Pulmonale Sarkoidose - Ursachen und Pathogenese

Ursachen der pulmonalen Sarkoidose

Die Ursachen der Sarkoidose sind unbekannt. Lange Zeit galt die Annahme, dass Sarkoidose eine spezifische Form der Tuberkulose sei und daher durch Mycobacterium tuberculosis verursacht werde. Diese Ansicht ist jedoch heute unpopulär und wird nur von einzelnen Forschern vertreten. Drei wichtige Umstände sprechen gegen den tuberkulösen Charakter der Sarkoidose: negative Tuberkulinreaktionen bei den meisten Patienten mit Sarkoidose, die fehlende Wirkung der Behandlung mit Tuberkulosemedikamenten und die hohe Wirksamkeit der Behandlung mit Glukokortikoiden.

Es ist jedoch möglich, dass Sarkoidose in einigen Fällen durch ungewöhnliche, veränderte Mykobakterien verursacht wird. Dies wird durch die Ähnlichkeit zwischen Sarkoidose- und tuberkulösen Granulomen sowie den Nachweis sehr kleiner Mykobakterienformen bei vielen Patienten mit Sarkoidose belegt.

Derzeit wird die Rolle der folgenden möglichen ätiologischen Faktoren der Sarkoidose in Betracht gezogen: Yersiniose, virale und bakterielle Infektionen, Pilze, parasitärer Befall, Kiefernpollen, Beryllium, Zirkonium und bestimmte Medikamente (Sulfonamide, Zytostatika).

Die häufigste Annahme betrifft die polyätiologische Entstehung der Krankheit. Eine angeborene Veranlagung zur Sarkoidose ist nicht ausgeschlossen (es wurden familiäre Formen der Sarkoidose sowie ein häufigerer Nachweis von HLA-A1-, B8- und B13-Antigenen bei Patienten mit Sarkoidose im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung beschrieben).

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Pathogenese der pulmonalen Sarkoidose

Derzeit wird Sarkoidose als primäre Immunerkrankung angesehen, die als Reaktion auf einen unbekannten ätiologischen Faktor auftritt und durch die Entwicklung einer Alveolitis gekennzeichnet ist, d. h. durch die Bildung von Granulomen, die fibrosieren oder sich auflösen können.

Bis zu einem gewissen Grad ähnelt die Pathogenese der Sarkoidose der Pathogenese der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis.

Als Reaktion auf den Einfluss des ätiologischen Faktors entwickelt sich das Anfangsstadium der Erkrankung – die Ansammlung von Alveolarmakrophagen und immunkompetenten Zellen in den Alveolen, dem interstitiellen Gewebe der Lunge. Alveolarmakrophagen spielen eine große Rolle. Ihre funktionelle Aktivität nimmt stark zu. Alveolarmakrophagen produzieren eine Reihe biologisch aktiver Substanzen im Übermaß:

• Interleukin-1 (stimuliert T-Lymphozyten und lockt sie zum Entzündungsort, dh zum interstitiellen Gewebe der Lunge und der Alveolen);
• Plasminogenaktivator;
• Fibronektin (fördert eine Erhöhung der Anzahl von Fibroblasten und steigert ihre biologische Aktivität);
• Mediatoren, die die Aktivität von Monozyten, Lymphoblasten, Fibroblasten und B-Lymphozyten stimulieren (weitere Einzelheiten finden Sie unter „Idiopathische fibrosierende Alveolitis“).

Durch die Aktivierung von Alveolarmakrophagen akkumulieren Lymphozyten, Fibroblasten und Monozyten, und T-Lymphozyten werden signifikant aktiviert. Aktivierte T-Lymphozyten sezernieren Interleukin-2, unter dessen Einfluss T-Effektor-Lymphozyten aktiviert werden und eine Reihe von Lymphokinen produzieren. Darüber hinaus produzieren T-Lymphozyten wie Alveolarmakrophagen eine Reihe von Substanzen, die die Proliferation von Fibroblasten und damit die Entwicklung einer Fibrose stimulieren.

