Demenz bei der Alzheimer-Krankheit - Was ist da los?

Makroskopische Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit umfassen eine diffuse Hirnatrophie mit einer Abnahme des Windungsvolumens und einer Erweiterung der Sulci. Die pathohistologische Untersuchung von Patienten mit Alzheimer-Krankheit zeigt senile Plaques, neurofibrilläre Bündel und eine Abnahme der Neuronenzahl. Ähnliche Veränderungen sind bei normaler Gehirnalterung möglich, die Alzheimer-Krankheit ist jedoch durch ihre quantitative Ausprägung und Lokalisation gekennzeichnet, die diagnostische Bedeutung haben.

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Cholinerge Systeme

Bei der Alzheimer-Krankheit ist die Funktion cholinerger Systeme im Gehirn gestört. Es wurde eine negative Korrelation zwischen der postmortalen Aktivität der Acetylcholin-Transferase (einem Enzym, das für die Synthese von Acetylcholin verantwortlich ist) und dem Schweregrad der Demenz festgestellt, der kurz vor dem Tod mithilfe spezieller Skalen ermittelt wurde. Bei der Alzheimer-Krankheit wurde ein selektiver Tod cholinerger Neuronen beobachtet. Sowohl bei Labortieren als auch bei Menschen wurde ein negativer Effekt anticholinerger Medikamente auf die Leistung von Gedächtnistests festgestellt. Gleichzeitig führte die Verabreichung von Medikamenten, die die cholinerge Aktivität verstärken, zu einer verbesserten Testleistung bei Labortieren und Menschen mit strukturellen Veränderungen im Gehirn oder unter Exposition gegenüber anticholinergen Medikamenten. Die Rolle einer geschwächten Aktivität des cholinergen Systems in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit wird auch durch die positiven Ergebnisse klinischer Studien mit Cholinesterasehemmern bestätigt, einem Enzym, das den metabolischen Abbau von Acetylcholin gewährleistet.

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Adrenerge Systeme

Neurochemische Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit sind komplex. Veränderungen der cholinergen Aktivität können durch Funktionsstörungen anderer Neurotransmittersysteme verstärkt werden. Clonidin, ein Agonist präsynaptischer alpha2-adrenerger Rezeptoren, kann die Funktion des Frontalkortex stören. Alpha2-adrenerge Rezeptorantagonisten (z. B. Idazoxan) erhöhen die Noradrenalinausschüttung durch Blockade präsynaptischer Rezeptoren. Tierstudien haben gezeigt, dass Cholinesterasehemmer die Lernfähigkeit steigern, und eine Blockade präsynaptischer alpha2-adrenerger Rezeptoren kann diesen Effekt verstärken. So wurde bei Labortieren, denen eine unterschwellige Dosis von Acetylcholinesterasehemmern in Kombination mit Alpha2-adrenergen Rezeptorantagonisten verabreicht wurde, eine gesteigerte Lernfähigkeit festgestellt. Klinische Studien zu dieser Medikamentenkombination laufen derzeit.

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Mechanismen des neuronalen Todes

Exzitatorische Aminosäuren

Exzitatorische Aminosäuren (EAAs) spielen möglicherweise eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit. Es wurde festgestellt, dass Apoptose (programmierter Zelltod) durch eine erhöhte Aktivität der glutamatergen Systeme des Gehirns verursacht werden kann. Hohe Konzentrationen von Glutamat und Aspartat wurden im Hippocampus sowie in kortiko-kortikalen und kortiko-striatalen Projektionen nachgewiesen. Die Aktivierung von Glutamatrezeptoren führt zu einer Langzeitpotenzierung, die der Bildung von Gedächtnisspuren zugrunde liegen könnte. Eine Überstimulation dieser Rezeptoren kann neurotoxisch wirken. Drei Typen ionotroper EAA-Rezeptoren wurden identifiziert: NMDA, AMPA und Icainat. NMDA-Rezeptoren, die eine wichtige Rolle bei Gedächtnis- und Lernprozessen spielen, können durch Glutamat und Aspartat stimuliert werden, während NMDA selbst ein chemisches Analogon der Glutaminsäure ist. Die Wirkung der Glutamatstimulation des NMDA-Rezeptors wird allosterisch durch Rezeptorstellen moduliert, die mit Polyamin und Glycin interagieren. Der mit dem NMDA-Rezeptor assoziierte Kalziumkanal wird spannungsabhängig durch Magnesiumionen blockiert. NMDA-Rezeptorantagonisten, die erst nach Rezeptoraktivierung wirken, besitzen ebenfalls eine Bindungsstelle im Ionenkanal. Neuroprotektive Eigenschaften sowohl von NMDA- als auch von AMPA-Rezeptorantagonisten wurden bei Labortieren nachgewiesen.

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Oxidativer Stress

Oxidation unter Bildung freier Radikale könnte zumindest teilweise für neuronale Schäden bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen verantwortlich sein. Es wird vermutet, dass die toxische Wirkung von B-Amyloid bei Alzheimer durch freie Radikale vermittelt wird. Radikalfänger und andere Medikamente, die oxidative Schäden an Neuronen hemmen (z. B. Immunsuppressiva, die die Transkription von Faktoren hemmen, die am neurodegenerativen Prozess beteiligt sind), könnten zukünftig eine Rolle bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit spielen.

