Demenz bei Alzheimer-Krankheit: Behandlung

Es gibt derzeit zugelassenes FDA die Verwendung von leichten und mittelschweren Alzheimer vier Acetylcholinesterase-Hemmer - Tacrin, Donepezil, Rivastigmin und Galantamin, mit schweren Demenz - NMDA-Antagonisten Memantin Subtyp der Glutamat-Rezeptoren.

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Takraw

Tacrin (9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin) war der erste Cholinesteraseinhibitor, der zur Verwendung bei der Alzheimer-Krankheit zugelassen wurde. Es ist ein zentral wirkender, nicht kompetitiver reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Obwohl das Medikament 1945 synthetisiert wurde, wurde seine Fähigkeit, Acetylcholinesterase zu hemmen, erst 1953 entdeckt. Tacrin verlangsamt den Anstieg der Symptome bei einigen Patienten mit Alzheimer, aber mehrere Monate der Titration sind erforderlich, um eine therapeutische Dosis zu erreichen. Die Verwendung von Tacrin bei der Alzheimer-Krankheit ist durch die Notwendigkeit von viermal täglich und eine häufige Überwachung der Konzentration des Arzneimittels im Serum sowie das Risiko einer hepatotoxischen Wirkung und Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt begrenzt.

Pharmakokinetik

Tacrin wird gut im Darm absorbiert, aber seine Bioverfügbarkeit kann um 30-40% reduziert werden, wenn es zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Die Konzentration des Arzneimittels im Plasma erreicht 1-2 Stunden nach Einnahme einen Spitzenwert. Die konstante Konzentration wird 24-36 Stunden nach Beginn der regelmäßigen Einnahme erreicht. Das Verteilungsvolumen von Tacrin beträgt 300 l / kg, und die Hälfte der Eliminationszeit beträgt 2 bis 3 Stunden. Das Arzneimittel wird in der Leber durch die CYP1A2 HCYP2D6-Isoenzyme metabolisiert. Es unterliegt Hydroxylierung und Konjugation unter Bildung von 1-Hydroxy-Tacrin. Da nur eine sehr geringe Menge Tacrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist eine Korrektur der Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.

Pharmakodynamik

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Tacrin kann davon ausgegangen werden, dass seine therapeutische Wirkung mit einer Erhöhung der Acetylcholin-Konzentration im Gehirn verbunden ist. Das Verhältnis zwischen der Tacrinkonzentration im Plasma und der intern eingenommenen Dosis ist nichtlinear. Die Konzentration von Tacrin im Plasma bei Frauen ist doppelt so hoch wie die von Männern, möglicherweise aufgrund der geringeren Aktivität von CYP1A2. Da die Bestandteile des Tabakrauchs CYP1A2 induzieren, ist bei Rauchern ein Serumtacrinspiegel um ein Drittel niedriger als bei Nichtrauchern. Die Clearance von Tacrine ist unabhängig vom Alter.

Klinische Studien

Es wird auf die erhebliche Variabilität der methodischen Korrektheit verschiedener klinischer Studien hingewiesen, die die Wirksamkeit von Tacrin bei der Alzheimer-Krankheit bewerten. Die ersten Studien lieferten vielversprechende Ergebnisse, die jedoch nicht kontrolliert wurden. Die Ergebnisse der nachfolgenden Studien in den 1980er Jahren waren nicht eindeutig, was durch methodische Fehleinschätzungen, einschließlich der Verwendung inadäquater Dosen oder unzureichender Behandlungsdauer, erklärt wurde. Und erst nach zwei gut geplanten 12- und 30-Wochen-Studien, die die Wirksamkeit von Tacrin demonstrierten, wurde das Medikament zur Verwendung zugelassen.

Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung des Medikaments

Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, muss die tägliche Dosis von Tacrin mindestens 80 mg und in der Regel mehr als 120 mg betragen. In diesem Fall sollte die minimale Titrationsdauer bis zum Erreichen einer Dosis von 120 mg / Tag mindestens 12 Wochen betragen. Wenn Nebenwirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt oder eine Erhöhung der Transaminaseaktivität auftreten, kann der Titrationszeitraum erhöht sein. Die Einnahme von Tacrin muss abgebrochen werden, wenn die Aktivität der Lebertransaminasen das obere Normniveau um den Faktor 5 übersteigt. Die Verabreichung des Arzneimittels kann jedoch nach der Normalisierung des Transaminasenspiegels wieder aufgenommen werden, da in diesem Fall eine Dosis, die eine Grundlinie übersteigt, in einer signifikanten Anzahl erreicht werden kann, vorausgesetzt, dass die Titration langsamer ist. Während der klinischen Studien gab es keine tödlichen Folgen durch Hepatitis. Tacrin sollte bei supraventrikulären Störungen des Herzrhythmus und der Ulkuskrankheit mit Vorsicht angewendet werden, da das Arzneimittel die parasympathische Aktivität verstärkt.

Nebenwirkungen

Am häufigsten verursacht Tacrin Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt. Dazu gehören Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, Bauchschmerzen. Bei der Einnahme des Medikaments ist es notwendig, die Aktivität von Transaminasen regelmäßig zu überwachen, um die Leberpathologie rechtzeitig zu erkennen, aber sie bleibt oft asymptomatisch. Obwohl die Häufigkeit vieler Nebenwirkungen bei Patienten, die Tacrin erhielten, ihrer Häufigkeit in der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe ähnlich war, war der Ausgang der Studie in der Gruppe, die das Testmedikament erhielt, viel häufiger.

