der Patienten mit Leberzirrhose. Darüber hinaus stimulierten HBsAg-reiches Blutserum und ein gereinigtes HBsAg-Präparat die Zellproliferation in Kulturen biopsierten Lebergewebes und Gallengängen.

Aufgrund der Ergebnisse dieser Studien gelangten Hepatologen zu der Überzeugung, dass der wichtigste, wenn nicht sogar entscheidende Faktor bei der Entstehung einer massiven Lebernekrose die Aktivität immunkompetenter Zellen in Bezug auf immunogene antigene Determinanten des Virus ist. Folglich kann die Virushepatitis, einschließlich ihrer schweren Formen, als eine immunologische Erkrankung angesehen werden, die durch die Reaktion immunkompetenter Zellen hervorgerufen wird. Man muss davon ausgehen, dass bei Patienten mit massiver Lebernekrose insbesondere aktive, vollwertige Viruspartikel in den Hepatozyten vorherrschen. Aus dieser Sicht ist der Hauptmechanismus der Lebernekroseentwicklung die Immunzytolyse, die zum Absterben der Leberparenchymmasse führt. Da sich bei den meisten Hepatitis-Patienten Anzeichen einer Sensibilisierung gegenüber einem leberspezifischen Lipoprotein finden, gilt der Mechanismus der Sensibilisierung gegenüber dem Leberzellmembran-Antigen als der wichtigste, allen Krankheitsarten gemeinsame Autoimmunprozess und wird höchstwahrscheinlich zur Ursache für langfristige Leberschäden.

Trotz dieser Daten sind viele Hepatologen bei der Interpretation der Ergebnisse hinsichtlich der Zytotoxizität vorsichtig. Tatsache ist, dass das Phänomen der Lymphozytenzytotoxizität ein universeller Prozess ist und nicht unbedingt als führendes Glied in der Pathogenese der Erkrankung angesehen werden sollte. Es muss auch berücksichtigt werden, dass bei verstorbenen Patienten mit fulminanter massiver Lebernekrose weder bei der Autopsie noch bei der morphologischen Untersuchung eine massive lymphozytäre Infiltration nachgewiesen werden kann; gleichzeitig zeigen sich kontinuierliche Felder nekrotischen Leberepithels ohne Resorption und lymphomonozytäre Aggression.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass in der akuten Phase der Hepatitis B sowohl das Oberflächen-HBs-Antigen als auch das E-Antigen, das mit der inneren Membran des Virus in Zusammenhang steht, im Blut nachgewiesen werden. Die Zirkulation des E-Antigens ist kurzlebig (während der ersten 2 Wochen der Krankheit), später treten Antikörper auf - Anti-HBE. Generell wurden die Komponenten des E-Systems, also HBeAg und Anti-HBe, bei 33,3 % der Untersuchten nachgewiesen. Die Zirkulation von HBsAg im Blut erwies sich als länger (durchschnittlich 31 Tage); gleichzeitig waren die HBsAg-Titer bei Patienten mit mittelschwerer Form höher als bei Patienten mit leichter Form. Antikörper gegen HBsAg wurden nicht nachgewiesen. Bei der malignen Variante der Hepatitis wurde bei den meisten Personen, die zu Beginn der Erkrankung auf das E-System untersucht wurden, neben HBeAg und HBsAg auch dieses im Blut nachgewiesen, mit der Entwicklung von Präkoma und Koma werden jedoch keine Virusantigene mehr im Blut nachgewiesen. Vor dem Hintergrund der Zirkulation viraler Komponenten werden in der Dynamik der Hepatitis B Veränderungen der quantitativen Verhältnisse der Lymphozyten-Subpopulationen beobachtet. So sinkt im ersten und zweiten Jahrzehnt der Erkrankung, d. h. auf dem Höhepunkt der Erkrankung, der E-POC-Spiegel bei allen Formen der Erkrankung sowohl prozentual als auch absolut signifikant. Im vierten Jahrzehnt steigt die E-POC-Menge bei leichten und mittelschweren Formen auf einen Normalwert, bei einer schweren Form der Erkrankung hat sich der E-POC-Gehalt in diesem Zeitraum noch nicht normalisiert und beträgt 47,5 ± 6,2 % (1354,9 ± 175,3 Zellen/mm3 ⁾. Der B-Zell-Gehalt steigt auf dem Höhepunkt der Hepatitis nur bei einer leichten Form zuverlässig an und schwankt bei mittelschweren und schweren Formen im Normbereich. In der frühen Rekonvaleszenzphase steigt der B-Zell-Gehalt bei Patienten mit einer schweren Form auf 525,4 ± 98,9 Zellen/mm³ ^gegenüber 383,9 + 33,2 Zellen/mm³ ^auf dem Höhepunkt der Erkrankung (p < 0,05 g). Generell war die Dynamik des B-Zell-Gehalts im zyklischen Verlauf der Erkrankung durch geringe Schwankungen im Vergleich zur Dynamik bei gesunden Kindern gekennzeichnet. Der Gehalt an Lymphozyten ohne Rezeptoren für T- und B-Zellen (Nullzellen) übersteigt auf dem Höhepunkt der Hepatitis die Norm bei allen Formen der Erkrankung um mehr als das Doppelte. In der frühen Rekonvaleszenzphase bleibt der Nullzellspiegel bei leichten und schweren Formen der Erkrankung deutlich erhöht.

Der Gehalt an T-Lymphozyten, die eine regulatorische Rolle im Zusammenhang zwischen TT-Zellen, T- und B-Zellen (TM- und TG-Zellen) spielen, hängt wenig vom Schweregrad der Erkrankung ab. Charakteristisch war eine durchschnittlich 1,5-fache Abnahme der TM-Zellen bei leichten und mittelschweren Formen gegenüber der Norm, die 22,7 ± 3,1 % betrug (Norm 36,8 ± 1,2 %). Der Anteil der TG-Zellen blieb während der Erkrankung unverändert: Der Wert auf dem Höhepunkt der Erkrankung betrug 10,8 ± 1,8 % (Norm 10,7 ± 0,8 %).

Die Reaktion der Lymphozyten auf den universellen mitogenen Stimulator PHA bei Patienten mit akutem zyklischem Verlauf der Hepatitis B bleibt nahezu normal; die Anzahl der reifen T-Lymphozyten auf dem Höhepunkt der Erkrankung beträgt 57,2 ± 3,6 % bei einem Normwert von 62,0 ± 2 %.

Die spezifische T-Zell-Reaktivität auf Stimulation mit HBsAg nimmt mit der Genesung zu: Die Häufigkeit positiver RTML-Ergebnisse steigt von 42 % in den ersten beiden Krankheitswochen auf 60 % in der vierten Woche. Der durchschnittliche Migrationsindex beträgt 0,75 ± 0,05 (normal 0,99 ± 0,03). Infolgedessen wird bei 86 % der Patienten eine spezifische Sensibilisierung gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen nachgewiesen. Bei Nachuntersuchungen im 3.–9. Monat nach akuter Hepatitis B bleibt die Hemmung der Leukozytenmigration während der In-vitro-Stimulation mit HBsAg bei der Hälfte der Rekonvaleszenten bestehen.

Im Vergleich zu gutartigen Formen der Erkrankung weisen die Reaktionen der zellulären und humoralen Immunität bei Patienten mit malignen Formen eine Reihe von Besonderheiten auf. So ist der Gehalt an E-POC, der im Präkoma recht niedrig ist, durch einen stetigen Abfall gekennzeichnet und ist während der Komaperiode fast 2-mal niedriger als normal, während die Anzahl der B-Zellen 2-mal höher als normal ist. Der quantitative Gehalt an Subpopulationen von aktivem E-POC und stabilem E-POC ändert sich sowohl in der Dynamik der Erkrankung als auch im Vergleich zur Anzahl bei gesunden Patienten kaum. Parallel zur Abnahme der Anzahl der T-Zellen steigt die Anzahl der Nullzellen gegenüber der Norm um das Dreifache an. Bei einer malignen Hepatitis kommt es während der Entwicklung einer massiven Lebernekrose und insbesondere eines Leberkomas zu einer völligen Unfähigkeit der Lymphozyten, unter dem Einfluss von Phytohämagglutinin, Staphylokokken-Endotoxin und HBsAg eine Blastentransformation zu durchlaufen. Aufgrund ihrer funktionellen Minderwertigkeit kann der Schluss gezogen werden, dass bei einer Virushepatitis, insbesondere bei der malignen Form, eine schwere Schädigung der Lymphozyten vorliegt.