Kalzium

Kalzium ist ein chemischer Botenstoff, der eine wichtige Rolle für die neuronale Funktion spielt. Darüber hinaus können neuronale Schäden durch eine Störung der Kalziumhomöostase verursacht werden. Studien an Labortieren und Menschen zeigten, dass Nimodipin (aber nicht andere Kalziumkanalblocker) Gedächtnis und Lernfähigkeit verbessert.

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Entzündung

Die Beteiligung von Entzündungsmechanismen an der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit wird durch epidemiologische Daten, den Nachweis von Entzündungsfaktoren in Bereichen der Neurodegeneration sowie in vitro und an Labortieren gewonnene Daten belegt. So steht fest, dass die Alzheimer-Krankheit bei Patienten, die über einen langen Zeitraum nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einnehmen, sowie bei Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis behandelt werden, seltener auftritt. Eine prospektive Studie in Baltimore (USA) ergab ein geringeres Risiko, an Alzheimer zu erkranken, bei Personen, die länger als 2 Jahre NSAR einnahmen, im Vergleich zu einer altersentsprechenden Kontrollgruppe, und je länger sie NSAR einnahmen, desto geringer war das Erkrankungsrisiko. Darüber hinaus verringerte die Einnahme von NSAR bei diskordanten Zwillingspaaren mit Alzheimer-Risiko das Erkrankungsrisiko und verzögerte den Zeitpunkt ihrer Manifestation.

Zu den Markern des Entzündungsprozesses im Bereich der Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit zählen die Interleukine IL-1 und IL-6, aktivierte Mikroglia, Clq (ein früher Bestandteil der Komplementkaskade) und Akute-Phase-Reaktanten. Studien an Gewebekulturen in vitro und an Labortieren bestätigen die Annahme, dass Entzündungsfaktoren an der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit beteiligt sein können. Beispielsweise wurde in einem transgenen Mausmodell gezeigt, dass eine erhöhte Produktion von IL-6 mit der Entwicklung von Neurodegeneration einhergeht und die Toxizität von β-Amyloid durch Clq verstärkt wird, das mit diesem interagiert und dessen Aggregation fördert. In verschiedenen Zellkulturen erhöht IL-2 die Produktion des Amyloid-Vorläuferproteins und verstärkt die toxische Wirkung von β-Amyloid 1-42.

Amyloid-Protein-Stoffwechsel

Gemäß der Amyloid-Kaskaden-Hypothese von Selkoe ist die Amyloidbildung das erste Stadium in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit. Bei Alzheimer-Patienten finden sich amyloidhaltige neuritische Plaques in den an Gedächtnisprozessen beteiligten Hirnarealen, wobei die Dichte dieser Plaques proportional zum Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung ist. Zudem sind genetische Mutationen, die der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen, mit einer erhöhten Produktion und Ablagerung von Amyloid verbunden. Patienten mit Down-Syndrom, die bis zum 50. Lebensjahr an Alzheimer erkranken, weisen zudem bereits in jungen Jahren Amyloidablagerungen im Gehirn auf – lange vor der Entwicklung anderer für die Alzheimer-Krankheit charakteristischer pathomorphologischer Veränderungen. In vitro schädigt Beta-Amyloid Neuronen, aktiviert Mikroglia und Entzündungsprozesse, und die Blockade der β-Amyloid-Bildung verhindert die toxische Wirkung. Transgene Mäuse, denen ein mutiertes menschliches Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein implantiert wurde, entwickeln viele der pathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit. Aus pharmakologischer Sicht ist der erste Schritt der Amyloid-Kaskade ein potenzielles Ziel für therapeutische Eingriffe bei der Alzheimer-Krankheit.

Tau-Protein-Stoffwechsel

Neurofibrillenbündel sind ein weiterer charakteristischer histopathologischer Marker der Alzheimer-Krankheit, kommen aber auch bei einer Reihe anderer neurodegenerativer Erkrankungen vor. Sie bestehen aus paarigen Filamenten, die durch pathologische Aggregation von Tau-Protein entstehen. Sie kommen vorwiegend in Axonen vor. Pathologische Phosphorylierung des Tau-Proteins kann die Stabilität des Mikrotubuli-Systems stören und zur Bildung von Bündeln beitragen. Phosphoryliertes Tau-Protein findet sich im Hippocampus, im parietalen und frontalen Kortex, also in den von Alzheimer betroffenen Regionen. Medikamente, die den Stoffwechsel des Tau-Proteins beeinflussen, können Neuronen vor der mit der Bildung von Bündeln verbundenen Zerstörung schützen.

Genetik und Molekularbiologie

Einige Fälle von Alzheimer werden mit Mutationen in den Genen in Verbindung gebracht, die für Presenilin-1, Presenilin-2 und das Amyloid-Vorläuferprotein kodieren. Andere Genotypen, wie z. B. APOE-e4, werden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Alzheimer in Verbindung gebracht. Es gibt drei Allele des Apolipoprotein-E-Gens (APOE) auf Chromosom 19: APOE-e2, APOE-e3 und APOE-e4. Das APOE-e4-Allel kommt häufiger bei älteren Menschen in Pflegeheimen vor. Einige Studien zeigten, dass das Vorhandensein des APOE-e4-Allels bei Patienten mit spät einsetzender Alzheimer-Krankheit mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko, einem früheren Sterbealter und einem schwereren Krankheitsverlauf verbunden war. Diese Daten wurden von anderen Forschern jedoch nicht bestätigt.