Arzneimittelwechselwirkungen

Bei der Kombination von Tacrin mit Theophyllin oder Cimetidin sind die Serumkonzentrationen beider Medikamente erhöht, da sie durch das Enzym CYP1A2 metabolisiert werden. Tacrin hemmt die Aktivität von Butylcholinesterase, einem Enzym, das den Abbau von Succinylcholin sicherstellt, was die Wirkung von Muskelrelaxantien verlängern kann.

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Dosierung

Takrin kann nur nach einer sorgfältigen körperlichen Untersuchung und Bestimmung der Aktivität von Lebertransaminasen verschrieben werden. Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 10 mg 4-mal täglich, dann wird sie alle 6 Wochen um 10 mg erhöht, um eine Dosis von 40 mg 4-mal täglich zu erreichen. Die Titration kann durch Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt, erhöhte Transaminasenspiegel oder andere Nebenwirkungen eingeschränkt sein. Die Toleranz der Droge kann verbessert werden, wenn sie mit Nahrung genommen wird, aber die Bioverfügbarkeit wird um 30-40% reduziert. Bei einer Erhöhung des Transaminasenspiegels wird keine weitere Dosiserhöhung durchgeführt und manchmal ist eine Dosisreduktion erforderlich. Wenn die Einnahme von Tacrin länger als 4 Wochen unterbrochen ist, wird die Behandlung mit einer Dosis von 10 mg viermal täglich fortgesetzt.

Überwachung der Leber und Neuzuweisung

Wenn der Patient den Empfang Tacrin toleriert, ohne eine signifikante Erhöhung der hepatischen Transaminasen (die Höhe der Alanin-Aminotransferase (ALT) nicht die obere Grenze des Normalwertes in mehr als 2 mal überschreiten) wird empfohlen, die ALT 1 alle 2 Wochen für 16 Wochen, um zu bestimmen, dann 1 Mal pro Monat für 2 Monate und dann - einmal in 3 Monaten. Wenn das ALT-Niveau die Obergrenze der Norm 2-3 Mal überschreitet, wird empfohlen, diese Studie wöchentlich durchzuführen. Wenn das ALT-Niveau die obere Grenze der Norm um das 3-5-fache übersteigt, sollte die Dosis von Tacrin auf 40 mg pro Tag reduziert werden und die Aktivität der Enzyme sollte wöchentlich überwacht werden. Wenn der ALT-Spiegel normalisiert ist, kann die Dosistitration wieder aufgenommen werden, und die Transaminase-Aktivität sollte einmal alle 2 Wochen bestimmt werden. Wenn das ALT-Niveau fünfmal höher ist als die obere Normgrenze, hören Sie auf, das Medikament einzunehmen, und beobachten Sie weiterhin mögliche Anzeichen einer toxischen Hepatitis. Mit der Entwicklung von Ikterus (Gesamt-Bilirubin Ebene somit im allgemeinen höher als 3 mg / dl) oder hypersensible Symptomen (z.B. Fieber) Behandlung vollständig ohne weitere Regenerierung abgebrochen wurde Tacrin sollte. In den Studien von Hepatotoxizität von Tacrin Wirkung bei 88% der Patienten, die das Medikament wieder aufnehmen können, und in 72% der Fälle hatten eine höhere Dosis als die, die erreicht, auf das das Medikament abgesetzt wurde.

Mit der Wiederaufnahme der Einnahme von Takarin sollte der Gehalt an Enzymen im Blut wöchentlich bestimmt werden. Nach der Normalisierung der Aktivität der Transaminasen wird die Einnahme von Tacrin in einer Dosis von 10 mg 4-mal täglich erneuert. Nach 6 Wochen kann die Dosis erhöht werden, wenn keine ernsthaften Nebenwirkungen auftreten und die Transaminasen nicht dreimal so hoch sind wie die Obergrenze der Norm. Nach der Normalisierung des Transaminasenspiegels ist die Wiederaufnahme der Behandlung selbst in Fällen erlaubt, in denen das ALT-Niveau die obere Normgrenze um das 10-fache übersteigt. Bei einer Überempfindlichkeit gegen Tacrin, die sich durch Eosinophilie oder granulomatöse Hepatitis manifestiert, ist eine erneute Verabreichung des Arzneimittels jedoch nicht erlaubt.

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Therapeutische Wirkung von Tacrin

Tacrin kann die Lebenserwartung von Patienten mit Alzheimer verlängern und die Notwendigkeit verringern, den Patienten in Pflegeeinrichtungen zu bringen. Zwei-Jahres-Betrachtung von 90% der 663 Patienten, die in einer 30-wöchigen klinischen Studie von Tacrin teilgenommen hat, hat gezeigt, dass diejenigen, die pro Tag Wahrscheinlichkeit des Todes 80 mg Tacrin nahmen oder Platzierung in Anstaltspflege niedriger waren als bei Patienten, , die niedrigere Dosen des Arzneimittels - Odds Ratio> 2,7 genommen. Obwohl die Abwesenheit einer Kontrollgruppe die Verallgemeinerung der Ergebnisse erschwert, macht sie die Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis vielversprechend.