Die präsentierten Daten weisen auf signifikante Störungen der zellulären Immunität bei Patienten mit Virushepatitis hin, die mit massiver Lebernekrose einhergehen. Die Art der festgestellten Störungen bleibt unklar. Sie können auf einen Defekt der zellulären Immunität bei Patienten mit malignen Formen der Virushepatitis hinweisen, wahrscheinlicher ist jedoch, dass diese Veränderungen als Folge einer Schädigung immunkompetenter Zellen des peripheren Bluts durch toxische Metaboliten auftreten. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage: Wie können degenerativ veränderte Lymphozyten mit pathologisch veränderten Membranen, die nicht zur Blastentransformation und -migration fähig sind, bei einer so starken quantitativen Abnahme eine destruktive Wirkung auf das Leberparenchym bis hin zu dessen vollständiger Nekrose und Lyse haben? Deshalb bedarf die Hypothese einer Autoimmunaggression unter Beteiligung immunkompetenter Zellen weiterer eingehender Untersuchungen.

Die Rolle von Autoantikörpern in der Pathogenese der Lebernekrose bei viraler Hepatitis

Moderne Vorstellungen über die Autoimmunität von Leberschäden basieren auf dem sehr häufigen Nachweis von Anti-Organ-Antikörpern bei Virushepatitis. Viele Autoren gehen davon aus, dass Autoantikörper bei schweren Formen der Erkrankung häufiger nachgewiesen werden.

Der einfache Nachweis von im Blut zirkulierenden Anti-Organ-Antikörpern sagt jedoch noch nichts über ihre tatsächliche Rolle in der Pathogenese der Krankheit aus. Vielversprechender sind in dieser Hinsicht Methoden zur Untersuchung immunmorphologischer Veränderungen direkt im Lebergewebe. Eine der ersten Arbeiten zur immunpathochemischen Untersuchung von Lebergewebe bei Hepatitis verwendete mit Fluoreszenzfarbstoffen markierte Antikörper gegen menschliches γ-Globulin. Es zeigte sich, dass bei akuter Virushepatitis ständig γ-Globulin-haltige Zellen im Lebergewebe vorkommen, hauptsächlich in den Pfortadern und Sinusoiden innerhalb der Läppchen. Laut F. Paronetto (1970) stehen die γ-Globulin-synthetisierenden Zellen in keinem Zusammenhang mit dem Virus; ihre Zahl hängt vom Grad der Zerstörung des Lebergewebes ab. Die Ergebnisse dieser Studien wurden im Wesentlichen durch Arbeiten der letzten Jahre bestätigt, bei denen markierte monovalente Seren mit Antikörpern gegen IgA, IgG und IgM verwendet wurden.

Um die Rolle der Autoaggression bei der Entwicklung massiver Lebernekrose bei Kindern zu untersuchen, wurden histochemische und immunfluoreszierende Untersuchungen des Lebergewebes von 12 Kindern durchgeführt, die im Leberkoma starben (8 von ihnen hatten massive Lebernekrose, 2 eine submassive Nekrose und 2 eine subakute aktive cholestatische Riesenzellhepatitis). Zusätzlich zu den allgemein anerkannten Methoden morphologischer und histochemischer Untersuchungen wurde eine direkte Version der Coons-Methode verwendet.

Humorale Immunitätsfaktoren (Immunglobuline und Autoantikörper) wurden bei 153 Patienten mit Virushepatitis untersucht. Eine schwere Form der Erkrankung trat bei 12 auf, eine mittelschwere bei 48 und eine leichte bei 80. 13 Kinder litten an einer Virushepatitis latenter oder anikterischer Form.

Die Bestimmung der zirkulierenden Anti-Organ-Antikörper wurde im Verlauf der Erkrankung wiederholt durchgeführt. In denselben Seren wurde der IgA- und IgM-Spiegel untersucht.

Organische Antikörper gegen Leber und glatte Darmmuskulatur wurden in der PGA-Reaktion nach Boyden bestimmt, der Gehalt an Immunglobulinen - mittels einfacher radialer Diffusion in Agar. Die statistische Aufbereitung der Ergebnisse erfolgte mit einem Mehrkanalsystem für einzelne und mehrere serologische Reaktionen unter Berücksichtigung negativer Ergebnisse.

Die von uns verwendete statistische Verarbeitungsmethode basiert auf der logarithmischen Normalverteilung der Antikörpertiter; die Ordnungszahlen der Verdünnungen in einer Reagenzglasreihe sind nach dem Normalgesetz verteilt. Die Mittelung über die Reihe erfolgte nach der Festlegung der Position des Reagenzglases mit der 2+-Reaktionsbewertung in jeder Reihe und unter Berücksichtigung der negativen Ergebnisse, aufgrund derer das gesamte Material in die Verarbeitung einbezogen wurde.

Die Zuverlässigkeit des Unterschieds zwischen der Höhe der Antikörpertiter in verschiedenen Patientengruppen wurde anhand des Student-Kriteriums berechnet. Die Korrelation zwischen den Titern der Anti-Gewebe-Antikörper und dem Gehalt an Immunglobulinen in den Seren wurde computergestützt mit einem Standardprogramm ermittelt.

Die Ergebnisse der Studien zeigten, dass bei gesunden Personen Anti-Organ-Antikörper mit einem Titer von 1:16 und höher selten nachgewiesen werden; Antikörper gegen Lebergewebe wurden bei 2 von 20 Personen, Antikörper gegen Nierengewebe bei 2 Personen und Antikörper gegen die glatte Darmmuskulatur bei 1 Person nachgewiesen. Bei den Patienten mit Virushepatitis wurden Antikörper gegen Lebergewebe mit einem diagnostischen Titer (1:16) und höher bei 101 (66 %) von 153 Personen, Antikörper gegen Nierengewebe bei 13 (21,7 %) von 60 Personen und Antikörper gegen die glatte Darmmuskulatur bei 39 (26,4 %) von 144 Personen nachgewiesen. Antikörper gegen Lebergewebe traten bei Patienten mit mittelschwerem und leichtem Verlauf der Erkrankung etwa gleich häufig auf (bei 36 von 48 bzw. 52 von 80) und deutlich seltener bei Patienten mit schwerem Verlauf (bei 4 von 12).

Im zyklischen Verlauf der Virushepatitis zeigte die Kurve der antihepatischen Antikörpertiter bei leichten und mittelschweren Formen der Erkrankung einen deutlichen Anstieg in der Phase des Rückgangs der klinischen und biochemischen Manifestationen der Erkrankung. Die Kurve der Antikörpertiter der glatten Muskulatur wiederholte die vorherige Kurve, jedoch auf einem niedrigeren Niveau. Die Abbildung zeigt, dass mit zunehmender Schwere der Erkrankung die Titer der Organantikörper signifikant abnehmen und die niedrigsten Antikörpertiter bei der schweren Form der Virushepatitis auftraten. Bei Patienten mit einer malignen Form waren die Antikörpertiter gegen Lebergewebe besonders niedrig, und während des tiefen Leberkomas wurden keine Autoantikörper nachgewiesen.

Bei einer gleichzeitigen Untersuchung des Immunglobulinspiegels im Blutserum wurden folgende Ergebnisse erzielt.

Bei schweren Krankheitsverläufen, auf dem Höhepunkt der klinischen Manifestationen, wurde ein moderater Anstieg (1,5- bis 1,8-fach gegenüber dem Normalwert) der Immunglobulinkonzentrationen aller Klassen beobachtet, wobei der IgM-Gehalt 1,72 ± 0,15 g/l – 13,87 ± 0,77 g/l und der IgA-Gehalt 1,35 ± 0,12 g/l betrug. In der frühen Rekonvaleszenzphase war ein statistisch signifikanter Rückgang des IgM-Spiegels zu verzeichnen. Die erhöhten IgA- und IgG-Konzentrationen blieben bestehen.

Bei Patienten mit der malignen Form neigte der Immunglobulingehalt während der Phase des tiefen Leberkomas dazu, abzunehmen und lag im Durchschnitt bei 1,58 gegenüber 2,25 g/l in der präkomatösen Phase.

Die Ergebnisse der Korrelationsanalyse der Titer von Anti-Leber-Antikörpern und Immunglobulinen ermöglichten es, eine hohe Korrelation zwischen Leber-Antikörpern und IgM festzustellen (Korrelationskoeffizienten von 0,9 und 0,8).

Da bei Virushepatitis Autoantikörper (Anti-Gewebe, Antikörper gegen Zellbestandteile, Rheumafaktor usw.) nachgewiesen werden, kann der Gesamtpool an Immunglobulinen auch Antikörper gegen Gewebe und Zellen des Wirtes enthalten. Es ist auch bekannt, dass bei akuter Virushepatitis die gebildeten Antikörper gegen glatte Muskulatur IgM-Antikörper sind. Daher ist es möglich, dass der niedrigere IgM-Spiegel bei Patienten mit Hepatitis B durch den niedrigen Gehalt an Anti-Organ-Antikörpern im Blutserum erklärt wird. Bei Patienten mit der malignen Form, bei denen keine oder nur geringe Autoantikörper nachgewiesen wurden, sank der Gehalt mit der Entwicklung eines tiefen Leberkomas.