Infolge der Entwicklung der oben genannten zellulären Beziehungen entwickelt sich das erste morphologische Stadium der Erkrankung - die lymphoide Makrophagen-Infiltration des betroffenen Organs (im Lungengewebe - dies ist die Entwicklung einer Alveolitis). Unter dem Einfluss von Mediatoren, die von aktivierten T-Lymphozyten und Makrophagen produziert werden, entstehen dann epitheloide Zellgranulome. Sie können sich in verschiedenen Organen bilden: Lymphknoten, Leber, Milz, Speicheldrüsen, Augen, Herz, Haut, Muskeln, Knochen, Darm, zentrales und peripheres Nervensystem, Lunge. Die häufigste Lokalisation von Granulomen sind die intrathorakalen Lymphknoten und die Lunge.

Granulome haben folgenden Aufbau. Der zentrale Teil des Granuloms besteht aus epitheloiden und riesigen mehrkernigen Pirogov-Langenghans-Zellen. Sie können sich unter dem Einfluss aktivierter Lymphozyten aus Monozyten und Makrophagen bilden. Lymphozyten, Makrophagen, Plasmazellen und Fibroblasten befinden sich entlang der Peripherie des Granuloms.

Granulome bei Sarkoidose ähneln tuberkulösen Granulomen, sind aber im Gegensatz zu letzteren nicht durch eine käsige Nekrose gekennzeichnet; bei einigen Sarkoidgranulomen können jedoch Anzeichen einer Fibrinoidnekrose beobachtet werden.

Granulome produzieren eine Reihe biologisch aktiver Substanzen. Liebermann stellte 1975 fest, dass Granulome bei Sarkoidose Angiotensin-Converting-Enzym produzieren. Es wird vom Endothel der Lungengefäße sowie von Alveolarmakrophagen und Epitheloidzellen des Sarkoidgranuloms produziert. Es wurde festgestellt, dass ein hoher Angiotensin-Converting-Enzym-Spiegel mit einer hohen Aktivität des pathologischen Prozesses bei Sarkoidose korreliert. Es ist möglich, dass die Produktion von Angiotensin-Converting-Enzym durch Granulomzellen eine gewisse Rolle bei der Entstehung von Fibrose spielt. Ein hoher Angiotensin-Converting-Enzym-Spiegel führt zu einer erhöhten Bildung von Angiotensin-II, das die Prozesse der Fibrosebildung stimuliert. Es wurde festgestellt, dass Sarkoidgranulome auch Lysozym produzieren, das mit der Aktivität des pathologischen Prozesses und der Produktion des Angiotensin-Converting-Enzyms korreliert.

Bei Sarkoidose wurde zudem eine Störung des Kalziumstoffwechsels festgestellt, die sich in Hyperkalzämie, Kalziurie, Kalziumablagerung und Verkalkung in Nieren, Lymphknoten, Geweben der unteren Extremitäten und anderen Organen äußert. Es wird angenommen, dass eine erhöhte Vitamin-D-Produktion, an der Alveolarmakrophagen und Granulomzellen beteiligt sind, für die Entstehung einer Hyperkalzämie von Bedeutung ist. Bei Granulomen ist zudem die Aktivität der alkalischen Phosphatase erhöht, was meist dem Fibrosestadium des Granuloms vorausgeht.

Sarkoidose-Granulome befinden sich hauptsächlich in den subpleuralen, perivaskulären und peribronchialen Teilen der Lunge sowie im interstitiellen Gewebe.

Granulome können vollständig resorbiert oder fibrosiert werden, was zur Entwicklung einer diffusen interstitiellen Lungenfibrose (Stadium III der Lungensarkoidose) mit der Bildung einer „Wabenlunge“ führt. Die Entwicklung einer interstitiellen Lungenfibrose wird bei 5-10 % der Patienten beobachtet, Basset (1986) stellte jedoch in 20-28 % der Fälle die Entwicklung einer Fibrose fest.

Granulome, die sich bei Sarkoidose entwickeln, müssen von Granulomen bei exogener allergischer Alveolitis unterschieden werden.

Das Ausbleiben einer Transformation des granulomatösen Stadiums in eine Fibrose kann durch die erhöhte Produktion von Faktoren durch Alveolarmakrophagen und Lymphozyten erklärt werden, die das Fibroblastenwachstum und die Fibrosebildung hemmen.