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Donnezil

Donepezil-Hydrochlorid (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (phenylmethyl) -4-piperidin] methyl] -1H-inden-1-monohydrochlorid), der zweite Acetylcholinesterase-Inhibitor zur Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen werden mit Alzheimer-Krankheit. Sein Vorteil gegenüber Tacrin ist die Möglichkeit einer Einzeldosis pro Tag, das Fehlen einer signifikanten hepatotoxischen Wirkung und die Notwendigkeit, die Aktivität von Enzymen im Serum regelmäßig zu überwachen. Darüber hinaus besteht keine Notwendigkeit für eine verlängerte Titration der Dosis, und die Behandlung kann sofort mit einer therapeutischen Dosis begonnen werden. In vitro blockiert Donepezil relativ selektiv Acetylcholinesterase und wirkt weniger auf die Butylcholinesterase.

Pharmakokinetik

Bei Verabreichung erreicht die Bioverfügbarkeit von Donepezil 100% und die Nahrungsaufnahme beeinflusst es nicht. Die Konzentration des Arzneimittels im Plasma erreicht 3-4 Stunden nach der Einnahme einen Peak mit einem stabilen Verteilungsvolumen von 12 l / kg. Donepezil ist zu 96% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (75%) und saures a1-Glycoprotein (21%). Ein stabiles Niveau im Plasma wird nach 15 Tagen erreicht, mit einer möglichen 4-7-fachen Erhöhung der Donepezil-Konzentration. Die Halb-Eliminationszeit beträgt 70 Stunden Donepezil wird in der Leber durch die Enzyme CYP3D4 und CYP2D6 metabolisiert und einer Glucuronisierung unterzogen. Dadurch entstehen zwei aktive Metaboliten, zwei inaktive Metaboliten und viele kleine Metaboliten - alle im Urin ausgeschieden. Nach Angaben des Herstellers, Lebererkrankung (zum Beispiel, nicht-progressive alkoholische Leberzirrhose) ist die hepatische Clearance des Medikaments um 20% im Vergleich zu gesunden Personen reduziert. Bei Nierenerkrankungen ändert sich die Clearance von Donepezil nicht.

Pharmakodynamik

Donepezil ist ein nicht kompetitiver reversibler Inhibitor der Hydrolyse von Acetylcholin. Somit erhöht es im Grunde die synaptische Konzentration dieses Neurotransmitters im Gehirn. Donepezil hemmt Acetylcholinesterase aktiver als Tacrin und blockiert 1250-mal wirksamer Acetylcholinesterase als Butylcholinesterase. Zwischen der aufgenommenen Dosis (1-10 mg / Tag) und der Konzentration des Arzneimittels im Plasma besteht eine lineare Korrelation.

Klinische Studien

Die Effizienz der Progression von Asthma-Symptomen in mehreren klinischen Studien in der 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit einem wahrscheinlichen Diagnose von Alzheimer Donepezil bei einer Dosis von 5 mg demonstriert / Tag eine signifikante Verbesserung des ADAS-Cog (Alzheimer-Krankheit Assessment Scale / Cognitive induzierte Subskala - Alzheimer-Score / kognitive Subskala Skala) im Vergleich zu Placebo. Bei niedrigeren Dosen (1 mg und 3 mg pro Tag) wurde kein signifikanter Effekt beobachtet. In einer weiteren 12-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierte Studie von Donepezil in Dosen von 5 mg und 10 mg führte zu einer signifikanten Verbesserung des ADAS-Cog im Vergleich zu Placebo. Unterschiede zwischen den Gruppen, die 5 mg und 10 mg des Arzneimittels einnahmen, waren statistisch nicht signifikant. Bei der zweiten Untersuchung nach einer 3wöchigen Auswaschperiode wurde die therapeutische Wirkung von Donepezil nicht nachgewiesen. Bis zum Ende der 12 Wochen bei Patienten mit Donepezil behandelt, es war auch ein statistisch signifikante Verbesserung Skala CIVIC-Plus (wenn mit der Placebo-Gruppe im Vergleich), die der Arzt erlaubt den klinischen Eindruck als Ergebnis des Gesprächs mit dem Patienten und Pflegepersonal konfrontiert sie zu bewerten.

Die Wirksamkeit von Donepezil wurde in einer 30-wöchigen Studie gezeigt, in der der Status von Patienten auf den Skalen ADAS und CIVIC-Plus untersucht wurde. In den ersten 24 Wochen sah die Studie eine aktive Behandlung vor und wurde nach einem doppelblinden, placebokontrollierten Prinzip verabreicht, wobei die letzten 6 Wochen eine Abwaschphase waren, die nach einem blinden placebokontrollierten Prinzip organisiert war. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen eingeteilt, von denen eine Donepezil in einer Dosis von 5 mg / Tag, in einer anderen - 10 mg / Tag (nach einer wöchentlichen Einnahme von 5 mg / Tag), in der dritten - Placebo einnahm. Am Ende der 24 Wochen gab es eine statistisch signifikante (im Vergleich zu Placebo) Verbesserung der ADAS-Cog- und CIVIC-Plus-Skalen in beiden Gruppen von Patienten, die Donepezil einnahmen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten, die 5 mg und 10 mg Donepezil einnahmen. Am Ende der 6-wöchigen Blind-Wash-Out-Phase gab es jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patienten, die nach ADAS-Cog Donepezil und Placebo einnahmen. Dies deutet darauf hin, dass Donepezil den Krankheitsverlauf nicht beeinflusst. Direkte Vergleichsstudien von Tacrin und Donepezil wurden nicht durchgeführt, aber der höchste Grad an Verbesserung in ADAS-Cog mit Donepezil war niedriger als in Tacrin.

Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung des Medikaments

Donepezil hat keine hepatotoxische Wirkung. Da Donepezil die Aktivität des parasympathischen Systems erhöht, sollte Vorsicht bei der Verschreibung des Arzneimittels bei Patienten mit supraventrikulären Herzrhythmusstörungen, einschließlich des Sinusknotenschwäche-Syndroms, geboten werden. Aufgrund des parasympatomimetischen Effekts kann Donepezil Störungen des Magen-Darm-Traktes verursachen und den Säuregehalt des Magensaftes erhöhen. Vor dem Hintergrund der Behandlung sollte Donepezil Patienten, die nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs) einnehmen und wegen des Risikos einer Magen-Darm-Blutung in der Vergangenheit ein Magengeschwür hatten, sorgfältig überwachen. Bei Einnahme von 10 mg pro Tag werden häufiger Übelkeit, Durchfall und Erbrechen beobachtet als bei Einnahme von 5 mg pro Tag.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Donepezil sind Durchfall, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Erbrechen, Krämpfe, Müdigkeit und Anorexie (Tabelle 9.6). Normalerweise sind sie einfach und gehen mit der Fortführung der Behandlung einher. Nebenwirkungen sind häufiger bei Frauen und älteren Patienten. Übelkeit, Durchfall und Erbrechen sind die häufigsten Nebenwirkungen von Donepezil, die die Ursache für die Beendigung der Behandlung sind. In einer der oben erwähnten Studien lehnten Patienten, die 10 mg pro Tag einnahmen (zuvor nahmen sie 5 mg / Tag für eine Woche) die Behandlung eher ab als Patienten, die 5 mg pro Tag einnahmen. In der offenen Phase der Studie, als die Dosis nach 6 Wochen auf 10 mg / Tag erhöht wurde, wurden die beschriebenen Nebenwirkungen seltener beobachtet als bei einer schnelleren Titration - ihre Häufigkeit war die gleiche wie bei Patienten, die 5 mg / Tag einnahmen.

Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass ein wesentlicher Teil des verabreichten Arzneimittels an Plasmaproteine bindet und andere Arzneimittel (Furosemid, Warfarin, Digoxin) aus ihrer Assoziation mit Proteinen verdrängen kann. Ob dieses Phänomen klinisch relevant ist, bleibt jedoch unklar. Dieses Problem ist sehr bedeutsam, da viele Patienten mit Alzheimer-Krankheit gleichzeitig mehrere Medikamente einnehmen. Obwohl der Hersteller berichtet, dass die Bindung von Donepezil an Albumin durch Furosemid, Warfarin oder Digoxin nicht beeinflusst wird, bleibt unklar, wie die Wirkung von Dopen bei Patienten mit Mangelernährung oder Kachexie variiert. Das Herstellerunternehmen berichtet auch, dass Dopenysyl keine signifikante pharmakokinetische Wirkung auf die Wirkungen von Warfarin, Theophyllin, Cimetidin, Digoxin hat, obwohl Daten, die diese Position bestätigen, nicht gegeben sind. Aufgrund der Blockierung der Butylcholinesterase ist die Wirkung von Succinylcholin möglich. Arzneimittel, die CYP2D6 oder CYP3A4 inhibieren, können den Metabolismus von Donepezil hemmen, was zu einer Erhöhung der Serumspiegel beider Verbindungen führt. Im Gegensatz dazu können die Induktoren CYP2D6 oder CYP3A4 die Elimination von Donepezil erhöhen.

Dosierung und Anwendung

Donepezil ist in Tabletten erhältlich, die 5 mg und 10 mg Dopenesylhydrochlorid enthalten. Es wird empfohlen, die Behandlung einmal täglich mit einer Dosis von 5 mg zu beginnen. Um die Nebenwirkungen zu minimieren, die vor dem Hintergrund der Spitzenkonzentration des Arzneimittels auftreten, wird es üblicherweise am Abend verschrieben, während die Spitzenkonzentration im Plasma zum Zeitpunkt des Schlafes abfällt. Die Ergebnisse klinischer Studien erlauben keine eindeutige Klärung der Frage, ob es sinnvoll ist, die Dosis von Donepezil von 5 auf 10 mg pro Tag zu erhöhen. Obwohl keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit dieser beiden Dosierungen beobachtet wurden, wurde ein Trend zu einer höheren Dosiseffizienz von 10 mg / Tag verglichen mit einer Dosis von 5 mg / Tag beobachtet. Der Patient und der Arzt müssen gemeinsam entscheiden, ob es sinnvoll ist, die Dosis des Medikaments auf 10 mg / Tag zu erhöhen. Die Halb-Eliminationszeit beträgt 70 Stunden, aber dieser Indikator wurde bei jungen Menschen bestimmt und ähnliche Studien wurden nicht bei älteren Menschen durchgeführt. Da pharmakokinetische und pharmakodynamische Veränderungen bei älteren Patienten zu einer Erhöhung der Halb-Eliminationszeit des Arzneimittels führen können, ist es bei Patienten dieser Altersgruppe vorzuziehen, eine Dosis von 5 mg / Tag zu verwenden. Die Erfahrung zeigt, dass eine Erhöhung der Dosis von 5 mg auf 10 mg pro Tag nicht früher als 4-6 Wochen erfolgen sollte, wobei die therapeutischen und möglichen Nebenwirkungen sorgfältig zu beobachten sind.

