Pathogenese der Tuberkulose

Die Entwicklung einer tuberkulösen Entzündung hängt von der Reaktivität des Körpers und dem Zustand seiner Schutzkräfte, der Virulenz von Mycobacteria tuberculosis und der Dauer ihrer Persistenz in der Lunge ab. Die Wirkung verschiedener Faktoren des infektiösen Prozesses kann eine Vielzahl von Gewebe- und Zellantworten der Atmungsabteilung erklären, wobei spezifische Veränderungen mit unspezifischen Veränderungen kombiniert werden, die die Manifestation und das Ergebnis des Hauptprozesses irgendwie beeinflussen.

Jede Stufe ist eine komplexe strukturelle Umlagerung von verschiedenen Körpersystemen und Organen der Atmung durch tiefgreifende Veränderungen in den metabolischen Prozessen begleitet wird, die Intensität der Stoffwechselreaktion respiratorische Abteilung, die sie auf morphofunktionelle Zustand seiner zelluläre und nichtzelluläre Elemente. Es ist wichtig, die frühesten Mechanismen der Entwicklung der Tuberkuloseentzündung zu untersuchen, die in den letzten Jahren festgestellt wurde.

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Störungen der Mikrozirkulation und Zustand der Luft-Blut-Schranke

Bereits einen Tag nach dem intravenösen Injektion von Mycobacterium tuberculosis in den Lungen von Mäusen gibt es charakteristische Veränderungen in den microvasculature: Expansionsprofile können Gefäß Capillarnetz sladzhirovanie Erythrozyten parietale Lage neutrophilen Granulozyten beobachtet werden. Elektronenmikroskopische Analyse der endothelialen Auskleidung der Lunge Kapillaren Aktivierung lyuminarnoy Zelloberfläche beobachtet, intrazelluläre Ödem Symptome der Desorganisation micropinocytic Vesikeln und deren Fusion in großen Vakuolen. Land ödematösen, erleuchteter endothelial Zytoplasma stellt parusoobraznye Vorsprünge gebildet, die von der Menge und Größe von Mikrogefßen variieren. In einigen Fällen beobachtet man eine lokale Ablösung ihrer zytoplasmatischen Prozesse von der darunter liegenden Basalschicht, Lockerung und Verdickung der letzteren.

Unabhängig von der Art der Verabreichung von Mycobacterium tuberculosis in allen Modellversuchen in den ersten 3-5 Tagen beobachteten Anstieg des Blut-Schranke Permeabilität, wie durch die Ansammlung von Flüssigkeit im Interstitium nachgewiesen, intrazelluläre Ödeme Entwicklung nicht nur endothelialen sondern auch alveolocytes Typ 1 (A1). Änderungen wirken sich ihre zytoplasmatischen Prozesse, in denen es Teile des aufgeklärten, ödematöse Zytoplasma der Lage intraalveoläre Raum prall.

Im Bereich des Mycobacterium tuberculosis und Verallgemeinerung der pneumonic Foci-Bildung von Primäraggregaten granulomatöse einkernigen und polymorphkernige Leukozyten A1 mit stark verdickt bestimmt, zerstörte manchmal zytoplasmatische Prozesse, ein nacktes Teil der Basalmembran. In vielen Alveolozyten vom Typ 2 (A2) kommt es zu einer Schwellung der apikalen Mikrovilli. Ungleichmäßige Ausdehnung der mitochondrialen Profile und des zytoplasmatischen Netzwerks. Hyperhydratation alveolar epithelial Seiten durch die Freisetzung von Fluid, Plasmaproteinen und zellulären Elementen in dem inflammatorischen vnutrial-veolyarnoe Raum begleitet.

Moderne Studien zur Mikrozirkulation haben es ermöglicht, die führende Rolle des vaskulären Systems bei der Entwicklung der ersten Entzündungsphasen zu bestimmen. Stimuliert durch Zytokine, sezerniert das Endothel biologisch aktive Substanzen - adhäsive Moleküle (Selectin Integrine). Verschiedene Mediatoren (Arachidonsäuremetaboliten) und Wachstumsfaktoren, Sauerstoffradikale, Stickstoffmonoxid usw., die eine Wechselwirkung zwischen dem Endothel und polymorphkernigen Leukozyten und zwischen anderen zellulären Entzündungselementen bereitstellen. Es wurde festgestellt, dass L-Selectin den sogenannten "Rolling Neutrophil" -Effekt vermittelt. Ist das Anfangsstadium der Adhäsion dieser Zellen an das Endothel. Eine weitere Art von Selectin ist P-Selektin - nach Exposition gegenüber Endothelzellen werden Histamin- oder Sauerstoffmetabolite an ihre Oberfläche transloziert, was die Adhäsion von Neutrophilen erleichtert. E-Selectin wird auch auf der Oberfläche von Zytokin-aktivierten Endothelzellen nachgewiesen; er ist am Prozess der Endothel-Interaktion postkapillarer Venolen mit T-Lymphozyten beteiligt.

Zytokine. Mono- und zugeordnet Polynuklearen bewirken die Restrukturierung des Zytoskeletts von Endothelzellen, in deren Reduktion resultierende Kapillarpermeabilität und erhöhen. Im Gegenzug wird der Durchgang-Polymorph noyadernyh der Wand des Blutgefäßes Leukozyten durch sie kann durch eine Beschädigung und eine erhöhte Durchlässigkeit für die Flüssigkeit und Plasmaproteinen und Veränderungen in der Zusammensetzung oder die Aktivität von Adhäsionsmolekülen führt zu verbesserten Migration von Monozyten und Lymphozyten begleitet sein, die weitere Entwicklung der Entzündungsreaktion bereitgestellt wird. In die Atemwege als Reaktion auf Mycobacterium tuberculosis Auftretende, er betrifft alle Strukturen der Atem Abteilung.

