Die Verwendung von Hormontherapie für atypische Endometriumhyperplasie

Endometriumkrebs (RE) ist die häufigste Form nosologischen unter gynäkologischen Krebserkrankung und zwei Drittel der Patienten werden Ausführungs I pathogenetische vorhergehenden und Prozess präkanzeröse Veränderungen gegeben - atypische Endometriumhyperplasie (AGE). Moderne Trends in der Behandlung von Krebs und Krebs-Vorstufen, die Anwendung von Organ Verfahren sowie Bestehende Ansätze zur Behandlung von Patienten mit atypischen Endometriumhyperplasie haben unterschiedliche Effizienz - durch eine vollständige Heilung zu weiteren Progression und ein erneutes Auftreten. Eine solche Streuung der Leistungsindikatoren ist mit den biologischen Eigenschaften der pathologischen Prozesse des Endometriums verbunden und erfordert die Suche nach neuen prognostischen Markern. Ein biologischer Marker, der die Aggressivität des pathologischen Prozesses im Endometrium und die Wirkung der Behandlung bestimmt, kann die Methylierung des ESR-Gens sein. In 15-40% der Fälle von Endometriumkarzinom im Tumor wird eine hohe genetische Instabilität beobachtet, die durch das Ergebnis der Mikrosatelliten-Markeranalyse - Mikrosatelliteninstabilität (MSI +) - aufgedeckt wird. Dies bedeutet, dass die Gene von DNA-Reparaturenzymen mutant sein können. Es wird vermutet, dass MSI mit benigner Pathologie des Endometriums entwickelt und fördert das Fortschreiten der Krankheit, die weitere Untersuchungen erfordert.

Somit eröffnet die Bestimmung des Zusammenhangs zwischen der Wirksamkeit der Behandlung von atypischer Endometriumhyperplasie und den zugrundeliegenden molekularen Läsionen die Aussicht, neue Marker zur Verbesserung der Therapieergebnisse und zur Verhinderung des Endometriumkarzinoms zu identifizieren.

Das Ziel der Studie war es, die klinische Wirksamkeit, die Häufigkeit von Rezidiven und Progressionen atypischer Endometriumhyperplasie mittels Hormontherapie bei Patienten in Abhängigkeit vom Alter, der Anwesenheit von MSI und der Methylierung des ESR-Gens zu untersuchen.

67 Patienten mit atypischer Endometriumhyperplasie wurden im Alter von 35 bis 69 Jahren untersucht, wobei das Durchschnittsalter bei 55,7 ± 5,3 Jahren lag. Die Patienten wurden in 3 Gruppen eingeteilt: Gruppe 1 - Patienten mit der Anwesenheit von MSI (n = 15); Gruppe 2 - Patienten mit Methylierung des ESR-Gens (n = 22), Gruppe 3 - Patienten mit der Anwesenheit von MSI und Methylierung des ESR-Gens (n = 10). Die Kontrollgruppe bestand aus 20 Patienten mit AGE ohne die untersuchten Generkrankungen. Die Diagnose wurde in allen Fällen morphologisch nach diagnostischer Kürettage und / oder Hysteroskopie mit gezielter Biopsie verifiziert. Die histologische Untersuchung der Gewebe wurde gemß dem Standardverfahren durchgeführt.

Bei allen Patienten im Gewebe wurde die Polymerasekettenreaktion verwendet, um das Vorhandensein von MSI + und Methylierung des ESR-Gens zu untersuchen. Nach der Isolierung von DNA aus dem Gewebe (hyperplastisches Endometrium) durch Phenol-Verfahren wurde eine Methylierung der Promotorregion des ESR-Gens nachgewiesen, für die die DNA mit Methyl-empfindlichen Restriktionsenzymen behandelt wurde. Das Vorhandensein des MSI + -Genoms wurde unter Verwendung der Marker BAT 25 und BAT 26 bestimmt. Die Studien wurden im Labor von Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Hormontherapie gemäß dem Protokoll gemäß dem Protokoll des Gesundheitsministeriums der Ukraine vom 31. Dezember 2004 Nr. 676. Die Wirksamkeit der Hormontherapie wurde durch die Häufigkeit von Beschwerden, Rückfällen und Progressionen der Krankheit beurteilt. Die als Ergebnis der Untersuchung erhaltenen Daten wurden nach den üblichen Methoden der Variationsstatistik unter Verwendung der x2-