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Galantamin

Kompetitiver reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, der Butyrylcholinesterase nicht beeinflusst. Aufgrund der allosterischen Wirkung ist es außerdem in der Lage, die Empfindlichkeit von nikotinischen cholinergen Rezeptoren zu erhöhen. In multizentrischen Studien in den USA und Europa wurde gezeigt, dass das Medikament in Dosierungen von 16 mg / Tag und 24 mg / Tag die ADAS-Skala verbessert und den Zustand von Sprache, Gedächtnis und motorischen Funktionen widerspiegelt. Nebenwirkungen wurden bei 13% der Patienten, die 16 mg / Tag einnahmen, und bei 17% der Patienten, die 24 mg / Tag einnahmen, beobachtet. Derzeit ist die Verwendung des Medikaments bei der Alzheimer-Krankheit von der FDA zugelassen.

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Rivastigmin

"Pseudoinvertierbarer" Carbamat-Inhibitor der Cholinesterase mit selektiver Wirkung in der Region des Hippocampus und der Hirnrinde. In einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie war das Medikament wirksamer als Placebo und hatte eine positive Wirkung auf das Gedächtnis und andere kognitive Funktionen sowie auf die täglichen Aktivitäten des Patienten. Höhere Dosen (6-12 mg / Tag) hatten eine signifikantere Wirkung als niedrigere Dosen (1-4 mg). Der letzte in einer der Studien zur Wirksamkeit unterschied sich nicht von Placebo. Die Behandlung beginnt in der Regel mit einer Dosis von 1,5 mg 2-mal täglich, dann kann sie nacheinander auf 3 mg 2-mal täglich, 4,5 mg 2-mal täglich, 6 mg 2-mal täglich erhöht werden, unter Berücksichtigung der Wirkung. Das Intervall zwischen den Erhöhungen der Dosen sollte mindestens 2-4 Wochen betragen. Nebenwirkungen (einschließlich Gewichtsverlust) werden bei etwa der Hälfte der Patienten beobachtet, die hohe Dosen des Arzneimittels einnehmen, und in 25% der Fälle ist es erforderlich, sie abzubrechen.

Memantine - Amantadin-Derivat, nicht-kompetitive NMDA geringer Affinität-Rezeptor-Antagonist und Modulator der glutamatergen Übertragung. In doppelblinden, placebokontrollierten Studien haben gezeigt, dass mit moderaten Alzheimer-Patienten zu schwerer Demenz bei Patienten Memantin Empfang ist zu beachten, um das Fortschreiten des kognitiven Defektes verlangsamen, erhöhen die Motivation, Motorik, Haushalt Unabhängigkeit der Patienten und die Belastung für den Betreuer für sie reduzieren. Die Anfangsdosis von Memantine - 5 mg / Tag, in seiner Woche erhöhte sich auf 10 mg / Tag, in 2-3 Wochen mit wenig Wirkung - bis zu 20 mg / Tag. In der anschließenden Dosis, falls erforderlich, kann bis 30 mg / Tag erhöht werden.

Experimentelle pharmakologische Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit

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Cholinesterasehemmer

Physostigmin ist ein reversibler Cholinesterasehemmer mit kurzer Wirkung, der eine häufige Verabreichung erfordert . Seine Anwendung beschränkt sich auf häufige periphere cholinerge Effekte wie Übelkeit und Erbrechen. Es wurde eine langwirkende Form von Physostigmin zur oralen Verabreichung entwickelt, deren Wirksamkeit in klinischen Studien der Phase III gezeigt wurde, aber aufgrund der häufigen Nebenwirkungen wird sie derzeit nicht verwendet.

Eptastigmin ist eine lang wirkende Form von Physostigmin (Heptylphostigmin), die bei der Alzheimer-Krankheit eine gewisse positive Wirkung hatte, obwohl die Dosis-Wirkungs-Kurve eine umgekehrte U-Form aufwies. Aufgrund der häufigen Nebenwirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt, sowie dem Bericht über den Fall der Agranulozytose, wird das Medikament nicht zur Verwendung bei der Alzheimer-Krankheit empfohlen.