Während der Bildung und Reifung von Tuberkelgranulaten, d.h. In der zweiten Stufe der Entwicklung des spezifischen Prozesses wachsen die Verstöße in der Struktur der interalweolären Septen. Ödeme, Zellproliferation und Fibrillogenese im Interstitium verändern signifikant den morphofunktionellen Zustand des respiratorischen Epithels, insbesondere in der Nähe der Entzündungsherde. Verletzungen der Bedingungen der Mikroumgebung und der Vitalfunktionen von Alveolozyten beeinträchtigen den Funktionszustand der airgematic Barriere und den Gasaustausch der Lunge.

Neben den bereits festgestellten Veränderungen der interalveolären Septen in der Ödemzone wird auf ausgeprägte destruktive Veränderungen im Alveolarepithel hingewiesen, die in erheblichem Maße nachverfolgt werden können. Sie beeinflussen beide Arten von Alveolozyten und haben eine Direktionalität - Schwellung der intrazellulären Organellen, was zu einer Störung der Funktion und dann zum Zelltod führt. Fragmente von zerstörten Alveolozyten. Einschließlich A2, kann im intraalveolären Inhalt nachgewiesen werden. Es gibt auch Makrophagenelemente, polymorphkernige Leukozyten sowie eine signifikante Anzahl von Erythrozyten und Eosinophilen, was die hohe Permeabilität des Kapillarnetzwerkes widerspiegelt. Unter den zerstörten Zellen bestimmen sich die Filamente von Fibrin und deren Konglomeraten.

In den Alveolen, Konservierungs Luft, können Sie auch Anzeichen einer Schwellung der Gewebe- und Zellstrukturen mezhalveolyarnyh Partitionen. Ferner ist auf der Oberfläche der alveolaren Epithelzellen puzyreobrazovaniya Prozesse treten die Anfangsphase der Abbau Blut-Schranke und „Flooding“ der Alveolen reflektieren. In der letzten Stufe der tuberkulösen Entzündung beobachtete eine fortschreitende Zunahme der degenerativen und destruktive Veränderungen in den Strukturkomponenten der terminalen Teile der Lunge, insbesondere in den Bereichen Lungenparenchym angrenzenden käsige nekrotische Foci oder Foci tuberculosis-Pneumonie. Störungen des Mikrozirkulationskanals sind weit verbreitet.

Der transkapillare Übergang von Blutplasmaproteinen fördert den Eintritt in das Interstitium leichter zirkulierender Immunkomplexe (CIC), die die Entwicklung von sowohl immunologischen als auch sekundären immunpathologischen Reaktionen darin erleichtern. Die Rolle des Letzteren in der Pathogenese der Tuberkulose ist bewiesen, und es ist aufgrund der intrapulmonalen Ablagerung der CEC. Ein Defekt im Phagozytensystem, ein Ungleichgewicht in der Produktion von Zytokinen. Regulation interzellulärer Interaktionen.

Die Fläche des Lungenparenchym Luft zu einem Bereich abgeschnittene 30% reduziert wird, dessen Abschnitte wechseln sich mit Zonen ausgedrückt intraalveoläre Ödeme, Atelektase und distelektaza, emphysematous Expansion der Alveolen. Trotz der fortschreitenden Natur der unbehandelten tuberkulösen Entzündung finden kompensatorisch-regenerative Prozesse im fokalen Lungenparenchym statt. Nach unseren Recherchen in der perifokalen Entzündung der funktionellen Aktivität der A2-Zone in erster Linie auf die Aufrechterhaltung der Integrität des Alveolarepithels gerichtet ist, die Wiederherstellung der Populationen A1, die am empfindlichsten auf die Wirkung von tuberkulösen Prozessfaktoren. Die Tatsache, dass A2 an den Regenerationsprozessen als zelluläre Quelle des respiratorischen Epithels beteiligt ist, ist heute allgemein akzeptiert. Auf ausgeprägte Zunahme A2 proliferative Aktivität in diesen Zonen enthüllen 6-10 benachbarten jungen alveolocytes zeigt - „renales Wachstum“ gut entwickelte die gleiche Kernstruktur, beträchtlicher Gehalt im Cytoplasma und Mitochondrien Polyribosomen kleine Anzahl von sekretorischen Granula. Manchmal können Sie in diesen Zellen die Mitosis sehen. Gleichzeitig sind Alveolozyten vom intermediären Typ, die die Umwandlung von A2 in A1 widerspiegeln, extrem selten. Eine Gasaustauschorganfunktion Aufrechterhaltung tritt aufgrund der Hypertrophie der alveolären A2 Bildung und Transformationswachstumspunkte A1 in abgelegenen Gebieten des Lungenparenchym. Hier werden die ultrastrukturellen Zeichen der aktiven Sekretionsfunktion von A2 beobachtet.

Diese Daten korrelieren mit den Ergebnissen der elektronenmikroskopischen Untersuchung des Alveolarepithels im Operationsmaterial. Bei Patienten mit Tuberkuloseinfektionsherden bilden sich adenomatöse Strukturen, die den Alveolarkurven ähneln. Die Zellen, die sie auskleiden, haben eine Ultrastruktur von A2, die einzelne sekretorische Granulate konservieren. Es ist charakteristisch, dass die Umwandlung von A2 in A1 nicht stattfindet (keine Alveolozyten vom intermediären Typ werden entdeckt), was es nicht erlaubt, diese Strukturen mit neu gebildeten Alveolen in Beziehung zu setzen, wie einige Autoren bemerken.

Wiederherstellungsprozesse des respiratorischen Epithels, Bildung alveolocytes Übergang wurde nur in der ferneren Lungenparenchym beobachtet, die knotigen Wucherungen alveolocytes entsprechende definieren „kidney Wachstum.“ Hier wird die Hauptgasaustauschfunktion der Lunge realisiert, die Zellen der Luft-Blut-Schranke haben eine gut entwickelte Ultrastruktur mit einer großen Anzahl von Mikropinocytose-Vesikeln.