Die Daten über die klinische Wirksamkeit von Hormon-Therapie bei Patienten mit reproduktivem und perimenopausalen Alter mit atypischer Hyperplasie des Endometriums erhalten, abhängig von der Anwesenheit von MSI + und Methylierung ESR-Genen zeigten, dass die Häufigkeit von acyclischen Blutungen vor der Behandlung als Prozentsatz war ähnlich nezavismoy davon, ob Mikrosatelliten-Instabilität Patienten epigenetische Störung des ESR-Gens oder beider Arten von genetischen Störungen. Nach 3 Monaten der acyclischen Behandlungsfrequenz in der Gruppensteuerung Blutungen und in Gegenwart beider Arten von Verletzungen verringert das 1,5-fache in Gegenwart von Frauen MSI + - 1,25-fache und in der Gruppe mit dem ESR-Gen-Methylierung - 1,4-fache. Nach der Behandlung detektiert das Symptom Analyt weniger häufig, und der größte klinische Wirkung wurde in der Kontrollgruppe (die Häufigkeit von Beschwerden hat sich verringert 6mal) beobachtet. Bei anderen Patienten Gruppen sanken die Frequenz azyklische Blutungen in geringerem Maße und waren von der Art der genetischen Veränderungen abhängig. Die beste klinische Wirkung in Gegenwart von Störungen bei Patienten epigenetischen Gen ESR erreicht (Häufigkeit von Beschwerden durch die 3,5-fache verringert), und das Schlimmste - in der Gruppe der Patienten mit einer Kombination von MSI + Phänotyp und Genexpression Verletzung ESR (Häufigkeit der Beschwerden wird in dem 1,5-fache verringert).

Vor der Behandlung wird die Frequenz der Pre- und Post-Menstruationsblutung in den untersuchten Gruppen zunächst unterscheidet: Zuweisen weniger häufig bei Patienten mit beiden Typen von genetischen Störungen auftraten (30%) und häufiger - bei Patienten mit der Anwesenheit von ESR Genmethylierung (45%).

Die Zwischenanalyse der Wirksamkeit der Behandlung zeigte eine deutliche positive Dynamik in allen Patientengruppen. Nach Abschluss der Therapie wurde der beste Effekt in der Kontrollgruppe und Gruppe 2 erreicht - die Häufigkeit der Beschwerden sank um das 8- bzw. 5-fache. Die Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit Mikrosatelliten-Instabilität (Gruppe 1) oder beiden Arten von genetischen Störungen (Gruppe 3) war geringer (die Häufigkeit von Beschwerden sank um das 3-fache).

Die Häufigkeit von Menorrhagien vor Beginn der Behandlung reichte von 33,3% bei Patienten mit dem MSI + -Phänotyp bis zu 50% bei Patienten der Kontrollgruppe. Die Wirkung der Behandlung nach 3 Monaten wurde in allen Patientengruppen gefunden (vom 1,25-fachen in Gegenwart des MSI + -Phänotyps bis zum 2,5-fachen in der Kontrollgruppe). Nach Abschluss der Behandlung sank die Häufigkeit von Menorrhagie signifikant, aber die Unterschiede in der Wirksamkeit waren ebenfalls signifikant. Der größte Effekt wurde in der Kontrollgruppe und bei Patienten der Gruppe 1 beobachtet (die Häufigkeit der Menorrhagie nahm um das 10- bzw. 5-fache ab).

Vor Beginn der Behandlung wurden in 20 bis 31,8% der Fälle mit Menstruation verbundene Unterbauchschmerzen beobachtet. Die Zwischenanalyse der Wirksamkeit der Behandlung zeigte eine positive Tendenz in allen Patientengruppen, mit Ausnahme von Patienten mit MSI +. Zur gleichen Zeit, nach 6 Monaten in allen Gruppen, wurde die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt: Die Häufigkeit der Beschwerden sank in der Kontrollgruppe um das 5-fache; in der Gruppe mit einer epigenetischen Störung des ESR-Gens, 3,5-mal; und bei Patienten mit MSI + und mit beiden Arten von genetischen Störungen des Unterbauches mit Menstruation verbunden, verschwunden.

Unterbauchschmerzen, die nicht mit der Menstruation verbunden waren, waren weniger häufig als bei der Menstruation, und ihre Häufigkeit lag zwischen 13,3% (Gruppe 1) und 20,0% (Gruppe 3). Die Auswertung der Ergebnisse der Therapie nach 3 Monaten von Beginn an zeigte ein positives Ergebnis in allen Patientengruppen, außer bei Patienten mit einer Kombination von MSI + mit Methylierung des ESR-Gens. Nach der Behandlung wurde die Wirksamkeit in allen Gruppen der Patienten beobachtet, und wurde durch das Verschwinden der Schmerzen im Unterleib nicht im Zusammenhang mit Menstruation, außer bei Patienten mit eingeschränkter Funktion eines Gen ESR gekennzeichnet, in dem die Frequenz der Symptome 3fache verringert.

