Pathogenese der Glykogenosen

Glykogenose Typ 0

Die Glykogensynthase ist ein Schlüsselenzym der Glykogensynthese. Bei Patienten ist die Glykogenkonzentration in der Leber reduziert, was zu Nüchternhypoglykämie, Ketonämie und mäßiger Hyperlipidämie führt. Die Nüchternlaktatkonzentration ist nicht erhöht. Nach einer Nahrungsaufnahme tritt häufig ein umgekehrtes Stoffwechselprofil mit Hyperglykämie und erhöhten Laktatwerten auf.

Glykogenose Typ I

Glucose-6-Phosphatase katalysiert die Endreaktion sowohl der Gluconeogenese als auch der Glykogenhydrolyse und hydrolysiert Glucose-6-phosphat in Glucose und anorganisches Phosphat. Glucose-6-Phosphatase ist ein spezielles Enzym unter den Enzymen, die am Glykogenstoffwechsel in der Leber beteiligt sind. Das aktive Zentrum der Glucose-6-Phosphatase befindet sich im Lumen des endoplasmatischen Retikulums, das den Transport sämtlicher Substrate und Reaktionsprodukte durch die Membran ermöglicht. Daher führt ein Mangel an Enzymen oder Substratträgerproteinen zu ähnlichen klinischen und biochemischen Folgen: Hypoglykämie bereits beim geringsten Hungern aufgrund der Blockade der Glykogenolyse und Gluconeogenese und zur Ansammlung von Glykogen in Leber, Nieren und Darmschleimhaut, was zu Funktionsstörungen dieser Organe führt. Der Anstieg des Laktatspiegels im Blut ist mit einem Überschuss an Glucose-6-phosphat verbunden, das nicht zu Glucose verstoffwechselt werden kann und daher in die Glykolyse eintritt, deren Endprodukte Pyruvat und Laktat sind. Dieser Prozess wird zusätzlich durch Hormone stimuliert, da Glukose nicht ins Blut gelangt. Andere Substrate wie Galaktose, Fruktose und Glycerin benötigen ebenfalls Glukose-6-Phosphatase für den Stoffwechsel zu Glukose. In diesem Zusammenhang führt die Aufnahme von Saccharose und Laktose auch zu einem Anstieg des Blutlaktatspiegels, während der Glukosespiegel nur geringfügig ansteigt. Die Stimulation der Glykolyse führt zu einer erhöhten Synthese von Glycerin und Acetyl-CoA – wichtigen Substraten und Cofaktoren für die Synthese von Triglyceriden in der Leber. Laktat ist ein kompetitiver Inhibitor der renalen tubulären Harnsäuresekretion, daher führt ein Anstieg seines Gehalts zu Hyperurikämie und Hypourikosurie. Darüber hinaus kommt es infolge der Erschöpfung des intrahepatischen Phosphats und des beschleunigten Abbaus von Adeninnukleotiden zu einer Überproduktion von Harnsäure.

Glykogenose Typ II

Lysosomale aD-Glucosidase ist an der Hydrolyse von Glykogen in Muskeln und Leber beteiligt; ihr Mangel führt zur Ablagerung von nicht hydrolysiertem Glykogen in den Lysosomen der Muskeln – Herz- und Skelettmuskulatur –, was den Stoffwechsel der Muskelzellen allmählich stört und zu deren Tod führt, was mit dem Bild einer progressiven Muskeldystrophie einhergeht.

Glykogenose Typ III

Amylo-1,6-Glucosidase ist am Glykogenstoffwechsel an den Verzweigungspunkten des Glykogenbaums beteiligt und wandelt die verzweigte in eine lineare Struktur um. Das Enzym ist bifunktional: Einerseits überträgt es einen Block von Glykosylresten von einem externen Zweig auf einen anderen (Oligo-1,4-»1,4-Glucantransferase-Aktivität) und andererseits hydrolysiert es die α-1,6-glykosidische Bindung. Eine Abnahme der Enzymaktivität geht mit einer Verletzung des Glykogenolyseprozesses einher, was zur Ansammlung von Glykogenmolekülen mit abnormaler Struktur in Geweben (Muskeln, Leber) führt. Morphologische Untersuchungen der Leber zeigen neben Glykogenablagerungen geringe Mengen Fett und Fibrose. Eine Verletzung des Glykogenolyseprozesses geht mit Hypoglykämie und Hyperketonämie einher, worauf Kinder unter 1 Jahr am empfindlichsten reagieren. Die Mechanismen der Hypoglykämie- und Hyperlipidämie-Entstehung sind die gleichen wie bei der Glykogenose Typ I. Im Unterschied zur Glykogenose Typ I liegt bei der Glykogenose Typ III die Laktatkonzentration bei vielen Patienten im Normbereich.