Die Studie der verschiedenen Modelle der tuberkulösen Entzündung zeigte, dass die Entwicklung im Lichte der spezifischen Entzündung nicht nur mit bestimmten destruktiven Veränderungen der Atem Abteilung direkt in das Zentrum der Infektion, aber es wirkt sich auf alle Lungenparenchym, wo es Anzeichen für Mikrozirkulationsstörungen sind. Erhöhung der Durchlässigkeit von Blutgefäßen interalveolärer Septen. Mit dem Fortschreiten des Entzündungsprozesses nehmen Ödeme zu, die den Zustand der Alveolozyten, insbesondere A1, beeinflussen. Die Lumen vieler Alveolen sind teilweise oder vollständig mit flüssigen und zellulären Entzündungselementen gefüllt. Hypoxie und fibrotische Veränderungen interalveolären Septen Gasaustausch im Blut reflektierte Barrierefunktion führen zu Atemversagen und Tod des Versuchstieres.

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Die Rolle der Makrophagen der Lunge

Makrophagen der Lunge sind Bestandteil eines einzigen Systems mononukleärer Phagozyten, die aus der polypotenten Stammzelle des Knochenmarks stammen. Wenn eine Stammzelle geteilt wird, werden Monozytenvorläufer, Monoblasten und Promonozyten produziert. Monozyten zirkulieren im Blut und treten teilweise in das interstitielle Gewebe der Lunge aus, wo sie für eine gewisse Zeit in einem inaktiven Zustand sind. In Gegenwart von Induktoren der Differenzierung sie aktiviert werden, bewegen sich an die Oberfläche der Atemwege und des Bronchialepithel, die durch mehrere Stufen der Reifung passieren, werden, jeweils in Alveolarmakrophagen und bronchiale. Die Hauptfunktion dieser Zellen ist die Absorptionsfunktion, die mit ihrer Fähigkeit in Beziehung steht, ein Fremdmaterial zu phagozytieren. Als einer der Faktoren der natürlichen Resistenz des Körpers schützen sie diejenigen Lungenregionen, die zuerst mit Mikroben und abiogenen Mitteln in Kontakt kommen, d.h. Aufrechterhaltung der Sterilität der Epithelauskleidung der Lunge über ihre gesamte Länge. Der größte Teil der Fremdstoffe, sowie Fragmente von zerstörten Zellbestandteile im Wesentlichen vollständig nach der Konjugation fagosomnoy Makrophagen Vakuolen verdaut (Necrophagia, hemosiderophages) mit Lysosomen proteolytische Enzyme enthält. Für Lungenmakrophagen wird durch hohe Gehalt an sauren Phosphatase, unspezifische Esterase, Cathepsin, Phospholipase A2 und Krebs-Zyklus-Enzym charakterisiert, insbesondere Succinat. Zugleich wissen wir, dass eine Reihe von Erregern von Infektionskrankheiten, insbesondere Tuberkulose M., lange im Zytoplasma von Alveolarmakrophagen bestehen bleiben kann, weil sie hochresistenten Zellwände haben, die Wirkung von lysosomale Enzyme gegenüber. In Modellversuchen, in unbehandelten Tieren, trotz der starken Aktivierung der sauren Phosphatase und anderer Hydrolasen im Zytoplasma von Alveolarmakrophagen verwaltet bestimmten proliferative Aktivität von Mycobacterium tuberculosis beobachten und kleinen Cluster kolonievidnyh Bildung Mitteln.

Die geringe mikrobizide Aktivität von Lungenmakrophagen ist mit organospezifischen Merkmalen von Phagozyten assoziiert, da sie in einem Medium mit einem hohen Sauerstoffgehalt wirken. Die Energieprozesse in ihrem Zytoplasma werden hauptsächlich durch die oxidative Phosphorylierung von Lipoproteinen unterstützt, deren Katabolismus mit einer der Grundfunktionen dieser Zellen, die in das pulmonale Surfactant-System eintreten, verbunden ist. Extraktion von Energie, Lokalisierung von oxidativen Prozessen beeinflussen das mitochondriale System, dessen Entwicklung mit dem funktionellen Zustand des Phagozyten korreliert. Auch hier befindet sich Superoxid-Dismutase, ein Antioxidans-Abwehr-Enzym, das die Dismutation von Singulett-Sauerstoff katalysiert, der entsteht, wenn Elektronen die Atmungskette passieren. Dies unterscheidet Makrophagen von der Lunge radikal von polymorphkernigen Leukozyten, die hauptsächlich durch Glykolyse Sauerstoff und Bioenergie erhalten. Im letzteren Fall erfolgt die Spaltung des Substrats direkt im Zytosol, und der aktivierte Sauerstoff und das Wasserstoffperoxid, die durch Myeloperoxidase gebildet werden, bilden das hauptsächliche bakterizide Potential für die Wirkung auf die Bakterien.

Niedrige biozide Makrophagen der Lunge können als eine Art Bezahlung für die Anpassung an aerobe Funktionsbedingungen angesehen werden. Offensichtlich daher die Bekämpfung der Tuberkulose Mykobakterien werden zusammen mit neutrophilen Granulozyten und Monozyten Exsudat (auch als Makrophagen-Entzündung) getragen wird. Pathogene wichtig, dass nicht alle Lungenmakrophagen, ergriff Mycobacterium tuberculosis, aus dem pulmonalen Surfactant und eine Drift von Bronchialsekret entfernt werden - einige von ihnen in den Zwischenräumen entwickelt wird, ist, dass der Ausgangspunkt für die Bildung der charakteristischen Zellcluster - Granulome.

Beim Eintritt in das interstitiumreiche Blutgefäss beginnen Makrophagen der Lunge mit unvollständiger Phagozytose entzündliche Zytokine zu produzieren. Aktivierung des angrenzenden Endothels. Auf deren Membranen nimmt die Expression von Immunglobulinen zu, mit deren Hilfe eine selektive Adhäsion von Monozyten durchgeführt wird. Nach Verlassen des Gefäßbettes werden diese Zellen in Makrophagen des Exsudats umgewandelt, die Entzündungsmediatoren produzieren, die nicht nur Mono-, sondern auch Polynukleare in den Fokus ziehen.