Somit ist die Analyse der klinischen Wirksamkeit von hormonellen Therapie bei Patienten mit der reproduktiven und Klimakteriums mit atypischen Endometriumhyperplasie, abhängig von der Verfügbarkeit von MSI + und beeinträchtigte Funktion des ESR-Gen erlaubt eine Reihe von Trends zu etablieren. Erstens hatten die meisten Patienten aller Gruppen eine ähnliche Häufigkeit von Beschwerden vor der Behandlung. Unterschiede bestanden in den Menorrhagieraten und in geringerem Maße auch im Unterbauch. Diese Symptome waren jedoch nicht von den analysierten genetischen Störungen abhängig. Zweitens zeigte die Analyse der Wirksamkeit der Behandlung, die nach 3 Monaten durchgeführt wurde, dass in diesem Stadium eine klare Tendenz besteht, die Häufigkeit typischer Symptome zu reduzieren. Dieser Trend setzt sich für die nächsten Behandlungsmonate fort. Daher ist eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit der Behandlung eine wichtige Phase der Therapie, die durchgeführt werden muss, um weitere Taktiken zu bestimmen und zu korrigieren. Drittens war bei Patienten mit reproduktivem und perimenopausalem Alter mit atypischer Hyperplasie des Endometriums die Wirksamkeit der Behandlung in den analysierten Gruppen unterschiedlich. Die stärkste Abnahme der Häufigkeit von Symptomen wurde in der Kontrollgruppe von Patienten beobachtet, und in den verbleibenden Gruppen war die Wirksamkeit um das 1,5- bis 3-fache niedriger und hing auch von der Art der genetischen Störung ab. Somit wurde die geringste Abnahme der Häufigkeit von Symptomen in der Gruppe von Patienten beobachtet, die eine Kombination von Mikrosatelliteninstabilität des Genoms mit einer Verletzung der Expression des ESR-Gens aufwiesen.

Patienten im reproduktiven Alter, unabhängig von der Anwesenheit von MSI + und Methylierung des ESR-Gens, hatten bessere Behandlungsergebnisse.

Die Analyse der Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten im reproduktiven Alter zeigt, dass es keine Rückfälle in der Kontrollgruppe gab. Das Vorliegen epigenetischer Störungen bei Patienten mit ESR-Gen verschlechterte die Behandlungsergebnisse, und in 28,6% der Fälle wurde der Rückfall einer atypischen Hyperplasie des Endometriums festgestellt. Die schlechtesten Ergebnisse wurden in der Gruppe von Patienten mit dem MSI + -Phänotyp aufgezeichnet, und im Falle einer Kombination von Mikrosatelliteninstabilität des Genoms mit der beeinträchtigten Funktion des ESR-Gens wurden etwas bessere Ergebnisse erzielt. Es ist falsch, über die Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu sprechen, die aufgrund der geringen Anzahl von Patienten mit Mikrosatellitengenom-Instabilität oder der Kombination von MSI + mit der Methylierung des ESR-Gens erhalten wurden. Im Allgemeinen ist die Entwicklung ihrer genetischen Störungen für Frauen dieser Altersgruppe jedoch durch eine signifikante Abnahme der Wirksamkeit der Hormontherapie gekennzeichnet.

Patienten in der Perimenopause reagierten schlechter auf die angewandten Behandlungsmethoden. So betrug die Häufigkeit des erneuten Auftretens atypischer Endometriumhyperplasie in der Kontrollgruppe 22,2%. Die Entwicklung genetischer Störungen bei Frauen ging einher mit einer signifikanten Abnahme der Wirksamkeit der Behandlung. Signifikant schlechtere Ergebnisse im Vergleich zu den Kontrollgruppen wurden bei Patienten mit Mikrosatelliten-Instabilität des Genoms (60,0% der Fälle von Rückfall, p <0,05) und der Kombination von MSI + ESR Genmethylierung (66,7% der Fälle von Rückfall, p <0,01 erhalten ). Patienten mit eingeschränkten ESR Genexpression Ergebnissen der Behandlung waren 2,3-mal schlechter als die Kontrollgruppe (p> 0,05). Die Besonderheiten der Frauen in dieser Altersgruppe sollten in Abhängigkeit von genetischen Faktoren, die nicht nur einen signifikanten Unterschied in der Rezidivrate von atypischen Hyperplasie des Gebärmutterschleimhaut umfassen, sondern auch den erheblichen Anteil - mehr als die Hälfte der Beobachtungen wurden Rezidive und Progression von atypischen Hyperplasie in Endometriumkarzinom festgestellt.