Somit bestätigen die Forschungsdaten die Möglichkeit von Autoimmunreaktionen bei Virushepatitis bei Kindern. Die Beteiligung von Autoantikörpern an der Pathogenese der Lebernekrose wird indirekt durch eine Abnahme des Titers zirkulierender Autoantikörper bei schwereren Formen der Erkrankung, insbesondere bei Patienten mit maligner Form, bestätigt. Offenbar korreliert die Tiefe der Leberschädigung bei Virushepatitis mit dem Grad der Antikörperfixierung am Organ. Höhere Titer von Leber- und Glattmuskelantikörpern bei leichten Formen der Virushepatitis können einen geringen Fixierungsgrad widerspiegeln.

Studien mit der Fluoreszenzantikörpermethode weisen ebenfalls auf die Beteiligung der Leber am immunpathologischen Prozess bei Virushepatitis hin. Alle Patienten, die an massiver und submassiver Lebernekrose starben, wiesen Immunglobulin-Zell-Gehalt im Lebergewebe, der Milz und den Lymphknoten auf. Diese Zellen befanden sich sowohl einzeln als auch in Gruppen um die verbleibenden Hepatozyten sowie in den von Leberzellen entleerten zentralen und intermediären Zonen. Charakteristisch ist die etwa gleich große Anzahl von IgA-, IgG- und IgM-haltigen Zellen. Es wurden auch Gruppen leuchtender Hepatozyten mit an ihrer Oberfläche fixierten Immunglobulinen nachgewiesen.

Basierend auf Literaturdaten, die darauf hinweisen, dass die Leber in der postnatalen Phase unter normalen Bedingungen nicht an der Immunogenese beteiligt ist, keine Plasmazellen enthält und keine Immunglobuline produziert, kann angenommen werden, dass die Leber bei der malignen Form in den immunpathologischen Prozess einbezogen ist und dass die spezifische Lumineszenz von Hepatozytengruppen offenbar auf die Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen zurückzuführen ist. Es ist bekannt, dass Komplement oder einige seiner Komponenten, wenn sie an den Antigen-Antikörper-Komplex fixiert sind, eine Reihe von pathologischen Prozessen verursachen, die zur Nekrose beitragen (intravaskuläre Blutgerinnung, Leukozytenaggregation mit Verletzung der Integrität ihrer Membranen und anschließender Freisetzung hydrolytischer Enzyme aus Lysosomen, Histaminfreisetzung usw.). Es ist auch möglich, dass fixierte Antikörper direkt Hepatozyten schädigen.

Eine umfassende Studie immunologischer Prozesse bei Patienten mit Virushepatitis legt daher nahe, dass sich als Reaktion auf zahlreiche während des autolytischen Zerfalls entstehende Antigene Anti-Organ-Antikörper, höchstwahrscheinlich IgM, im Blutserum der Patienten ansammeln. Da der Titer der Anti-Organ-Antikörper mit zunehmender Schwere der Erkrankung sinkt und in mit monovalenten Anti-IgM-, IgA- und Ig-fluoreszierenden Seren behandelten Leberschnitten Antigen-Antikörper-Komplexe gefunden werden, kann davon ausgegangen werden, dass bei Virushepatitis Autoantikörper an das Lebergewebe fixiert sind. Dieser Prozess ist bei schweren Formen der Erkrankung besonders intensiv. Fixierte Autoantikörper können den pathologischen Prozess in der Leber vertiefen. Hier manifestiert sich wahrscheinlich die Rolle von Organantikörpern in der Pathogenese der Lebernekrose bei Virushepatitis.

Hypothese zur Pathogenese der massiven Lebernekrose bei Virushepatitis

Die Ergebnisse einer umfassenden Untersuchung der Prozesse der Lipidperoxidation, Marker, lysosomalen Hydrolasen in Kombination mit ihren Inhibitoren, Immunstatus und Autoimmunverschiebungen ermöglichen es uns, die Pathogenese der Lebernekrose wie folgt darzustellen.

Hepatitisviren dringen aufgrund ihres Tropismus für Leberepithelzellen in die Hepatozyten ein, wo sie durch Wechselwirkung mit biologischen Makromolekülen (möglicherweise mit Komponenten der Membranen des endoplasmatischen Retikulums, die an Entgiftungsprozessen beteiligt sind, analog zu anderen schädlichen Substanzen, wie für Tetrachlorkohlenstoff gezeigt wurde) freie Radikale bilden, die die Lipidperoxidation der Zellmembranen initiieren. Ein starker Anstieg der Lipidperoxidation führt zu einer Veränderung der strukturellen Organisation der Lipidkomponenten der Membranen durch die Bildung von Hydroperoxidgruppen, was zur Entstehung von „Löchern“ in der hydrophoben Barriere biologischer Membranen und damit zu einer Erhöhung ihrer Permeabilität führt. Biologisch aktive Substanzen können sich entlang eines Konzentrationsgradienten bewegen. Da die Konzentration von Enzymen in Zellen zehn- oder sogar mehrere tausendmal höher ist als im extrazellulären Raum, erhöht sich die Aktivität von Enzymen mit zytoplasmatischen, mitochondrialen, lysosomalen und anderen Funktionen im Blutserum. Lokalisierung, was indirekt auf eine Verringerung ihrer Konzentration in intrazellulären Strukturen und folglich auf ein verringertes bioenergetisches Regime chemischer Transformationen hinweist. Der Ersatz von intrazellulärem Kalium durch Natrium- und Calciumionen erhöht Störungen der oxidativen Phosphorylierung und fördert die Entwicklung einer intrazellulären Azidose (Akkumulation von H-Ionen).

Die veränderte Reaktion der Umgebung in Hepatozyten und die Störung der strukturellen Organisation subzellulärer Membranen führen zur Aktivierung und Freisetzung von sauren Hydrolasen (RNAse, DNAse, Cathepsine usw.) aus lysosomalen Vakuolen. Dies wird bis zu einem gewissen Grad durch eine Abnahme der Aktivität von Proteinaseinhibitoren - a2-Makroglobulin und a1-Antitrypsin - erleichtert. Die Wirkung proteolytischer Enzyme führt letztendlich zum Zerfall von Leberzellen unter Freisetzung von Proteinkomponenten. Sie können als Autoantigene wirken und zusammen mit dem hepatotropen Virus die Bildung spezifischer antihepatischer Antikörper stimulieren, die das Leberparenchym angreifen können. Dies kann das letzte Stadium beim Auftreten irreversibler Veränderungen im Leberparenchym sein. Die Frage der Sensibilisierung von T- und B-Lymphozyten und ihre Beteiligung an der Pathogenese massiver Lebernekrose bedarf weiterer Studien.

Auslöser des Krankheitsprozesses sind Lipidperoxidationsprodukte, die nachweislich die Durchlässigkeit der Zellmembranen kontrollieren. Forschungsergebnisse zeigen einen starken Anstieg der Peroxidationsprozesse bereits ab den ersten Tagen einer Virushepatitis.

Die Hypothese über die Rolle der Lipidperoxidation und des Zelltods im Allgemeinen wurde von Yu. A. Vladimirov und AI Archakov (1972) aufgestellt und begründet. Dieser Hypothese zufolge beinhaltet jede Art von Gewebeschädigung unter Bedingungen ausreichender Sauerstoffzufuhr irgendwann eine radikalische Kettenoxidation von Lipiden, die die Zelle durch eine starke Verletzung der Durchlässigkeit der Zellmembranen und die Inaktivierung lebenswichtiger Enzyme und Prozesse schädigt. Zu den Folgen einer übermäßigen Bildung von Lipidperoxiden zählen laut den Autoren die Ansammlung von Ca2+ in Zellen, die vorzeitige Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung und die Aktivierung lysosomaler Hydrolasen.

Studien haben gezeigt, dass bei einer Virushepatitis die Aktivität der sauren Hydrolasen stark ansteigt und eine natürliche Bewegung der Elektrolyte entlang des Konzentrationsgradienten beobachtet wird.

In der vorgeschlagenen Hypothese zur Pathogenese der Lebernekrose sind die dissoziierten Reaktionen der oxidativen Phosphorylierung die unmittelbare Ursache für den Tod von Hepatozyten in den frühen Stadien der Erkrankung. Dieser Prozess läuft unter Beteiligung lysosomaler Hydrolasen ab und ist höchstwahrscheinlich im Anfangsstadium durch den autolytischen Zerfall einzelner Hepatozyten und die Freisetzung von Antigenkomplexen begrenzt. Später nimmt der Prozess jedoch einen Lawinencharakter an. Es gibt mehrere Gründe für diesen Entwicklungsmechanismus des Prozesses.

Erstens hat die Lipidperoxidation naturgemäß den Charakter einer Kettenlawine, sodass sich auf dem Höhepunkt der Erkrankung eine ausreichende Menge toxischer Peroxidprodukte ansammelt. Sie verursachen die Polymerisation von Proteinen, zerstören Sulfhydrylgruppen von Enzymen, stören die strukturelle Organisation von Zellmembranen, was letztendlich zur vollständigen Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung führt. Zweitens wird auf dem Höhepunkt der Erkrankung eine besonders hohe Aktivität lysosomaler Hydrolasen festgestellt: Ihre pathologische Wirkung wird durch eine vollständige strukturelle Desorganisation der Zelle und einen starken Abfall der Aktivität von Proteolyseinhibitoren erleichtert. Und schließlich reichern sich zu diesem Zeitpunkt ausreichend hohe Titer antihepatischer Antikörper im Blut an, die das Leberparenchym beeinträchtigen.

