Ursachen des systemischen Lupus erythematodes

Die Ursachen für die Entstehung eines systemischen Lupus erythematodes sind bis heute unklar, was die Diagnose und Behandlung erschwert. Man geht davon aus, dass verschiedene endo- und exogene Faktoren die Krankheitsentstehung beeinflussen.

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Genetische Veranlagung und systemischer Lupus erythematodes

Die Rolle der Vererbung wird durch Folgendes belegt:

• hohe Inzidenz von systemischem Lupus erythematodes in den Familien der Patienten (7-12 % der Fälle bei Verwandten 1. und 2. Grades);
• höhere Konkordanz (Häufigkeit der Erkrankung beider Partner eines Zwillingspaares) bei eineiigen Zwillingen (69 %) im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen (2 %);
• Nachweis von antinukleären Antikörpern, Hypergammaglobulinämie, falsch-positiver Wasserman-Reaktion etc. bei klinisch asymptomatischen Angehörigen von Patienten.

Die genetische Prädisposition für die Entwicklung eines systemischen Lupus erythematodes beruht wahrscheinlich auf der Vererbung prädisponierender Gene, von denen jedes einen Aspekt der Immunantwort, der Beseitigung des Immunkomplexes, der Apoptose, der Entzündungsregulierung usw. bestimmt. Verschiedene Kombinationen dieser sich unabhängig voneinander segregierenden defekten Gene verursachen verschiedene Störungen der Immunantwort, die zu pathologischen Prozessen und dem Auftreten bestimmter klinischer Anzeichen der Krankheit führen.

Patienten mit systemischem Lupus erythematodes weisen eine hohe Häufigkeit spezifischer genetischer Marker auf. Das unabhängige Tragen von HLA-DR2 oder HLA-DR3 erhöht das Risiko, an systemischem Lupus erythematodes zu erkranken, um das 2- bis 3-fache, und das Vorhandensein des Al-, B8-, DR3-Haplotyps führt bei Vertretern der kaukasischen Rasse zu einem 10-fach erhöhten Risiko. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes wurden Assoziationen einiger Allele der DQ-Locus-Gene mit dem Vorhandensein spezifischer Antikörper, insbesondere Antikörper gegen DNA, AT gegen Sm-Antigen, Antikörper gegen Ro- und La-Antigene usw., gefunden.

Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von systemischem Lupus erythematodes und einem genetisch bedingten Mangel verschiedener Komplementkomponenten (Clq, C2, C4) festgestellt, der mit einer beeinträchtigten Clearance des Immunkomplexes einhergeht. Das Vorhandensein des „C4A-Null-Allels“ ist in den meisten Fällen mit einer Deletion eines Segments der HLA-Klasse-III-Region verbunden, einschließlich der Gene C4A und CYP21A. Das vollständige Fehlen von C4 (aufgrund von Homozygotie in beiden Loci) führt zu einem 17-fach erhöhten Risiko für die Entwicklung von systemischem Lupus erythematodes.

Es wurde ein Zusammenhang zwischen systemischem Lupus erythematodes und dem Polymorphismus von Zytokin-Genen festgestellt, insbesondere TNF-a, dem IL-1Ra-Gen (IL-1-Rezeptorantagonist), dem IL-10-Promotorgen usw.

Es wurde gezeigt, dass bestimmte Allele der FcyRIIa- und FcyIIIA-Rezeptorgene, die IgG-Unterklassen binden, mit einer beeinträchtigten Clearance und der Entwicklung von Immunkomplex-vermittelten Manifestationen des systemischen Lupus erythematodes, insbesondere der Lupusnephritis, verbunden sind.

In der Struktur eines Gens wurden Punktmutationen entdeckt, die die Serumkonzentration eines für eine effektive Komplementaktivierung notwendigen Lektins beeinflussen.

Stoffwechselmerkmale spielen wahrscheinlich eine gewisse Rolle; insbesondere wurde ein Zusammenhang zwischen systemischem Lupus erythematodes und „Null-Allelen“ des Glutathion-S-Transferase-Enzymgens festgestellt.

Hormonelle Faktoren bei der Entwicklung von systemischem Lupus erythematodes

Die Rolle der Sexualhormone in der Ätiologie des systemischen Lupus erythematodes beruht auf ihrer Wirkung auf die Immunantwort: Östrogene fördern die immunologische Hyperreaktivität durch polyklonale Aktivierung von B-Zellen und erhöhte AT-Synthese, während Androgene im Gegenteil immunsuppressiv wirken, die Antikörperbildung reduzieren und zelluläre Reaktionen unterdrücken. Dies hängt mit dem Überwiegen von Frauen bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, dem Zusammenhang zwischen Krankheitsbeginn und Menarche bei heranwachsenden Mädchen sowie einer erhöhten Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft und nach der Geburt zusammen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit systemischem Lupus erythematodes werden niedrige Testosteron- und Progesteronspiegel sowie hohe Östrogenspiegel beobachtet; bei Patienten beiderlei Geschlechts werden erhöhte Prolaktinspiegel und niedrige Dehydroepiandrosteronspiegel beobachtet.

Umweltfaktoren

Von größter Bedeutung ist die Sonneneinstrahlung, deren Auswirkungen häufig den Ausbruch und nachfolgende Verschlimmerungen von systemischem Lupus erythematodes provozieren. UV-Strahlung führt zum Abbau der DNA in Hautzellen, die eine Antigendetermination zeigen, stimuliert die Apoptose von Keratinozyten, begleitet von der Expression von Ribonukleoproteinen auf ihrer Oberfläche, stört den Stoffwechsel von Phospholipiden der Zellmembran, stimuliert B-Zellen und verursacht bei anfälligen Personen Autoimmunreaktionen. UV-Strahlung erhöht die Freisetzung von IL-1, IL-3, IL-6 und TNF-alpha, trägt zur Entwicklung lokaler Entzündungen bei und erhöht auch das allgemeine Niveau der Immunantwort.

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Infektion

Patienten weisen häufig hohe Antikörpertiter gegen das Epstein-Barr-Virus, Retroviren und andere Viren auf, darunter auch Antikörper gegen Proteinregionen, die zu humanen HLA-Antigenen homolog sind, ohne dass eine offensichtliche Infektion vorliegt. Dies deutet auf eine mögliche Rolle dieser Antikörper als Auslöser von systemischem Lupus erythematodes hin. Höchstwahrscheinlich sind erhöhte Antikörpertiter gegen Viren eher das Ergebnis einer polyklonalen Aktivierung von B-Zellen als ein Hinweis auf ihre spezifische Rolle bei der Entstehung der Krankheit.

Indirekte Hinweise auf die Rolle einer bakteriellen Infektion sind die Fähigkeit der DNA einiger Bakterien, die Synthese antinukleärer Autoantikörper zu stimulieren, die häufige Entwicklung von Exazerbationen des systemischen Lupus erythematodes nach einer bakteriellen Infektion usw.