Metrionat ist ein irreversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, ähnlich in der chemischen Struktur wie Giftgas. Metrionat blockiert Acetylcholinesterase in einem viel größeren Ausmaß als Butylcholinesterase. Derzeit wird es zur Behandlung von Bilharziose eingesetzt. In vivo wird das Medikament zu Dichlorvos - einem lang wirkenden Inhibitor der organischen Cholinesterase - umgewandelt. Studien an Labortieren und frühe klinische Studien haben vielversprechende Ergebnisse erbracht, aber aufgrund der Toxizität ist das Medikament derzeit nicht zur Verwendung bei der Alzheimer-Krankheit zugelassen.

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Muskarinische Rezeptoragonisten

Bis heute wurden fünf Arten von Muskarinrezeptoren (M1-M5) identifiziert, die an der Kontrolle von kognitiven und posturalen Funktionen beteiligt sind. Diese Rezeptoren sind mit G-Protein konjugiert und finden sich im Gehirn und im vegetativen Nervensystem. M1-Rezeptoren sind am häufigsten in den Teilen des Gehirns, die für Gedächtnis und Lernen verantwortlich sind, und sind nicht in der Progression der Alzheimer-Krankheit betroffen. M4-Rezeptoren sind von besonderem Interesse, da ihre Dichte in der Großhirnrinde bei Alzheimer zunimmt. Bei systemischer Verabreichung sind Muskarinrezeptoragonisten nicht in der Lage, eine normale Pulsstimulation der Rezeptoren nachzuahmen, was wahrscheinlich der Grund für die Abnahme ihrer Empfindlichkeit ist (Desensibilisierung). Jedoch, nach einigen Quellen, kann die tonische Stimulation von Rezeptoren in den Prozessen der Aufmerksamkeit und Wachheit wichtig sein. Klinische Studien mit Muskarinrezeptor-Agonisten haben gezeigt, dass sie eine positive Wirkung haben können. Es ist möglich, dass diese Arzneimittel in einem späten Stadium der Erkrankung nützlicher sind, wenn die Anzahl der präsynaptischen cholinergen Neuronen signifikant verringert ist, oder in Kombination mit Cholinesteraseinhibitoren.

Milamelin. Unspezifische partielle Agonist Muscarinrezeptoren, Verbesserung der kognitiven Funktion auf dem Labormodell. Das Medikament wird sowohl von der gesunden als auch von der kranken Alzheimer-Krankheit gut vertragen. Milamelin Obwohl die Dosis, die für die Stimulation des zentralen cholinergen Systems, geringere Dosen der Aktivierung von peripheren cholinergen Systems bereitstellt, wenn das Medikament Nebenwirkungen wie Übelkeit verwendet, Erbrechen, Bauchkrämpfe schmerzhaft. Eine multizentrische Studie von Milamelin bei der Alzheimer-Krankheit wird derzeit durchgeführt.

Xanomelin. Ein partieller Agonist der M1- und M4-Rezeptoren. Studien zeigten eine im Allgemeinen zufriedenstellende Verträglichkeit des Arzneimittels, aber in einigen Fällen musste das Arzneimittel aufgrund von Nebenwirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt und einer arteriellen Hypotonie aufgehoben werden. In der Phase-III-Studie wurde eine gewisse positive Wirkung von Xanomelin auf "nicht-kognitive" Symptome gezeigt. Die Form für die transdermale Verabreichung des Präparats wurde ebenfalls untersucht.

Nikotin

Nikotinische cholinerge Rezeptoren spielen auch eine wichtige Rolle bei kognitiven Funktionen. Durch die Verbindung mit präsynaptischen Rezeptoren erleichtert Nikotin die Freisetzung von Acetylcholin und anderen Neurotransmittern, die an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt sind. Auf dieser Grundlage kann angenommen werden, dass nikotinische Rezeptoragonisten bei der Alzheimer-Krankheit wirksam sein können.

Mit Hilfe pathomorphologischer Studien und funktioneller Bildgebung bei Alzheimer-Patienten nahm die Zahl der Nikotinrezeptoren ab. Mit der Ernennung von Patienten mit Alzheimer-Krankheit von Nikotin reduzieren sie die Anzahl der intrusiven Fehler. Bei der Behandlung von Nikotin wurde seine Nebenwirkung auf den affektiven Status festgestellt. Nikotin kann transdermal oder intravenös verabreicht werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass mit fortschreitender Krankheit die Wirksamkeit von Nikotin abnimmt - parallel zu einer Abnahme der Anzahl und Empfindlichkeit von Nikotinrezeptoren.

Mechanismen des neuronalen Todes. Die Aussichten für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit sind mit der Entwicklung von Arzneimitteln verbunden, die die Mechanismen der Schädigung und des Absterbens von Neuronen beeinflussen können.

Andere Mittel, die die Glukose beeinflussen

Wie bereits erwähnt, kann die Verstärkung der glutamatergen Übertragung die Entwicklung von Apoptose und Zelltod fördern. Aus diesem Grund können Aniracetam und Ampakine bei Alzheimer-Krankheit nützlich sein.