Der Entwicklung einer massiven Lebernekrose geht eine intensive Virusproduktion voraus, wie das Vorhandensein von HBsAg und HBeAg im Blut in den frühesten Stadien der Entwicklung der malignen Form der Hepatitis belegt. Gleichzeitig nimmt die Anzahl der T-Lymphozyten stetig ab, wobei der Gehalt an B-Zellen deutlich zunimmt und eine Freisetzung hoher Konzentrationen von Immunglobulinen, hauptsächlich IgM, in den Blutkreislauf beobachtet wird. Diese Daten korrelieren gut mit den Daten, dass viele Patienten mit maligner Hepatitis B einen Überschuss an Anti-HBg-IgM aufweisen, während im günstigen Krankheitsverlauf Anti-HBe in der akuten Phase äußerst selten nachgewiesen wird.

Der unzureichende und kurzfristige Nachweis von HBV-Antigenen im Blut bei fulminanter Hepatitis lässt sich nur schwer durch einen plötzlichen Produktionsstopp erklären. Höchstwahrscheinlich werden sie in ausreichender Menge produziert, aber im Blut und in der Leber durch überschüssige Antikörper blockiert. Dies zeigt sich am Nachweis von HBsAg-Anti-HBs-Komplexen im Blut, einem Abfall der humoralen Autoantikörpertiter und der Fixierung von Immunglobulinen auf Hepatozyten bei Patienten, die an massiver Lebernekrose verstorben sind. Es ist anzunehmen, dass infolge einer massiven Invasion des Infektionserregers (üblicherweise bei Patienten, die Transfusionen von Blut und Blutbestandteilen erhalten haben) eine starke Immunreaktion vom IgM-Typ im Körper auftritt, die wenig vom Einfluss von T-Zellen abhängt und zur Blockierung des Virus in situ und in der Folge zum Absterben der infizierten Zelle führt. Da es zu einer massiven Invasion des Virus kommt, kommt es aufgrund der im Diagramm dargestellten Mechanismen auch zu einer massiven Zerstörung des Epithelgewebes.

Eine Abnahme der Anzahl von T-Zellen, insbesondere bei Patienten im Koma, sowie eine Lähmung der funktionellen Kapazität von Lymphozyten (Rosettenbildung in den RBTL- und RTML-Toasts, fehlende Umverteilung in den Subpotgulationen von T-Lymphozyten; und eine Erhöhung der Permeabilität von Lymphozytenmembranen werden zu sekundären Phänomenen aufgrund der toxischen Wirkung von Metaboliten und Radikalen des unvollständigen Intermediärstoffwechsels auf immunkompetente Zellen.

Zusammenfassend ist hervorzuheben, dass die obige Hypothese zur Pathogenese schwerer Formen der Erkrankung auf Fälle von Virushepatitis mit günstigem Verlauf erweitert werden kann, mit der einzigen Besonderheit, dass alle Zusammenhänge der Pathogenese auf einer qualitativ anderen Ebene realisiert werden. Anders als bei der malignen Form sind bei günstigem Verlauf der Virushepatitis die Prozesse der Lipidperoxidation nicht so stark verstärkt: Die Aktivierung der sauren Hydrolasen führt nur zu einer begrenzten Autolyse mit unbedeutender Freisetzung des Antigenkomplexes, also ohne massive Autoaggression. Das heißt, alle Zusammenhänge der Pathogenese mit günstigem Ausgang werden im Rahmen der erhaltenen strukturellen Organisation des Leberparenchyms und der Angemessenheit der Abwehrsysteme realisiert, sodass der Prozess nicht so destruktiv ist wie bei fulminanter Hepatitis.

Symptome einer bösartigen Hepatitis

Die klinischen Symptome einer malignen Hepatitis hängen von der Prävalenz der massiven Lebernekrose, ihrer Entwicklungsgeschwindigkeit und dem Stadium des pathologischen Prozesses ab. Es ist üblich, zwischen der Anfangsphase der Krankheit oder der Phase der Vorläufer, dem Zeitpunkt der Entwicklung einer massiven Lebernekrose (die üblicherweise dem Zustand des Präkomas entspricht) und der Phase der rasch fortschreitenden Dekompensation der Leberfunktionen zu unterscheiden, die sich klinisch durch Koma I und Koma II manifestiert.

Die Krankheit beginnt oft akut – die Körpertemperatur steigt auf 38–39 °C, Lethargie, Adynamie, manchmal Schläfrigkeit treten auf, gefolgt von Angstanfällen oder motorischer Unruhe. Dyspeptische Störungen treten auf: Übelkeit, Erbrechen (oft wiederholt), manchmal Durchfall. Allerdings treten nicht alle dieser Symptome am ersten Tag der Krankheit auf. Bei den von uns beobachteten Patienten kam es bei fast 70 % zu einem akuten Ausbruch, bei der Hälfte wurde wiederholtes Erbrechen festgestellt, Angstzustände mit Schläfrigkeitsanfällen bei 40 % und Durchfall bei 15 % der Patienten. In einigen Fällen fehlten zu Beginn der Erkrankung die Symptome einer Vergiftung vollständig, und der Ausbruch der Krankheit wurde als Auftreten von Gelbsucht betrachtet. Die Dauer der präikterischen Periode ist bei der malignen Form kurz: bis zu 3 Tage – bei 50 %, bis zu 5 Tage – bei 75 % der Patienten.

Mit dem Auftreten einer Gelbsucht verschlechtert sich der Zustand der Patienten schnell: Die Vergiftungssymptome nehmen zu, Erbrechen tritt häufig und mit Blutbeimischung auf. Gelbsucht geht mit einem schnell fortschreitenden hämorrhagischen Syndrom einher, die Lebergröße nimmt ab und es treten Symptome eines Herz-Kreislauf-Versagens auf.

Neuropsychiatrische Erkrankungen. Das wichtigste und früheste klinische Zeichen der sich entwickelnden malignen Form bei Kleinkindern ist psychomotorische Unruhe, die durch starke Angst, grundloses Weinen und Schreien gekennzeichnet ist. Die Anfälle dauern stundenlang und treten meist nachts auf. Das Kind rennt umher, bittet darum, hochgehoben zu werden, sucht die Brust der Mutter, versucht gierig zu saugen, verweigert die Brust dann aber sofort mit einem Schrei, strampelt mit den Beinen und dreht den Kopf. Ursache dieser Unruhe ist höchstwahrscheinlich eine Läsion der subkortikalen Zentren, die sich in den frühen Stadien der Erkrankung durch Enthemmung der subkortikalen und Basalganglien manifestiert. Mit fortschreitendem Leberversagen und der Entwicklung eines Leberkomas kommt es zu einem Hemmungsprozess, der sich auf die subkortikalen Knoten, den Hirnstamm und die Großhirnrinde ausbreitet.

Häufigkeit klinischer Symptome in verschiedenen Perioden einer malignen Virushepatitis (%)

Klinisches Symptom	Zeitraum
	Ausbruch der Krankheit	Präkoma	Koma
Lethargie	100	100	100
Verminderter Appetit, Ansheksie	42,2	100	100
Wiederholtes oder mehrfaches Erbrechen	44,4	66,6	97,7
Erbrechen mit Blut	17,7	66,6	86,6
Angst	64,4	86,6	95,5
Schlafinversion	26,6	42,2	64,4
Schreie	26,6	44,4	66,6
Krampfsyndrom	22,22	53,3	84,6
Erhöhte Körpertemperatur	48,8	31.3	46,6
Tachykardie	45,4	81,5	85,2
Giftiger Atem	13 3	55,5	86,6
Hämorrhagische Hautausschläge	40	62,2	66,6
Pastöses Gewebe	17,7	33,3	41,5
Blähungen	26,6	64,4	91,5
Aszites	-	4.4	8,8
Lebergeruch	-	28,8	40,0
Symptom des leeren Hypochondriums	-	6.8	60,4
Anurie	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Lungenödem	-	-	13.5

Bei älteren Kindern und Erwachsenen zählen psychische Instabilität, Reizbarkeit und räumliche und zeitliche Desorientierung zu den Symptomen einer ZNS-Schädigung. Ältere Kinder klagen häufig über Melancholie, Gedächtnislücken und Schreibstörungen. Ein weiteres Fortschreiten der genannten Symptome kann von einer akuten Psychose und einem Delirium mit motorischer Unruhe, Delirium und Halluzinationen begleitet sein. Im Endstadium der Erkrankung kommt es zu Unruhezuständen und Krämpfen.