Gleichzeitig kommt das Signal für die Entwicklung der granulomatösen Reaktion von sensibilisierten T-Lymphozyten, den Effektoren der Überempfindlichkeit des verzögerten Typs, unter den Lymphozyten. Was diese Zellen zu produzieren beginnen, ist der Faktor, der die Migration von Monozyten und IL-2 hemmt, von großer Bedeutung für die Granulomeogenese. Sie beschleunigen den Zustrom und fixieren die Monozyten im Infektionsherd, regulieren ihre Transformation in phagozytische, sekretierende und antigenpräsentierende Makrophagen.

Es ist notwendig, das zu betonen. Als zellulären Abwehrmechanismus des Atmungssystems vor dem Eindringen des Erregers spiegelt granulomatöse Reaktion in tuberkulösen Lungenentzündung letztlich das Scheitern der einkernigen Phagozyten im Kampf gegen Mycobacterium tuberculosis. Daher sind Makrophagen gezwungen, sich kontinuierlich zu vermehren (die Anzahl der Populationen zu erhöhen) und sich zu größeren Phagozyten zu differenzieren (die Qualität der Proteolyse zu erhöhen). Was sind Riesenzellen wie Fremdkörper? Die phagosomes zuletzt unter einem Elektronenmikroskop, können Sie nicht nur die Mycobacterium tuberculosis, sondern auch große apoptotischen Zellen und Fragmente des zerstörten neutrophilen Granulozyten sehen. An den gleichen ultra Zeichen der proteolytischen Aktivität (Grad der Entwicklung des lysosomalen Geräts) in diesen Phagozyten pro Flächeneinheit des Zytoplasma nicht signifikant von den einadrigen unterscheiden. In dieser Hinsicht werden Lungenmakrophagen ständig vom Fokus der polymorphkernigen Leukozyten angezogen, die eine größere biozide Aktivität aufweisen. Die Aktivierung der letzteren wird von der Freisetzung einer signifikanten Menge an Hydrolasen und Oxidantien in die extrazelluläre Umgebung begleitet, was zum Zerfall der Gewebe führt. Bildung von käsigen Massen im Zentrum des Fokus.

Die deutlichsten Stoffwechselanomalien bei Patienten mit akut progressivem Formen der pulmonalen tuberculosis beobachtet, mit einer Dominanz von exsudativen und alterativ Entzündungsreaktion auftritt, mit über progressive Formen der pulmonalen tuberculosis sind dadurch charakterisieren, in der Regel ausgedrückt T-Zell-Immunsuppression. Unterdrückung der T-Zell-Immunität, ausgeprägte Lymphopenie führen zu Störungen der interzellulären Wechselwirkungen, Hemmung der granulomatösen Reaktion.

Ein Mangel an aktivierten Monozyten und Lymphozyten, kombiniert mit ihrer morphofunktionellen Insuffizienz, kann eine Folge einer erhöhten Apoptose sein. Das Ungleichgewicht von Zytokinen, das in solchen Fällen auftritt, kann als ein Marker für einen Defekt im Immunsystem dienen. Der Prozess der Apoptose hat charakteristische morphologische Merkmale: Chromatinkondensation in der Kernmembran, Zerfall des Nukleolus, Bildung von Zellfragmenten (apoptotische Körper) und deren Phagozytose durch Makrophagen.

Mit den Merkmalen der funktionierenden Lungen-Makrophagen sind ihre Fähigkeit zur Phagozytose nicht nur verbunden ist, sondern auch auf die Entwicklung einer großen Anzahl von Zytokinen für die Aktivierung und Regulation vielen extrazellulären Reaktionen und Prozesse erforderlich Ort im Herzen der tuberkulösen Entzündung nehmen. Mit ihrer Hilfe wird die Selbstregulation der Erneuerung und Differenzierung der Mononukleäre durchgeführt, die interzellulären Interaktionen werden unter den Bedingungen des spezifischen Prozesses und der Regeneration aufgebaut.

Universeller Vermittler interzellulärer Interaktionen ist IL-1, dessen Ziel Lymphozyten, polymorphkernige Leukozyten, Fibroblasten sind. Endothelozyten und andere zelluläre Elemente. In diesem Fall beruht die sekretorische Funktion der Lungenmakrophagen auf den Prinzipien der Selbstregulation, wenn dieselbe Zelle nicht nur Regulatoren extrazellulärer Prozesse sichert, sondern auch Inhibitoren, die ihre Wirkung blockieren. Sekretorische Makrophagen in ihrer ultrastrukturellen Organisation unterscheiden sich signifikant von phagozytischen. Sie enthalten selten Phagosomen Vakuolen und sekundäre Lysosomen, aber sie haben einen entwickelten vesikulären Apparat und andere ultrastrukturelle Zeichen der Sekretion. Besonders gut werden sie in Epitheloidzellen exprimiert, die zu den hyperaktiven sekretorischen Makrophagen gehören.

Bestimmte Stadien der Differenzierung von Makrophagen der Lunge können unter dem Licht und insbesondere dem Elektronenmikroskop im Material der bronchoalveolären Lavage eindeutig verfolgt werden. Abhängig von der strukturellen Organisation des Zellkerns und Zytoplasmas werden junge nicht-aktivierte und biosynthetische Mononukleare sowie reife phagozytische und sezernierende Makrophagen identifiziert. Junge nicht-aktivierte Zellen (15-18 Mikrometer im Durchmesser) machen üblicherweise etwa 1/5 aller Makrophagenelemente aus. Sie haben einen runden Kern mit glatten Konturen: das Zytoplasma ist schwach basophil, enthält keine Einschlüsse. Unter dem Elektronenmikroskop sind in diesen Zellen seltene Profile des zytoplasmatischen Netzwerks und der Mitochondrien, mehrere kleine Lysosomen-ähnliche Granula und freie Ribosomen zu sehen.