Aniracetam ist ein Pyrrolidinderivat, das metabotrope und AMPA-empfindliche Glutamat-Rezeptoren beeinflusst. Eine positive Modulation dieser Rezeptoren kann die cholinerge Übertragung erleichtern. Bei Versuchstieren und Menschen mit experimentell induzierter kognitiver Beeinträchtigung verbesserte Aniracetam die Testdurchführung. Die Fähigkeit von Aniracetam, die kognitive Funktion positiv zu beeinflussen, wird auch in einigen klinischen Studien gezeigt, aber diese Ergebnisse wurden von anderen Autoren nicht bestätigt. Bei der Einnahme des Medikaments wurden Verwirrung, Müdigkeit, Angstzustände, Angstzustände, Schlaflosigkeit und einige andere Nebenwirkungen beobachtet, aber sie verlangten nicht, dass das Medikament abgesetzt wurde. Das Medikament hatte keine signifikante Wirkung auf die Leberfunktion.

Ampakines. Im Gehirn bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit identifiziert, kann eine Verringerung der Anzahl der Glamparat-AMPA-Rezeptoren zu einer Verletzung der Kalzium-Homöostase und Schädigung der Neuronen führen. Ampakine sind in der Lage, die Aktivität von AMPA-Rezeptoren zu erhöhen und Lern- und Gedächtnisprozesse zu erleichtern, indem sie die Langzeitpotenzierung verstärken. Placebokontrollierte klinische Studien mit Phase-II-Ampakinen, die unter Beteiligung gesunder erwachsener Männer durchgeführt wurden, zeigten die Fähigkeit von Arzneimitteln, die unmittelbare Reproduktion zu verbessern. Gegenwärtig wird die Sicherheit und Wirksamkeit von Ampakin CX-516 weiter untersucht.

Mittel, die oxidativen Stress reduzieren

Oxidation von freien Radikalen kann Neuronen bei BA und anderen neurodegenerativen Erkrankungen schädigen. Darüber hinaus können freie Radikale die toxische Wirkung von Beta-Amyloid bei der Alzheimer-Krankheit vermitteln (Pike, Cotman, 1996). Dementsprechend können antioxidative Medikamente bei Asthma wirksam sein.

Vitamin E und Selegilin. Vitamin E und Selegilin wirken antioxidativ. In einem zweijährigen, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie zeigte, dass bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit (nach der Clinical Dementia Rating Scale - Clinical Dementia Rating Scale), Vitamin E (2000 IU / Tag) und selegelin (10 mg / Tag) einzeln und in Kombination einige Ereignisse verschieben, deren Auftreten als Maßstab für die Bewertung der Wirksamkeit von serviert: Tod, Unterkunft in einer Einrichtung für die Pflege, den Verlust der Funktion verbunden mit Selbstversorgung. Dies gilt nicht den Effekt verstärken mit einer Kombination selegelina und Vitamin E. Keiner der Drogen oder deren Kombination beobachtete nicht die kognitiven Funktionen im Vergleich Baseline oder Indizes in mit Placebo behandelten Patienten verbessern.

Idebenon. Idebenone in der chemischen Struktur ist nah an Ubichinon - ein Zwischenprodukt der oxidativen Phosphorylierung. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Idebenone bei Dosen bis zu 360 mg / Tag hat eine positive Wirkung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Bei Patienten mit Idebenone behandelt, nach 6 und 12 Monaten nach der Behandlung durch eine günstigere Beurteilung der Skala von ADAS (einschließlich kognitiver subscale ADAS-Cog) markiert, und eine höhere Punktzahl auf der Clinical Global Impression als bei Patienten, die Placebo erhielten. Gegenwärtig laufen in den Vereinigten Staaten klinische Versuche mit der Idiberon-III-Phase.

Extrakte der Pflanze Ginkgo biloba, die möglicherweise eine Antioxidans- und Anticholinesterase-Wirkung besitzen, wurden in großem Umfang bei der Alzheimer-Krankheit getestet. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass sie eine mäßig positive Wirkung auf einige kognitive Funktionen haben können, aber relativ wenig Einfluss auf den Allgemeinzustand haben. Mehr Forschung ist notwendig für die Wirksamkeit dieser Medikamente. Kalziumkanalblocker. Da die Verletzung der Calciumhomöostase einer der Mechanismen der Schädigung und des Todes von Neuronen sein kann, wurden klinische Versuche mit Calciumkanalblockern (Calciumantagonisten) bei der Alzheimer-Krankheit durchgeführt.

Nimodipin. Einigen Berichten zufolge ist Nimodipin in der Lage, Lern- und Gedächtnisprozesse bei Menschen und Versuchstieren zu verbessern, obwohl diese Ergebnisse von anderen Autoren nicht bestätigt wurden. Es ist möglich, dass es eine selektive Empfindlichkeit von Neuronen auf eine bestimmte Dosis von Nimodipin gibt, abhängig von dem optimalen Calciumgehalt in den Zellen. So wird in einer Studie, die in Patienten mit Alzheimer-Speicherindizes (aber nicht anderen kognitiven Funktionen) verbesserte auf Nimodipin in einer relativ niedrigen Dosis Empfangen (90 mg / Tag), wohingegen eine höhere Dosis (180 mg / d) Wirkung des Arzneimittels ist nicht unterschied sich von dem Placebo-Effekt.