Forschungsdaten zufolge waren bei Kindern in den ersten Lebensmonaten Veränderungen des zentralen Nervensystems durch das Auftreten von Symptomen wie Angst, Schreien, Schläfrigkeit, Kinnzittern, tonisch-klonischen Anfällen und in fortgeschrittenen Fällen durch eine Abnahme der Sehnenreflexe, Bewusstseinsstörungen und häufig das Auftreten verschiedener pathologischer Reflexe (Rüssel, Babinski-Symptom, Fußklonus) gekennzeichnet.

Der für die maligne Form bei Erwachsenen charakteristische "flatternde" Tremor, dem viele Autoren eine entscheidende Bedeutung für die Diagnose eines drohenden Leberkomas zuschreiben, wird bei kleinen Kindern nicht beobachtet. Sie haben meist unwillkürliches chaotisches Zucken der Finger, seltener der Hände. Viele der aufgeführten Symptome, die auf eine Schädigung des Zentralnervensystems hinweisen, treten bereits vor dem Einsetzen eines präkomatösen Zustands auf, äußern sich jedoch am häufigsten und vollständigsten in der komatösen Phase.

Erbrechen ist ein charakteristisches Symptom der malignen Hepatitis. Tritt Erbrechen bei leichten Formen der Virushepatitis in der präikterischen Phase auf, wiederholt es sich bei Patienten mit der malignen Form während des gesamten Krankheitsverlaufs. Darüber hinaus wird bei kleinen Kindern ständig häufiges Aufstoßen beobachtet. Zu Beginn der Erkrankung tritt Erbrechen meist nach dem Essen, Trinken oder der Einnahme von Medikamenten auf, tritt dann spontan auf und nimmt oft die Farbe von Kaffeesatz an. Blut im Erbrochenen wird nur bei Patienten mit der malignen Form beobachtet. Dieses Symptom weist auf das Auftreten schwerer Störungen des Blutgerinnungssystems hin. Die Blutbeimischung kann zunächst unbedeutend sein, eine dunkelbraune Färbung wird nur in einzelnen Portionen des Erbrochenen beobachtet, sodass dieses wichtige Symptom manchmal nicht erfasst wird. Bei starken Magen- und Darmblutungen, die meist auf dem Höhepunkt der klinischen Manifestationen der malignen Form auftreten, verfärbt sich das Erbrochene intensiver und nimmt eine dunkelbraune Farbe an. Auch dunkler, teerartiger Kot tritt auf. Bei allen von uns beobachteten Kindern kam es zu wiederholtem Erbrechen, bei 77 % zu blutigem Erbrechen und bei 15 % zu Teerstuhl (Meläna).

Darüber hinaus wurden Nasenbluten, leichte Blutungen und sogar Ekchymosen auf der Haut des Halses, des Rumpfes und seltener der Extremitäten festgestellt.

Es kann zu Blutungen in der Mund-Rachen-Schleimhaut und Gebärmutterblutungen kommen. Das hämorrhagische Syndrom beruht auf einer starken Störung der Synthese von Blutgerinnungsfaktoren in der Leber und einer toxischen Schädigung der Blutgefäße. Große Bedeutung kommt der Verbrauchskoagulopathie (intravaskuläre Blutgerinnung) zu, die vor dem Hintergrund einer erhöhten Aktivität von Prokoagulationsfaktoren auftritt. Es wird angenommen, dass der Koagulopathieprozess hauptsächlich durch aus nekrotischen Hepatozyten freigesetztes Thromboplastin und möglicherweise durch die Wirkung des Virus auf Endothelzellen und Thrombozyten erfolgt.

Das hämorrhagische Syndrom kann als typisches Anzeichen für die maligne Form der Hepatitis B angesehen werden. Forschungsdaten zufolge lagen bei 66,6 % der Patienten hämorrhagische Ausschläge auf der Haut und den sichtbaren Schleimhäuten vor, und bei der morphologischen Untersuchung wurden in allen Fällen Blutungen in den inneren Organen mit rechtlichem Ausgang festgestellt: häufiger - unter der Pleura, im Epikard, in der Hirnsubstanz, in der Lunge, der Leber, im Magen und Darm, seltener - in den Nieren, der Milz, der Thymusdrüse, manchmal in den Nebennieren, der Bauchspeicheldrüse, dem Herzmuskel und dem Mesenterium.

Lebergeruch (Pfirsichgeruch) kann ebenfalls als pathognomonisches Zeichen der malignen Form der Erkrankung angesehen werden. Er ähnelt meist dem Geruch von frischer, roher Leber. Er lässt sich am besten am Atem des Patienten erkennen, aber auch Urin, Erbrochenes und schmutzige Wäsche riechen ähnlich. Es wird angenommen, dass dieses Symptom durch eine Störung des Methioninstoffwechsels verursacht wird, wodurch sich Methylmercaptan im Blut anreichert und einen charakteristischen Geruch erzeugt. Das Auftreten des Geruchs weist fast immer auf eine schwere Leberschädigung hin, tritt jedoch nicht bei allen malignen Formen der Hepatitis auf. Dieses Symptom tritt nur bei einem Drittel der Patienten auf.

Fieber tritt üblicherweise in der terminalen Phase maligner Formen auf, manchmal aber auch im Moment einer akuten Leberverkleinerung, was einen Zusammenhang zwischen der erhöhten Körpertemperatur und dem Zerfall des Leberparenchyms vermuten lässt. Bei den von uns beobachteten Patienten mit der malignen Form der Erkrankung wurde in 46,6 % der Fälle Fieber festgestellt. Die Körpertemperatur erreichte 40 °C und mehr. In der terminalen Phase blieb das Fieber anhaltend und reagierte nicht auf fiebersenkende Medikamente. Es ist anzunehmen, dass die Hyperthermie bei diesen Patienten eine Folge einer schweren Schädigung der Zwischenhirnregion mit einer Funktionsstörung des Thermoregulationszentrums war.

Bei manchen Patienten kann die Erkrankung bei normaler Körpertemperatur auftreten. Manchmal ist das Auftreten von Fieber mit der Überlagerung einer interkurrenten Erkrankung verbunden – akute Atemwegserkrankung, Lungenentzündung usw.

Fieber in der malignen Form weist naturgemäß keine spezifischen Merkmale auf. Meistens steigt die Körpertemperatur allmählich oder schrittweise an. Es gibt Fälle, in denen sie schnell hohe Werte erreicht.

Das Schmerzsyndrom kann auf frühe Anzeichen einer bösartigen Form der Erkrankung zurückgeführt werden. Erwachsene klagen meist über dumpfe, ziehende Schmerzen im rechten Hypochondrium. Manchmal treten auch starke Schmerzen auf, die in manchen Fällen einem Gallensteinleiden oder einer akuten Blinddarmentzündung ähneln können. Das Auftreten von Schmerzen bei kleinen Kindern äußert sich vor allem in starker Angst und periodischen Schreien. Beim Abtasten der Leber kommt es zu motorischer Unruhe und der Schrei verstärkt sich.

Die Ursachen der Schmerzen sind höchstwahrscheinlich Nekrose und autolytischer Zerfall des Leberparenchyms. Weniger bedeutsam sind offenbar Schäden an den Gallengängen, der Kapsel und der Bauchspeicheldrüse.

Eine akute Verringerung der Lebergröße ist eines der charakteristischsten Anzeichen der sich entwickelnden malignen Form. Bei verstorbenen Patienten zeigt sich eine Abnahme der Organmasse um das 1,5- bis 2- oder sogar 3-fache. Es ist wichtig, auf die Geschwindigkeit der Leberverkleinerung und ihre Konsistenz zu achten. In den frühesten Stadien der Erkrankung ist die Leber meist noch vergrößert, ihre Konsistenz wird jedoch weniger dicht, sogar teigig. Dann beginnt ein schneller Leberschwund, dessen Geschwindigkeit die Dynamik der Entwicklung einer massiven Nekrose des Leberparenchyms, ihres Zerfalls und ihrer Autolyse widerspiegelt. Bei einer akuten malignen Form nimmt die Lebergröße meist recht schnell ab, buchstäblich innerhalb von 12-24 Stunden, mit einem hohlen, donnerschlagartigen Krankheitsverlauf – allmählich, in Schüben, wobei jede nachfolgende Verkleinerung des Organs von einer Zunahme der Intoxikationssymptome begleitet wird. Manchmal, bei einem akuten Krankheitsverlauf, erfolgt die Leberverkleinerung nicht so schnell – innerhalb von 2-3 Tagen; In einigen Fällen ist es bei einem blitzschnellen Verlauf nicht möglich, diesen Prozess zu erkennen, da die Lebergröße bereits bei der Aufnahme klein ist (ihr Rand wird am Rippenbogen abgetastet und hat eine teigige Konsistenz). Eine Verringerung der Lebergröße wird üblicherweise auch bei Leberkoma bei chronischer Hepatitis festgestellt. Dieser Umstand muss bei der Diagnose bösartiger Formen berücksichtigt werden.