Aktivierte, biosynthetische Makrophagen haben größere Größen (18-25 Mikron im Durchmesser), der Kern unterscheidet sich in wellenförmigen Konturen und einem ausgeprägten Nukleolus. Sie haben ein basophiles Zytoplasma, das entwickelte lange Tubuli des körnigen zytoplasmatischen Netzwerks und zahlreiche Polysomen enthält. Elemente des lamellaren Komplexes werden gleichzeitig in zwei oder drei Zonen nachgewiesen, in denen sich primäre Lysosomen ansammeln. Sekundäre Lysosomen werden durch einzelne Einschlüsse dargestellt; Phagosomen werden selten nachgewiesen, was die Bereitschaft der Zelle zur phagozytischen Funktion widerspiegelt.

Durchmesser von reifen Makrophagen Licht variiert über einen weiten Bereich (30-55 Mikrometer), abhängig von der Aktivität und funktioneller Orientierung Zellen. Die größten Größen sind charakteristisch für Makrophagen mit strukturellen Anzeichen einer ausgeprägten Phagozytose. Die Oberfläche solcher Zellen bildet zahlreiche Mikrowucherungen und lange Pseudopodien. Der ovale oder abgerundete Kern ist oft mit wellenförmigen Konturen zentrisch angeordnet. Eine signifikante Menge an kondensiertem Chromatin liegt in der Nähe der Kernmembran, Nukleolus klein (1-1,2 Mikron). Im Cytoplasma werden hergestellt, indem kurze Tubuli granularen zytoplasmatischen Netzwerk, Tank- und Vakuolen Platte Komplex, freie Ribosomen bestimmt. Die Zellen enthalten eine beträchtliche Menge an Mitochondrien, primären (0,5-1 Mikron) und sekundären (1,2-2 Mikron), Lysosomen und in Größe und Anzahl fagosomnye Vakuolen unterscheiden. Letztere enthalten Fragmente von zerstörten Zellelemente und Mycobacterium tuberculosis ( „Nekrophagen“, „hemosiderophages“), lamellar Einschlüssen Phospholipid Natur ( „fosfolipofagi“) und / oder Granulate von Neutralfett ( „lipofagi“), Staubteilchen, Tabakteer, Kaolin ( „coniophage "Smoker Makrophagen").

In Anwesenheit eines permanenten Objekts der Phagozytose erscheinen mehrkernige Makrophagen (mit einem Durchmesser von mehr als 70 um) mit fünf oder mehr Kernen. Typische Zellen von Fremdkörpern - das Endstadium der Differenzierung zu Makrophagen-phagozytische Funktion - einen Teil von Granulomen und Granulationsgewebe tuberkulösen Läsionen definieren. Makrophagen der Lunge mit ausgeprägter sekretorischer Aktivität (25-40 Mikron im Durchmesser) haben in der Regel keine typischen Pseudopodien. Die Beschaffenheit der Oberfläche kann mit feiner Spitzenrauhigkeit verglichen werden. Gebildet durch zahlreiche, relativ kurze Mikrowucherungen. Ein gerundeter oder ovaler Kern enthält eine kleine Menge an kondensiertem Chromatin, einen klaren großen Nukleolus (1,5-2 & mgr; m). Transparentes Zytoplasma enthält praktisch keine großen Einschlüsse. Kurze Kanäle granuläre zytoplasmatische Netzwerk von einzelnen Profilen dargestellt, während der gut entwickelten Satz von Plattenelementen - zahlreicher Vakuolen und Vesikeln mit einer elektron transparenter oder osmiophiler Inhalt. Die gleichen Strukturen werden im Ektoplasma nachgewiesen, wo sie direkt mit dem Plasmalemma zusammenlaufen. Auch bei Rauchern mit Erfahrung, bei denen alle Phagozytenzellen charakteristische Einschlüsse von Tabakteer enthalten. Sezernierende Makrophagen haben eine kleine Anzahl sekundärer Lysosomen und einzelne phagasmenähnliche Formationen, d.h. Absorbieren das Fremdmaterial praktisch nicht. Makrophagen mit ultrastrukturellen Zeichen der sekretorischen Aktivität unter normalen Bedingungen sind nicht mehr als 4-8% in der bronchoalveolären Lavage. Da die Funktion dieser Zellen ist mit dem Stoffwechsel, der Synthese assoziiert und die Freisetzung in das extrazelluläre Medium biologisch aktiven Substanzen eingestellt, jegliche Verletzung Mechanismen der spezifischen und unspezifischen Abwehr führen zu einer Erhöhung ihrer Anzahl, die Bildung von Makrophagen mit erhöhter sekretorischen Fähigkeiten - Epitheloidzellen. Sie bilden Symplasten oder entstehende unfertige mitotische Teilung in charakteristische kernige Zellen transformieren Pirogov-Langhans - endgültige Differenzierung zu Makrophagen-sekretorischer Aktivität.

Je nach Widerstandsfähigkeit des Organismus, die Art der Maßnahme, müssen die Prozesse der Transformation Bedingungen Mikro Phagozytosekapazität oder Antigen-Sekretionstätigkeit ihre eigenen Merkmale. Es wird gezeigt, dass die Berechnung des relativen Prozentgehalt in bronchoalveoläre Lavage morphofunktionelle Typ Makrophagen (Makrophagen-Definitionsformel) hilft bei der Differentialdiagnose von Tuberkulose und anderen Lungen Granulomatose, ermöglicht es, die Wirksamkeit der etiotropic Therapie zu bewerten.

Das Verhältnis der Anzahl aktiv phagocytisierender und synthetisierender Makrophagen der Lunge spiegelt nicht nur die Art der Gewebereaktion in der tuberkulösen Entzündungszone wider, sondern kann als Indikator für die Aktivität des pathologischen Prozesses dienen. Das Problem der Vollständigkeit der Phagozytose bei Tuberkulose bleibt ebenfalls relevant. Die Ergebnisse unserer Studien zu experimentellem und klinischem Material zeigen, dass das Ergebnis der Interaktion zwischen Phagozytose und dem verursachenden Agens vom funktionellen Zustand des Makrophagen und den biologischen Eigenschaften des Mikroorganismus abhängt.