Glykogenose Typ IV

Amylo-1,4:1,6-Glucantransferase oder Verzweigungsenzym ist am Glykogenstoffwechsel an den Verzweigungspunkten des Glykogenbaums beteiligt. Es verbindet ein Segment von mindestens sechs α-1,4-verknüpften Glykosidresten der äußeren Glykogenketten über eine α-1,6-glykosidische Bindung mit dem Glykogenbaum. Eine Mutation des Enzyms stört die Synthese von Glykogen normaler Struktur – relativ löslicher sphärischer Moleküle. Bei einem Enzymmangel lagert sich relativ unlösliches Amylopektin in Leber- und Muskelzellen ab, was zu Zellschäden führt. Die spezifische Aktivität des Enzyms ist in der Leber höher als in den Muskeln, daher überwiegen bei einem Mangel die Symptome einer Leberzellschädigung. Hypoglykämie ist bei dieser Form der Glykogenose äußerst selten und wurde nur im Endstadium der Erkrankung bei der klassischen Leberform beschrieben.

Glykogenose Typ V

Es sind drei Isoformen der Glykogenphosphorylase bekannt – sie werden in Herz-/Nervengewebe, Leber und Muskelgewebe exprimiert und von unterschiedlichen Genen kodiert. Glykogenose Typ V ist mit einem Mangel an der Muskelisoform des Enzyms Myophosphorylase verbunden. Ein Mangel an diesem Enzym führt aufgrund einer gestörten Glykogenolyse zu einer verminderten ATP-Synthese im Muskel.

Glykogenose Typ VII

PFK ist ein tetrameres Enzym, das von drei Genen gesteuert wird. Das PFK-M-Gen ist auf Chromosom 12 lokalisiert und kodiert die Muskeluntereinheit; das PFK-L-Gen ist auf Chromosom 21 lokalisiert und kodiert die Leberuntereinheit; und das PFK-P-Gen auf Chromosom 10 kodiert die Erythrozytenuntereinheit. Im menschlichen Muskel wird nur die M-Untereinheit exprimiert, und die PFK-Isoform ist ein Homotetramer (M4). In Erythrozyten, die sowohl M- als auch L-Untereinheiten enthalten, kommen fünf Isoformen vor: zwei Homotetramere (M4 und L4) und drei Hybridisoformen (M1L3; M2L2; M3L1). Bei Patienten mit klassischem PFK-Mangel führen Mutationen in PFK-M zu einer allgemeinen Abnahme der Enzymaktivität im Muskel und einer teilweisen Abnahme der Aktivität in den Erythrozyten.

Glykogenose Typ IX

Der Glykogenabbau wird im Muskelgewebe und in der Leber durch eine Kaskade biochemischer Reaktionen gesteuert, die zur Aktivierung der Phosphorylase führen. Diese Kaskade umfasst die Enzyme Adenylatcyclase und Phosphorylasekinase (RNA). RNA ist ein dekahexameres Protein, das aus den Untereinheiten a, beta, gamma und sigma besteht; Alpha- und Beta-Untereinheiten sind regulatorisch, Gamma-Untereinheiten katalytisch, Sigma-Untereinheiten (Calmodulin) sind für die Empfindlichkeit des Enzyms gegenüber Calciumionen verantwortlich. Glykogenolyseprozesse in der Leber werden durch Glucagon und in den Muskeln durch Adrenalin reguliert. Sie aktivieren die membrangebundene Adenylatcyclase, die ATP in cAMP umwandelt und mit der regulatorischen Untereinheit der cAMP-abhängigen Proteinkinase interagiert, was zur Phosphorylierung der Phosphorylasekinase führt. Die aktivierte Phosphorylasekinase wandelt dann die Glykogenphosphorylase in ihre aktive Konformation um. Dieser Prozess ist bei der Glykogenose Typ IX beeinträchtigt.