Gelbsucht nimmt bei Auftreten der malignen Form der Erkrankung schnell zu und erreicht ihre maximale Ausprägung im Koma. Es treten jedoch auch maligne Formen mit relativ schwachem Ikterus auf. Dies geschieht in der Regel bei einem fulminanten Krankheitsverlauf, wenn bereits in der initialen, präikterischen Phase der Erkrankung massive Nekrosen auftreten, manchmal aber auch im subakuten Verlauf maligner Formen eine schwache Gelbsucht. Zwar ist bei solchen Patienten die Gelbsucht gleich zu Beginn der Erkrankung ausgeprägt, beginnt dann aber vor Einsetzen des Komas abzunehmen und kann bereits im Koma schwach ausgeprägt sein. In seltenen Fällen kann bei malignen Formen auch ein Rezidiv der Gelbsucht beobachtet werden.

Bei der Beurteilung der Gelbsucht als Indikator für den Schweregrad muss betont werden, dass bei Kindern im ersten Lebensjahr der durchschnittliche Bilirubingehalt im Blut mit malignen Formen deutlich niedriger ist als bei älteren Kindern mit ähnlichen Formen der Erkrankung. So lag dieser Indikator nach unseren Daten bei Kleinkindern auf dem Höhepunkt der malignen Form im Bereich von 137–222 μmol/l, während er bei älteren Kindern mit denselben Formen über 250 μmol/l lag.

Veränderungen des Herz-Kreislauf-Systems werden bei allen Patienten mit der malignen Form der Erkrankung beobachtet. Sie sind in der Regel durch das Auftreten von Tachykardie und Blutdruckabfall gekennzeichnet – seltener systolisch, häufiger diastolisch. In der komatösen Phase kann es zu einem Abfall der Herz-Kreislauf-Aktivität in Form eines Kollapses kommen. Auf dem Höhepunkt der klinischen Manifestationen wird manchmal eine Pulsstörung in Form einer Extrasystole in Kombination mit Tachykardie beobachtet. Es wird angenommen, dass das vorzeitige Auftreten des zweiten Tonus aufgrund einer beschleunigten Entleerung des Herzens („Spechtklopfen“) typisch für maligne Formen ist. Dieses Phänomen tritt als Folge schwerer Verletzungen des Kontraktionsprozesses im Herzmuskel auf.

Im Endstadium der malignen Erkrankung treten neben Veränderungen des Herz-Kreislauf-Systems häufig auch Symptome einer kardiopulmonalen Insuffizienz auf, die sich in zunehmender Blässe, Zyanose und Lungenödem äußern.

Veränderungen des Herz-Kreislauf-Systems bei Patienten mit malignen Formen können zum einen durch extrakardiale Einflüsse infolge einer Schädigung des zentralen Nervensystems (Mittelhirn und Medulla oblongata) sowie des vegetativen Nervensystems erklärt werden, zum anderen durch die Ausbildung des sogenannten hepatokardialen Syndroms bei Leberversagen infolge von Stoffwechselstörungen im Myokard (energiedynamisches Herzversagen aufgrund von Störungen des ATP-Stoffwechsels).

Unabhängig vom Mechanismus der Schädigung des Herz-Kreislauf-Systems ist es jedoch aus praktischer Sicht wichtig zu wissen, dass das Auftreten einer Tachykardie bei einer Virushepatitis ein prognostisch ungünstiges Zeichen ist.

Elektrokardiographische Veränderungen äußern sich bei der malignen Form in einer Abflachung und Reduktion der T-Welle, einer Verlängerung des QT-Intervalls und häufig in einer Verkürzung des ST-Intervalls.

Pathologische Veränderungen im Herzen sind durch eine Erweiterung der Herzhöhlen und schwere dystrophische Prozesse im Myokard gekennzeichnet.

Zu den Veränderungen der Atemwege bei Patienten mit der malignen Form gehören Dyspnoe (toxische, laute Atmung); mit zunehmender Komavertiefung wird die Atmung intermittierend, ähnlich wie bei Kussmaul oder Cheyne-Stokes. Im Endstadium kann die Atmung deutlich langsamer werden. Ein Lungenödem tritt auf und schreitet rasch fort. Bei solchen Patienten sind zahlreiche feuchte Rasselgeräusche unterschiedlicher Stärke zu hören, schaumige Flüssigkeit tritt aus Mund und Nase aus, manchmal mit einer Beimischung von Blut (hämorrhagisches Lungenödem).

Für die Diagnostik ist insbesondere wichtig, dass Veränderungen der Atemwege bei Patienten mit einer malignen Form in Form einer toxischen Dyspnoe häufig bereits im Frühstadium einer Lebernekrose auftreten.

Bei allen Patienten mit maligner Form werden Veränderungen der Nieren beobachtet. Die täglich ausgeschiedene Urinmenge ist bereits im Frühstadium der Erkrankung deutlich reduziert, was diagnostische Bedeutung hat. Manchmal kann im weiteren Verlauf eine Anurie auftreten. In diesen Fällen hat die Erkrankung meist eine schlechte Prognose. Umgekehrt kann eine Zunahme der Diurese, insbesondere eine Polyurie, als günstiges prognostisches Zeichen angesehen werden, eine Art Krise, nach der eine allmähliche Genesung einsetzt.

Neben einer Abnahme der Diurese kann bei der malignen Form ein moderater Anstieg des Reststickstoffgehalts bei gleichzeitiger Abnahme des Inulin- und Kreatiningehalts, ein Fortschreiten der Hyponatriämie und Hypokaliämie, eine Abnahme des renalen Plasmaflusses und insbesondere der glomerulären Filtration beobachtet werden. Diese Veränderungen können als hepatorenales Syndrom interpretiert werden. Große Bedeutung bei der Störung des Funktionszustands der Nieren kommt der hormonellen Regulation, insbesondere dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, zu. Forschungsdaten zufolge sind bei Patienten mit einer malignen Form die Synthese, der Abbau und die Inaktivierung einiger Hormone stark gestört.

Seitens der Nebennierenrinde zeigt sich eine ausgeprägte promineralocorticoide Orientierung mit Anzeichen eines Hyperaldosteronismus. Die Anreicherung von Aldosteron im Blut führt zur Retention von Natrium und Kalium, was zu einer erhöhten Wasserresorption in den Nieren und damit zu dessen Retention im Körper führt. Klinisch äußert sich dies in Gewebepastosität und sogar Aszites. Wir beobachteten jedoch ein ödematös-aszitisches Syndrom ausschließlich im subakuten Verlauf der malignen Form. In Fällen mit akutem Krankheitsverlauf war die Nierenfunktionsstörung ebenfalls stark ausgeprägt, ein ödematös-aszitisches Syndrom trat jedoch nicht auf.

Es ist davon auszugehen, dass Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit malignen Formen durch viele Faktoren verursacht werden. Ein wichtiger Platz nehmen dabei morphologische Veränderungen im Nierenparenchym ein, die offenbar sowohl durch immunpathologische Reaktionen, die vom Virus selbst ausgelöst werden, als auch durch die toxische Wirkung vieler Stoffwechselprodukte verursacht werden. Auch funktionelle (hauptsächlich extrarenale) Störungen, die mit der Ansammlung von Aldosteron und hypophysärem antidiuretischem Hormon im Blut verbunden sind, sind wichtig. Metabolische Azidose und Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts sowie eine schnell fortschreitende Hypoproteinämie spielen eine wichtige Rolle.

Bei Patienten mit einer malignen Form sind psychomotorische Unruhe, wiederholtes Erbrechen mit Blut, Tachykardie, toxischer Atem, Blähungen, schweres hämorrhagisches Syndrom, erhöhte Körpertemperatur und verminderte Diurese die häufigsten klinischen Symptome. Es ist wichtig zu betonen, dass Symptome wie Kaffeesatz-Erbrechen, Schlafinversion, Krampfsyndrom, Hyperthermie, Tachykardie, toxischer Atem, Lebergeruch und verminderte Lebergröße nur bei malignen Formen der Erkrankung beobachtet werden. Nach diesen Symptomen oder gleichzeitig mit ihnen kommt es zu einer Bewusstseinstrübung mit dem charakteristischen Krankheitsbild eines Leberkomas.

Diagnose einer bösartigen Hepatitis

Für die Frühdiagnose der malignen Form sind die Geschwindigkeit der Gelbsuchtentwicklung und der Bilirubinspiegel im Blutserum wichtig. Bei der malignen Form steigt der Bilirubingehalt im Blut sehr schnell an und erreicht seine Höchstwerte bereits am 3.-5. Tag nach Beginn der Gelbsucht. Von besonderer Bedeutung ist der schnelle Anstieg des unkonjugierten Bilirubinspiegels im Blutserum. Infolgedessen nähert sich das Verhältnis der Menge an freiem Bilirubin zum Gehalt der konjugierten Fraktion eins, manchmal ist es größer als eins, während dieser Indikator bei Patienten mit einer schweren Form ohne Entwicklung einer massiven Lebernekrose immer kleiner als eins ist. Sein Wert hat jedoch nur in Fällen eines hohen Gesamtbilirubingehalts im Blutserum eine prognostische Bedeutung; in diesem Fall muss die Schwere des Krankheitsbildes berücksichtigt werden.