Zustand des Tensidsystems

Advances experimentelle und theoretische Richtungen in der Studie von pulmonalen oberflächenaktiven es möglich, das gegenwärtige Verständnis von Tensid zu formulieren, ist eine Mehrkomponente-System als zelluläre und nichtzelluläre Elemente, strukturelle Integrität funktionelle die normale Biomechanik der Atmung zur Verfügung stellt.

Bis heute eine gewisse Menge an Tatsachenmaterial angesammelt hat, belegte nicht nur durch die erheblichen Anpassungsmöglichkeiten des Tensidsystems in einer tiefen Umstrukturierung der Lungenventilation und die Hämodynamik, sondern äußerte auch die Empfindlichkeit seiner Komponenten zu vielen ungünstigen Faktoren des Tuberkulose-Prozesses, der spezifische Charakter von denen durch die Dauer der Persistenz des Erregers, welligen Verlaufs des Verfahrens bestimmt wird, tiefe Störungen des Mikrozirkulationsbettes. Die mit beobachteten Veränderungen betreffen nicht nur die Bildungszone von Infektionsherde, sondern auch Fern aktiven Betrieb Teile des Lungenparenchyms. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, den Nutzen der morphologischen und funktionellen Komponenten von verschiedenen Tensidsystemen zu bewerten, sie markieren jene Änderungen, die verwendet werden könnten Störungen der Atemfunktion surfaktantzavisimyh und rechtzeitige Korrektur zu diagnostizieren.

Die frühesten Anzeichen für eine Zerstörung des Lungensurfactants können in Modellversuchen mit speziellen Methoden zur Fixierung der Lunge beobachtet werden. Im Anfangsstadium der Entwicklung der tuberkulösen Entzündung sind sie lokal und werden hauptsächlich in den Bereichen des intraalveolären Ödems exprimiert. Unter dem Elektronenmikroskop ist es möglich, verschiedene Stadien der Exfoliation und Zerstörung des äußeren Films zu beobachten - die Tensidmembran durch die ödematöse Flüssigkeit. Diese Veränderungen manifestieren sich vollständig in den Schwerpunkten der tuberkulösen Entzündung, wo das Material des zerstörten Tensids allgemein in der Zusammensetzung der intraalveolären Inhalte bestimmt wird.

Die beobachteten Veränderungen in der extrazellulären Auskleidung der Alveolen finden in den Foci verschiedener bakterieller Pneumonien statt. In diesem Fall Teil A2. Hauptsächlich in perifokalen Alveolen, führt eine kompensatorische Produktion von oberflächenaktiven Substanzen durch. Ein anderes Bild wird in den Atmungsorganen mit der Entwicklung einer tuberkulösen Entzündung beobachtet, da der Erreger eine nachteilige Wirkung auf die intrazelluläre Synthese des Tensids hat. Die direkte Einführung von Mycobacterium tuberculosis in die Lunge von Hunden (Punktion der Brust) zeigte, dass in A2 bereits in den ersten 15-30 Minuten eine Desorganisation der Profile des zytoplasmatischen Netzwerks und der Mitochondrien beobachtet wurde; Nach einigen Stunden am Infektionsort sind die Alveolozyten vollständig zerstört. Die schnelle Entwicklung eines Mangels an Tensiden führt zu einer Abnahme der Alveolen und der schnellen Ausbreitung des Entzündungsprozesses auf das umgebende Parenchym. In der angrenzenden Alveole überwiegen kleine junge A2 mit kleinen kleinen sekretorischen Granula oder große Zellen mit Zeichen der Vakuolisierung intrazellulärer Strukturen, manchmal mit vollständig zerstörtem Zytoplasma. In jenen Alveolozyten, in denen Elemente des zytoplasmatischen Netzwerks und des lamellaren Komplexes entwickelt sind, werden riesige osmiophile plattenartige Körper (OPT) aufgedeckt. Was auf eine Verzögerung (Hemmung) des Entfernens von intrazellulärem Tensid auf der Oberfläche der Alveolen hinweist.

Mathematische Modellierung der sekretorischen Funktion der A2 in den freien Sitzen des Lungenparenchyms mit erhöhter Funktionsbelastung zeigte, dass trotz einer Zunahme der Schüttdichte und Fülle von reifer sekretorischer Granula, das Reservepotenzial der Bevölkerung nicht wesentlich verändert hat. Es wurde festgestellt. Dass unter den Bedingungen der erhöhten Gefäßpermeabilität, die Entwicklung von Hypoxie und fibrotische Veränderungen mezhalveolyarnyh Partitionen die Balance des Prozesses des Legens und die Reifung des geschützten Bereichs in dem Vorherrschen des letzteren gestört. Beschleunigung der Reife OPT führt häufig zu einer Erhöhung der sekretorischen Granula bestehend aus einer elektronen transparenten Substanz Matrix, während der Gehalt an osmiophiler Tensidmaterial vernachlässigbar sein kann; Das lamellare Material der Tenside ist lose gepackt und nimmt nur 1 / 3-1 / 5 des Volumens des sekretorischen Granulats ein. Eine Verletzung der anfänglichen Sekretionsstadien kann das Auftreten einer signifikanten Anzahl von A2 mit vakuolisiertem OPT erklären. Solche Zellen haben typischerweise ultrastrukturelle Anzeichen von Abbau (zytoplasmatischen Matrix, ödematöse Schwellung der Mitochondrien, tubules und lamellar zytoplasmatischen komplexes Netzwerk Bleiche), dass die Dämpfung der intrazellulären Prozesse erzeugen Tensid anzeigt.