Nervenwachstumsfaktor

Der Nervenwachstumsfaktor (NGF) ist eine Substanz, die für das Überleben, die Regeneration und das Funktionieren von cholinergen Neuronen notwendig ist. NGF wird von Neuronen in einer retrograden Richtung transportiert und bindet an Rezeptoren in der vorderen basalen Region des Gehirns, des Hippocampus und der Großhirnrinde. Dies führt zu einer Erhöhung der Synthese von Acetylcholin durch Erhöhung der Produktion von Acetylcholintransferase, einem Enzym, das die Synthese dieses Neurotransmitters bereitstellt. Neuroprotektive Eigenschaften von NGF wurden in Primaten in einem Experiment mit neuronaler Schädigung nachgewiesen. In einer der klinischen Studien gab es bei 3 Patienten, denen eine intravenöse Infusion injiziert wurde, eine Zunahme des zerebralen Blutflusses, eine Verbesserung des verbalen Gedächtnisses und eine Zunahme der Dichte der nikotinischen Rezeptoren. Offensichtlich reguliert NGF den Zustand der Nikotinrezeptoren und kann den Glukosestoffwechsel im Gehirn verstärken. Da es jedoch nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen, ist seine klinische Anwendung begrenzt. Die Verwendung von Substanzen, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und die Wirkung von endogenem NGF verstärken können, kann bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen wirksam sein.

Östrogene

Östrogene können die Ablagerung von Amyloid im Gehirn verhindern und zum Überleben und Wachstum von cholinergen Neuronen beitragen. In einer kleinen placebokontrollierten Studie führt die Verabreichung von 17-P-Estradiol über 5 Wochen zu einer verbesserten Aufmerksamkeit und verbalem Gedächtnis. Epidemiologische Daten bestätigen indirekt, dass Östrogene das Auftreten der Alzheimer-Krankheit verzögern können. Wenn prospektive Studie von einer großen Gruppe von Frauen, 12,5% davon Therapie Östrogen-Ersatz nach der Menopause nahm, wird bemerkt, dass Frauen Östrogene, die Alzheimer-Krankheit entwickelte im späteren Leben als Frauen, die die keine Hormone nehmen haben. Das relative Risiko der Alzheimer-Krankheit bei Frauen zu entwickeln, die nicht nach dem Menopause Östrogen einnahmen, war dreimal höher als bei Frauen Östrogen-Ersatz-Therapie - auch nach ALOE für ethnische Zugehörigkeit, Bildung und Genotyp zu steuern. Ein zusätzliche Bestätigung der positiven Östrogen-Wirkung wurde bei der Untersuchung der pensionierten Frauen erhalten - zur Kenntnis genommen, dass Frauen, die Östrogen nehmen, das Risiko der Alzheimer-Krankheit zu entwickeln waren niedriger als Vergnügen, die nicht eine Hormonersatztherapie erhalten. Das positive Ergebnis hing von der Dauer der Verabreichung und der Östrogendosis ab. Frauen aus der Alzheimer-Krankheit leidet, bei Patienten Östrogene deutliche Verringerung der Schwere der Langsamwellenaktivität im EEG, erhöhte zerebrale Durchblutung im Bereich des motorischen Kortex und basalen Teilen des frontalen Kortex von SPECT-Daten zu empfangen. Bei Frauen mit Alzheimer-Krankheit bei 3 und 6 Wochen nach Beginn der Einnahme von Östrogen sind ein Anstieg von MMSE Schätzung (Mini-Mental State Examination - Eine kurze mentale Status-Skala). Dennoch in zwei letzten Placebo-kontrollierte, doppelblinden Studien konnten die Fähigkeit von Östrogen, um zu bestätigen, das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen.

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Kombinierte Behandlung

Da die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit multifaktoriell zu sein scheint, erscheint es logisch, eine Kombination mehrerer Medikamente für ihre Behandlung zu verwenden. Es ist möglich, dass in Zukunft bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit ein kombinierter (multimodaler) Ansatz verwendet wird, ähnlich dem, was derzeit in der Therapie von Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Krebs, AIDS verwendet wird. Eine retrospektive Analyse der Ergebnisse einer 30-wöchigen Studie mit Tacrin zeigte, dass bei Frauen, die gleichzeitig Östrogene einnahmen, eine stärkere Verbesserung der funktionellen und kognitiven Leistungsfähigkeit festgestellt wurde. Es gibt Hinweise auf eine positive Wirkung der Kombination von Cholinesteraseinhibitoren und glutamatergen Memantin. Jedoch wird nur eine prospektive Studie von Kombinationen von Cholinesterasehemmern mit Östrogenen, Memantin oder anderen Arzneimitteln ihre Wirksamkeit nachweisen und als Standardtherapie empfohlen werden. Die Kombination von zwei oder mehr Medikamenten führt nicht immer zu einer erhöhten Wirkung. Wenn zum Beispiel Vitamin E getestet und Selegilin hat sich gezeigt, dass jede der Formulierungen überlegen war auf einer Reihe von ausgewerteten „nicht-kognitiven“ Indikatoren Placebo, aber wenn diese Medikamente zusätzliche Verstärkungseffekt kombiniert wurde nicht beobachtet. Die Kombinationstherapie der Alzheimer-Krankheit umfasst nicht nur eine Kombination mehrerer Medikamente, sondern auch eine Kombination von medikamentöser Therapie mit Einfluss auf psychosoziale Faktoren, um kognitive und Verhaltensstörungen, die bei der Alzheimer-Krankheit auftreten, zu korrigieren.

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