Die maligne Form ist auch durch eine Bilirubin-Enzym-Dissoziation gekennzeichnet – bei einem hohen Bilirubingehalt im Blutserum wird eine Abnahme der Aktivität von zytoplasmatischen, mitochondrialen, lysosomalen und anderen Enzymen festgestellt. Dieser Prozess ist mit dem Zerfall des Leberparenchyms verbunden. Daher ist es durch die Bestimmung der Aktivität von Enzymen mit unterschiedlicher subzellulärer Lokalisation möglich, nicht nur den Ort der primären Schädigung der Hepatozytenstruktur zu bestimmen, sondern auch das Stadium, ab dem Zellfunktionsstörungen irreversibel werden.

Forschungsdaten zufolge ist die Aktivität aller zytoplasmatischen, mitochondrialen und lysosomalen Enzyme zu Beginn der malignen Form der Erkrankung am höchsten; später, mit zunehmender Intoxikationssymptome und Leberschrumpfung, nimmt ihre Aktivität schnell ab. Gleichzeitig variiert die Dynamik der Aktivitätsabnahme bei den Enzymgruppen erheblich und spiegelt den Zustand verschiedener subzellulärer Strukturen wider. Der Kern dieses Unterschieds besteht darin, dass die Aktivität lysosomaler Enzyme mit der Leberschrumpfung besonders schnell abnimmt und während eines tiefen Leberkomas überhaupt nicht festgestellt wird, während die Aktivität mitochondrialer und zytoplasmatischer Enzyme langsamer abnimmt und sogar unmittelbar vor dem Tod eine erhöhte Aktivität dieser Enzyme im Blutserum festgestellt wird. Unsere Daten lassen vermuten, dass der Tod von Hepatozyten bei malignen Formen auf die Erschöpfung der lysosomalen Enzymsysteme zurückzuführen ist. Später sind die mitochondrialen Enzymsysteme vollständig desorganisiert und die Funktionsfähigkeit der zytoplasmatischen Matrix bleibt am längsten erhalten.

Auch Lipidogramm-Indikatoren sind sehr aussagekräftig. Bei Patienten mit maligner Form ist der Gehalt an Beta-Lipoproteinen, Triglyceriden, freiem und ethergebundenem Cholesterin stark reduziert. Der Cholesterin-Veresterungskoeffizient sinkt. Besonders aussagekräftig sind Beta-Lipoproteine, deren Gehalt bereits in den frühesten Stadien einer massiven Lebernekrose abnimmt, wenn klinische Manifestationen und normale biochemische Indikatoren noch nicht auf die besondere Schwere der Leberschädigung hinweisen.

Veränderungen im peripheren Blut können für die Diagnose einer malignen Hepatitis von zusätzlicher Bedeutung sein. Bei malignen Formen wird häufig bereits im Frühstadium eine moderate mikrozytäre Anämie beobachtet, und es besteht eine deutliche Tendenz zur Abnahme der Hämoglobin- und Thrombozytenmenge. Leukozytose wird häufiger im weißen Blut beobachtet, ausgeprägter in der präkomatösen Phase; Neutrophilie mit Verschiebung zu Bandzellen (manchmal zu jungen Formen und Myelozyten), Lymphopenie und Eosinopenie sind charakteristisch; die ESR ist in der Regel reduziert.

Für die Frühdiagnostik maligner Formen ist auch der Nachweis von Antikörpern gegen das Oberflächenantigen – Anti-HBs – im freien Kreislauf wichtig. Forschungsdaten zufolge wurden Anti-HBs häufig bereits im Frühstadium maligner Formen nachgewiesen, während sie im gutartigen Krankheitsverlauf frühestens 2-3 Monate nach Ausbruch der Hepatitis nachgewiesen wurden.

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Behandlung bösartiger Formen der Virushepatitis und des Leberkomas

Patienten mit fulminanter Hepatitis und Leberkoma sollten auf der Intensivstation einer Klinik für Infektionskrankheiten oder in einem spezialisierten hepatologischen Zentrum behandelt werden.

Der Proteingehalt der Patientendiät ist deutlich auf 0,5 g/kg pro Tag begrenzt und wird anschließend mit Besserung des Zustands auf 1,5 g/kg erhöht. Bei der Entwicklung eines Leberkomas werden Proteine und Fette vollständig aus der Ernährung ausgeschlossen. Nachdem der Patient aus dem komatösen Zustand erwacht ist, wird der Proteingehalt der täglichen Ernährung schrittweise auf 20 g und dann auf 40–50 g erhöht, hauptsächlich durch Milchprodukte. Der Energiewert der täglichen Ernährung beträgt 900–1200 kcal. Empfohlen werden Frucht- und Gemüsesäfte, Hagebuttensud, Kissel, Gelee, Honig, schleimige Suppen, passierter Hüttenkäse und ungesalzene Butter. Der Patient sollte alle 2 Stunden gefüttert werden; die Nahrung wird in passierter Form verabreicht.

Um den Energiebedarf des Körpers im Koma zu decken, wird parenteral eine 10%ige Glucoselösung verabreicht. Bleibt der Schluckakt bestehen, werden dem Patienten eine 20-40%ige Glucoselösung sowie Frucht- und Gemüsesäfte zum Trinken verschrieben.

Zur enteralen Ernährung werden Zusammensetzungen verwendet, die Arginin, Purinnukleotide und Omega-3-Fettsäuren enthalten. Die enterale Ernährung trägt dazu bei, die Schutzbarriere der Darmschleimhaut aufrechtzuerhalten, wodurch die Translokation pathogener Mikroben in das Gefäßbett verhindert wird.

Es wird eine Darmsanierung durchgeführt. Zu diesem Zweck erhalten die Patienten hochreinigende Einläufe, wiederholte Magenspülungen und die Verschreibung enteraler antibakterieller Medikamente: halbsynthetische Penicilline, Aminoglykoside, Metronidazol usw. Die Darmsanierung bei Patienten mit fulminanter Hepatitis reduziert die Häufigkeit infektiöser Komplikationen auf 20 %.

Für die fulminante Virushepatitis gibt es keine etiotrope Therapie. Der Einsatz rekombinanter Interferon-Alpha-Präparate in der Immunpathogenese der akuten submassiven und massiven Lebernekrose ist wirkungslos.

Die Entgiftung hat bei der Behandlung von Patienten mit hepatischer Enzephalopathie und Koma oberste Priorität. Dabei wird die parenterale Gabe von niedrig konzentrierten Glucoselösungen und polyionischen kristalloiden Lösungen kombiniert. Kombinationen aus Hämodese, Glucoselösung und polyionischen kristalloiden Lösungen sind wirksam. Unter Berücksichtigung der bei akuter massiver Lebernekrose auftretenden Mikrozirkulationsstörungen, die die Entstehung von Erythrozyten-"Schlamm", anschließender disseminierter Thrombose und verstärkter Autolyse begünstigen, wird die Therapie von Patienten mit Leberkoma durch die Gabe einer Lösung von niedermolekularem Dxstran-Rheopodiglucin ergänzt. Laut AA Mikhailenko und VI Pokrovsky (1997) trug die Aufnahme von Rheopodiglucin in das Behandlungsprogramm für Patienten mit Leberkoma bei 4 von 5 behandelten Patienten zur Erholung vom Koma bei, verglichen mit 3 von 14, die dieses Medikament nicht erhielten.

Die Bekämpfung des Hirnödems erfolgt mit Hilfe der intravenösen Verabreichung einer 20%igen Mannitollösung – ihre Verabreichung an Patienten mit Leberkoma erhöhte den Anteil der überlebenden Patienten von 5,9 auf 47,1 %.

Unter Berücksichtigung von Wasser-Elektrolyt-Störungen bei fulminantem Mangel ist es notwendig, den Kaliumspiegel zu überwachen und eine Hypokaliämie zu korrigieren.

Es ist wichtig zu bedenken, dass die Infusionstherapie bei Patienten mit maligner Hepatitis unter strenger Kontrolle der Diurese durchgeführt werden sollte, da eine übermäßige Flüssigkeitszufuhr eine der Ursachen für Hirnödeme ist, die bei komatogenem Leberversagen auftreten.

Aufgrund der nachlassenden Entgiftungsfunktion der Leber muss dies medikamentös ausgeglichen werden. Eines dieser Medikamente ist das Hausmittel Reamberin. Es handelt sich um ein Infusionspräparat der vierten Generation – eine ausgewogene isotonische Entgiftungslösung auf Bernsteinsäurebasis. Es wirkt antihypoxisch und antioxidativ. Reamberin aktiviert das antioxidative Enzymsystem und hemmt Lipidperoxidationsprozesse in ischämischen Organen. Es übt eine membranstabilisierende Wirkung auf Gehirn-, Leber- und Nierenzellen aus und hat zudem eine moderate harntreibende Wirkung.