Es ist charakteristisch, daß eine Abnahme der Synthese von oberflächenaktiven Phospholipiden von dem Erscheinen von A2-Körnchen von neutralen Lipiden im Zytoplasma begleitet wird. Ein ausreichende Reflexion des Lipidstoffwechsels in den betroffenen Lungentuberkulose Versuchstieren und Menschen ist die Akkumulation in den Alveolen und Material Bron-hoalveolyarnogo Lavage lipofagov-Makrophagen (Schaumzellen) unterschiedlichen Reifegrades. Parallel dazu wird eine signifikante Zunahme des Lavage-Fluid-Gehalts von neutralen Lipiden und eine Abnahme des Anteils an Gesamt-Phospholipiden beobachtet.

Eines der ersten Anzeichen für eine Zerstörung von Tensid im Experiment und in der Klinik der Tuberkulose der Atmungsorgane ist der Verlust der Fähigkeit seiner Membranen, Strukturen von Reservematerial zu bilden. Stattdessen kann die Oberfläche der Alveolen in Alveolarmakrophagen Phagosomen direkt in der bronchoalveolären Lavage des Materials in Kugeln gesehen Membran ( „giant geschichteter ball“), ohne die charakteristischen dreidimensionale Organisation gekräuselt werden. Die Tiefe der destruktiven Veränderungen im Tensidsystem wird auch durch die Detektionsfrequenz beim Spülen des deflatierten A2 angezeigt. Diese Daten korrelieren mit den Ergebnissen von biochemischen und physikalisch-chemischen Untersuchungen von Lungentensiden.

Unter Berücksichtigung aller aufgedeckten Merkmale, um den Zustand des Tensidsystems zu charakterisieren, wurden drei Grade seiner Verletzungen identifiziert: gering, schwer, weit verbreitet. Letzteres spiegelt ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines tensidabhängigen Atemversagens bei Patienten mit fortgeschrittenen destruktiven Formen der Erkrankung wider.

Die Ergebnisse der Forschung zeigen, dass die Prozesse, die mit der Erhöhung der Permeabilität der Luft-Blut-Schranke verbunden sind, die Grundlage der Störungen sind, die in der Tuberkulose des tensidischen Lungensystems auftreten:

• Schädigung des Tensids auf der Alveolaroberfläche;
• Veränderung im Stoffwechsel und Schaden an A2;
• Verletzung der Entfernungsmechanismen aus den Alveolen des verbrauchten Tensids.

Gleichzeitig haben Studien gezeigt, dass der zytologische Hauptmechanismus, der das funktionelle Potenzial des Tensidsystems bei einer veränderten Tuberkuloseinfektion unterstützt, leicht die Anzahl der hypertrophen A2 erhöht. Hauptsächlich in einer Entfernung von dem spezifischen Fokus des Lungenparenchyms.

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Genetische Aspekte der Anfälligkeit für Tuberkulose

Bevor wir mit der Analyse des aktuellen Stands der Forschung auf dem Gebiet der Mechanismen der antituberkulösen Immunität und der Immungenetik der Tuberkulose beginnen, halten wir es für notwendig, auf einige gemeinsame Positionen einzugehen.

• Erstens vermehren sich Mycobakterien, wie bekannt, hauptsächlich in Makrophagen. Sehr wenig Daten (und sie sind widersprüchlich) deutet darauf hin. Dass es einige Faktoren gibt, die das Mycobakterium extrazellulär zerstören können.
• Zweitens gibt es keine starken Beweise dafür, dass das neutrophile Phagozytensystem eine signifikante Rolle beim Schutz gegen Tuberkulose-Infektionen spielt.
• Drittens gibt es keinen starken Hinweis darauf, dass Antikörper gegen Tuberkulose das Mycobakterium entweder extrazellulär zerstören oder die intrazelluläre Zerstörung in Makrophagen oder einem anderen Zelltyp fördern können.
• Viertens - es gibt eine Menge Fakten, die die Klausel darüber unterstützen. Dass die zentrale Verbindung der Anti-Tuberkulose-Immunität T-Lymphozyten ist und dass sie ihren regulierenden Einfluss durch das Phagozytensystem ausüben.
• Fünftens - es gibt eine Reihe von Hinweisen, dass erbliche Faktoren eine bedeutende Rolle bei der Tuberkulose-Infektion spielen.

Daten, die die wichtige Rolle genetischer Faktoren für die Anfälligkeit für Tuberkulose beim Menschen belegen, sind überzeugend genug. Dies zeigt sich vor allem daran, dass bei einer extrem hohen Infektionsrate von M. Tuberculosis (etwa ein Drittel der erwachsenen Bevölkerung des Planeten) die Krankheit nur bei einem kleinen Teil der Menschen auftritt. Dies wird auch durch eine unterschiedliche Anfälligkeit für Infektionen in verschiedenen ethnischen Gruppen und die Vererbung von Anfälligkeit und Resistenz gegen Tuberkulose in Familien mit mehreren Krankheitsfällen angezeigt. Schließlich ist der Beweis für diese Situation eine signifikant erhöhte Übereinstimmung der klinisch exprimierten Tuberkulose bei eineiigen (identischen) Zwillingen im Vergleich zu dizygoten.

Traditionelle genetische Studien bei Tuberkulose

Die Rolle des Haupthistokompatibilitätskomplexes und NRAMP *

Identifizierung von Genen und deren Allele, deren Expression ist abhängig von der Empfindlichkeit oder Resistenz gegen TB, es möglich, nicht nur tief in die grundlegenden Mechanismen des Immunsystems zu durchdringen und die Entwicklung von Krankheitsgeschehen bei der Tuberkulose, aber auch näher gebracht zu einer Realität, die Verwendung von Methoden der genetischen Typisierung bei gesunden Personen zu identifizieren genetisch erhöhtes Risiko für Tuberkulose-Infektion, die vorrangige Präventionsmaßnahmen erfordern, insbesondere - ein spezieller Ansatz für die Impfung.