Die Anzahl der Patienten mit atypischer Endometriumhyperplasie in den Wechseljahren in den untersuchten Gruppen war gering, was nicht über die Zuverlässigkeit der Ergebnisse sprechen lässt. Die in dieser Altersgruppe festgestellten Trends stimmen jedoch mit den Ergebnissen bei Patienten anderer Altersgruppen überein. In diesem Zusammenhang können wir mit gutem Grund sagen, dass es einen Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von Rückfällen und genetischen Störungen gibt. Insbesondere in der Kontrollgruppe war die Häufigkeit des Wiederauftretens einer atypischen Endometriumhyperplasie minimal. Die schlechtesten Ergebnisse wurden in Patientengruppen mit dem MSI + -Phänotyp und im Falle einer Kombination von Mikrosatelliteninstabilität mit der epigenetischen Störung des ESR-Gens erhalten. Die Ergebnisse der Behandlung von Patienten mit Methylierung des ESR-Gens waren 2-mal schlechter als die der Kontrollgruppe.

Somit zeigt diese Analyse erhebliche Fluktuationsfrequenz Indikatoren des erneuten Auftretens und Fortschreitens der Krankheit bei Patienten mit atypischer Hyperplasie des Endometriums, wobei die Ergebnisse der Behandlung hängt von dem Alter und das Vorhandensein von MSI + in einem Patienten und / oder Methylierung ESR-Gen. Frauen im gebärfähigen Alter erhielten die besten Behandlungsergebnisse. Mit zunehmendem Alter nahm die Häufigkeit von Rezidiven und Progressionen der Erkrankung bei Patienten zu. Das Vorhandensein von Mikrosatelliteninstabilität im Genom, die epigenetische Zerstörung des ESR-Gens oder eine Kombination davon verringert jedoch die Wirksamkeit der Behandlung. Diese Abhängigkeit wird bei Frauen aller Altersgruppen beobachtet und steht in einem eindeutigen Zusammenhang mit der Art der Störung. Insbesondere führt eine Verletzung der Expression des ESR-Gens zu einer signifikanten Erhöhung der Rezidivhäufigkeit atypischer Endometriumhyperplasien (3-fach gegenüber der Kontrollgruppe, p <0,01). Die Diagnose der Mikrosatelliten-Instabilität des Genoms bei Patienten wird von einem noch größeren (1,4-fache verglichen mit Patienten mit Methylierung des ESR-Gens) durch eine Zunahme der Anzahl von Rückfällen und Krankheitsverläufen begleitet. Die Kombination von MSI + -Patienten und Methylierung des ESR-Gens reduzierte die Wirksamkeit der Behandlung leicht im Vergleich zu der Gruppe von Patienten mit nur Mikrosatelliteninstabilität des Genoms (70,0 bzw. 66,6% der Rückfälle). Die erhaltenen Daten zeigen, dass das Vorhandensein einer genetischen Störung in Form von MSI +, Methylierung des ESR-Gens oder deren Kombination bei Patienten mit atypischer Endometriumhyperplasie die Wirksamkeit der Standardhormontherapie stark reduziert. Eine solche Verringerung der Wirksamkeit der Behandlung kann unserer Ansicht nach auf den folgenden Aspekt zurückzuführen sein. Diese genetischen Störungen beeinflussen nicht nur die Entwicklung und Wirksamkeit der Behandlung von atypischen Hyperplasie, sondern sind auch Faktoren in der Progression der Endometriumhyperplasie ohne Atypie atypischen und in der Folge in Karzinom.

Die durchgeführten Forschungen lassen zu, die folgenden Schlussfolgerungen zu ziehen.

Die Anwesenheit von Patienten mit atypischer Hyperplasie des Endometriums der Mikrosatelliteninstabilität des Genoms, die Methylierung des ESR-Gens oder ihre Kombination weist keine charakteristischen klinischen Manifestationen auf.
Die Verringerung der Häufigkeit und Schwere klinischer Manifestationen atypischer Hyperplasien des Endometriums im Verlauf der Hormontherapie kann als Hilfskriterium für die Beurteilung der Wirksamkeit herangezogen werden.

Unabhängig vom Alter der Patienten wird die Wirksamkeit der Standardhormontherapie bei atypischer Endometriumhyperplasie bei MSI + -Patienten, Methylierung des ESR-Gens oder einer Kombination davon zuverlässig reduziert.

Die meisten Rezidivraten und Progressionen atypischen Hyperplasie des Endometriums bei Patienten mit MSI + oder einer Kombination von MSI + Methylierungs ESR-Gentherapie unter Verwendung von Hormone rechtzeitige Korrektur erfordern oder radikaleren Behandlungen verwenden.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartaschow. Die Verwendung von Hormontherapie für atypische Endometriumhyperplasie bei Patienten mit Mikrosatelliten-Instabilität und Methylierung des ESR-Gens // International Medical Journal - №4 - 2012