Einer der umstrittenen Aspekte der Intensivtherapie bei komatösen Zuständen ist der Einsatz von Glukokortikoiden. Seit der Veröffentlichung der Arbeit von H. Ducci und K. Catz im Jahr 1952 ist die Verschreibung von Glukokortikoiden bei komatogenem Leberversagen obligatorisch. Viele Forscher weisen auf das hohe Risiko von Nebenwirkungen von Glukokortikoiden hin – Stimulation des Proteinkatabolismus mit zunehmender Azotämie, Entwicklung septischer Komplikationen und Magen-Darm-Geschwüre.

K. Mayer (2000) hält Glukokortikoide bei fulminanter Hepatitis für kontraindiziert.

Klinischen Beobachtungen zufolge führt die Gabe von Glukokortikoiden an Patienten mit maligner Virushepatitis in der pädiatrischen Praxis, insbesondere vor dem Auftreten eines Komas, zu einem positiven Ergebnis und trägt zum Überleben der Patienten bei. Es ist ratsam, eine kurze (7-10-tägige) Hormontherapie durchzuführen, wobei am 1.-2. Tag die maximale Dosis an Glukokortikoiden verschrieben wird, gefolgt von einer signifikanten Dosisreduktion des Arzneimittels über 4-7 Tage.

Unter Berücksichtigung der pathogenetischen Rolle proteolytischer Enzyme bei der Entstehung der Autolyse bei fulminanter Hepatitis werden Proteolysehemmer in die Therapie maligner Formen der Virushepatitis einbezogen: Aprotinin (Trasylol, Gordox, Contrikal) in einem altersgerechten Dosierungsschema.

Eine der Methoden zur Behandlung des Leberkomas ist der anästhetische Schutz des Zentralnervensystems, basierend auf der Verwendung von Natriumoxybutyrat. Dieses Medikament lindert nicht nur die psychomotorische Unruhe, sondern verlangsamt auch das Fortschreiten des komatösen Zustands. Grundlage des anästhetischen Schutzes des Zentralnervensystems ist wahrscheinlich die Unterbrechung des Teufelskreises pathologischer Impulse vom Zentrum zur Peripherie durch das Anästhetikum, der sich bei komatogenem Leberversagen entwickelt.

Bei komatösen Zuständen wird die Hämostase mit Heparin, Fibrinogen, Aminocapronsäure und der Transfusion von gefrorenem Frischplasma korrigiert. Der therapeutische Wirkungsmechanismus von Plasma ist mit der entgiftenden Wirkung und der Korrektur von Plasmaproteinmangel verbunden, was den Transport, die onkotische Funktion des Blutes und die Normalisierung von Stoffwechselprozessen sicherstellt. Konzentrierte Lösungen von Albumin und Protein (ein Komplex aller Proteinfraktionen des Plasmas) können ebenfalls verwendet werden. In ihrer hämodynamischen Wirkung sind sie nativem Plasma überlegen, was ihren Einsatz bei der Korrektur von hämodynamischen Störungen sowie zerebralen und pulmonalen Ödemen bevorzugt macht.

Extrakorporale Entgiftungsmethoden wie Dialyse und Sorbenshämoperfusion (Hämosorption) wurden zur Behandlung von Patienten mit fulminantem Leberversagen eingesetzt. Diese Methoden reduzieren die Manifestationen der Enzephalopathie bei chronischen Lebererkrankungen signifikant, sind jedoch bei Patienten mit fulminanter Hepatitis unwirksam.

Die Anwendung der Hochvolumenplasmapherese mit einem Plasmaersatz von 1 l/h über 3 Tage verbessert die hämodynamischen Parameter und den zerebralen Blutfluss, reduziert die Manifestationen einer Enzephalopathie, senkt den Serumbilirubinspiegel und normalisiert die Prothrombinzeit bei Patienten mit fulminantem Leberversagen. Eine Verringerung der Mortalität wird jedoch nicht beobachtet.

Künstliche Leber bei bösartiger Hepatitis

Menschliche Hepatoblastomzellen und Schweinehepatozyten werden als künstliche Lebern verwendet. Plasma oder Blut eines Patienten mit fulminantem Leberversagen wird durch ein Netzwerk dünner, durchlässiger Kapillarröhrchen geleitet, die sich in einer Kammer mit einer Hepatozytenkultur befinden. Der Zweck der künstlichen Leber besteht darin, die Voraussetzungen für die Wiederherstellung oder den Ersatz der Leberfunktion des Patienten zur Vorbereitung auf eine Organtransplantation zu schaffen.

Der Einsatz künstlicher Lebern hat erst vor kurzem begonnen, und viele technische Aspekte und Parameter müssen noch ausgearbeitet werden. Es wird berichtet, dass bei der Verwendung eines Systems mit Schweinehepatozyten bei Patienten mit fulminantem Leberversagen ein Rückgang des Hirndrucks und des Stadiums der Enzephalopathie beobachtet wird.

Es bleibt abzuwarten, ob es mit Hilfe einer künstlichen Leber gelingt, die Leberfunktion des Patienten wiederherzustellen oder ob es sich lediglich um eine palliative Methode handelt, um Zeit für die Vorbereitung und Durchführung einer Lebertransplantation zu gewinnen.

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Lebertransplantation bei fulminanter Hepatitis

Eine Lebertransplantation wird bei Patienten mit fulminanter Hepatitis und sich entwickelndem Koma durchgeführt, die nicht auf eine therapeutische Behandlung angesprochen haben. Ziel der Transplantation ist die vorübergehende Wiederherstellung der Leberfunktion des Patienten während der Erholungs- und Regenerationsphase des Organs.

Die erste Lebertransplantation wurde 1963 von T. Starzl durchgeführt. Derzeit werden Lebertransplantationen regelmäßig in vielen spezialisierten medizinischen Zentren im Ausland und in unserem Land durchgeführt.

In fast allen Fällen handelt es sich um eine orthotope Transplantation, also die Transplantation einer Spenderleber an die Stelle der entfernten Leber des Empfängers.

Die heterotope Lebertransplantation, bei der die Spenderleber als zusätzliches Organ in die linke Beckengrube eingesetzt wird, wird derzeit nur in einigen Zentren zur Behandlung des fulminanten Leberversagens eingesetzt.

Es wurden Indikationen für eine Lebertransplantation, Kontraindikationen, Kriterien für die Dringlichkeit der Operation und Kriterien für die Auswahl von Spendern für eine Leberspende entwickelt. Nach Abschluss der Lebertransplantation wird der Patient in die Station der chirurgischen Transplantationsabteilung aufgenommen, wo die durchschnittliche Verweildauer in der unkomplizierten postoperativen Phase 3 Wochen beträgt. Nach der Entlassung aus der chirurgischen Abteilung wird der Patient zur ambulanten Beobachtung eines Therapeuten-Hepatologen überstellt.

Grundlage der Therapie in der Zeit nach der Transplantation ist eine ausreichende Immunsuppression, die eine Abstoßung der transplantierten Leber verhindert.

Laut SV Gauthier et al. (2007) wurden seit der ersten Lebertransplantation in Russland (14. Februar 1990) mehr als 200 solcher Operationen durchgeführt, darunter bei 123 Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren. Mehrere Lebertransplantationen wurden notfallmäßig bei Patienten mit fulminanter Virushepatitis durchgeführt. Die Autoren stellen eine hohe Überlebensrate der Patienten nach Lebertransplantation fest, die 96,8 % erreicht.

Es sollte betont werden, dass es sich bei der Lebertransplantation um einen technisch komplexen und umfangreichen chirurgischen Eingriff handelt, der die einzige wirkliche Möglichkeit darstellt, das Leben eines Patienten mit fulminantem Leberversagen zu retten, wenn der Körper des Patienten nicht auf therapeutische Maßnahmen reagiert.

Der Einsatz hepatoprotektiver Medikamente mit Phospholipiden in der komplexen Behandlung von Patienten mit maligner Virushepatitis erscheint vielversprechend. Diese Medikamente müssen eine hohe Bioverfügbarkeit aufweisen, d. h. mithilfe der Nanotechnologie hergestellt werden. Ein Beispiel für ein solches Medikament ist Nanophospholip, das im Labor für Nanomedizin des VN Orekhovich Forschungsinstituts für Biomedizinische Chemie entwickelt wurde. In Nanophospholip liegen die Phospholipidmoleküle in kleinsten Körnchen mit einer Größe von 20 nm vor, während alle existierenden Analoga des Medikaments (z. B. Essentiale) aus makroskopischen Partikeln bestehen, die um mehrere Größenordnungen größer sind. Der Einsatz von Nanophospholip als „Membrankleber“ zur Stärkung der Zellmembranen und zur Vorbeugung von Endotoxämie auf zellulärer Ebene bei fulminanter Hepatitis kann als pathogenetisch gerechtfertigt angesehen werden.