* - Natürliches Resistenz-assoziiertes Makrophagenprotein ist ein Makrophagenprotein, das mit natürlicher Resistenz assoziiert ist.

Es gibt beträchtliche experimentelle Arbeit, die die Rolle einer Anzahl von Genetic Systems zeigt, und einzelne Gene (H2, BCG1, TBC1, XID et al.) Im Widerstand (Empfindlichkeit) auf Tuberkulose bei Mäusen. Beim Menschen sind die am besten untersuchten Gene von Major Histocompatibility Complex (MHC) Klasse II, einschließlich komplexer Allele Familie HLA-DR2 (human) zeigt einen ziemlich hohen Grad der Assoziation mit erhöhten Inzidenz in mehr ethnisch weit von ihnen entfernten Populationen und Allele HLA-DQ beeinflussen das klinische Bild der Tuberkulose. Kürzlich wurden erste Erfolge in der Analyse der Verbindung mit Tuberkulose bei Menschen des NRAMP1-Gens erzielt. Diese Daten sind besonders bemerkenswert, da dieses Gen mit hohen Homologie selektiv exprimiert in Makrophagen NRAMP1 Mausgenom hat (den alten Namen - BCG 1, da sie die Anfälligkeit für M. BovisBCG Kontrollen), die zweifellos beeinflusst die Empfindlichkeit gegenüber intrazellulären Pathogenen (einschließlich einschließlich Mykobakterien).

Mutationen, die zum Funktionsverlust führen

Mehrere Gene wurden identifiziert, die bei Änderungen führenden Verlust der Fähigkeit zur Vervollständigung eines funktionell aktiven Produkts ( „knockout“ -Gen), insbesondere leidet die Fähigkeit der Mäuse zu codieren eine schützende Immunreaktion während einer Infektion mit Mycobacterium zu entwickeln. Dies sind die Gene, die IFN-γ codieren. IL-12, TNF-α, sowie Rezeptoren von Immunsystemzellen zu diesen Zytokinen. Auf der anderen Seite, wenn der „Knockout“ von Genen, die für IL-4 und IL-10 während der Tuberkulose-Infektion unterscheidet sich nicht Mäuse von der der Wild (Quelle) Diese Daten gibt auf genetische Ebene primärer schützende Rolle in tuberculosis Fähigkeit des Immunsystems bestätigt ( vor allem, T1-Lymphozyten) reagieren auf die Infektion durch die Produktion von Typ-1-Zytokinen, aber nicht Typ 2.

Die Anwendbarkeit dieser Daten auf mykobakterielle Infektionen beim Menschen wurde nachgewiesen. In sehr seltenen Familien, in denen Kinder von sehr frühem Alter an wiederkehrenden mykobakteriellen Infektionen und Salmonellose litten. Die ultrahohe Suszeptibilität beruht auf homozygoten nicht-konservativen Mutationen in Genen, die die Rezeptoren der Zellen für IFN-γ und IL-12 kodieren, die von Heterozygoten für diese Mutationen der Eltern vererbt werden; Wie zu erwarten war, waren Ehen mit dieser Vererbung seltener Mutationen eng verwandt. Solche groben Verletzungen führen jedoch zu einer so hohen Infektionsanfälligkeit, die das Kind praktisch nicht länger als mehrere Jahre überleben lässt. Und sogar in fast sterilen Bedingungen.

Dieselben Überlegungen führen zu einer etwas skeptischen Einschätzung des Ansatzes, Tierinfektionen mit Knockout-Mutationen in Genen zu simulieren, die eine Hauptrolle beim Schutz vor diesen Infektionen spielen. Solche Mutationen führen zur Expression von Phänotypen, die unter normalen Bedingungen keine Überlebenschance haben und durch Selektion schnell eliminiert werden könnten. Also Mäuse, die keine MHC-Klasse-II-Produkte exprimieren und daher keinen normalen Pool von CD4-Lymphozyten haben. Nach der Infektion stirbt M. Tuberculosis in kurzer Zeit an disseminierter Infektion. Ein sehr ähnlicher Tuberkulosefluss beim Menschen wird beobachtet, mit einem deutlichen Rückgang der Anzahl von CD4-Zellen in den späten Stadien von AIDS. Bei der Lösung derselben Probleme der genetischen Bestimmung von Risikogruppen und allgemein für das Verständnis der genetischen Ursachen erhöhter Anfälligkeit innerhalb der normalen Populationsverteilung ist der Forscher betroffen, wenn auch nicht mit optimalen (durch diese Eigenschaft), aber durchaus lebensfähigen Individuen. Dieser Aspekt des Problems spricht dafür, traditionellere experimentelle Modelle für die genetische Analyse zu verwenden, zum Beispiel die interlinearen Unterschiede im Tuberkulosefluss bei Mäusen.

Screening des Genoms und bisher unbekannte Gene der Anfälligkeit für Tuberkulose

Bereits in den 1950er und 1960er Jahren wurde gezeigt, dass die Vererbung von Anzeichen für Anfälligkeit und Resistenz gegen Tuberkulose bei Versuchstieren komplex, polygen ist. In dieser Situation, vor allem, Sie wählen muss klar zum Ausdruck, „extrem unterschiedlich“ zwischen sensible und resistenten Phänotypen von Tieren oder Menschen, das heißt, die Krankheitsmerkmale, und dann die Art ihrer Erbschaft zu untersuchen. Zweitens muss berücksichtigt werden, dass wir a priori davon keine Ahnung haben. Wie viele Gene sind an der Kontrolle der Krankheit beteiligt und wie sie im Genom lokalisiert sind. Daher sollten Sie entweder genetische Techniken im Voraus mit der genetischen Vielfalt in der Studienpopulation zu reduzieren, eine Spaltung der untersuchten Merkmale (die nur im Tierversuch möglich ist) oder das gesamte Genom mit statistischen Methoden Screening ist nicht Mendel'sche und quantitative Genetik oder eine Kombination dieser Techniken. Nachdem die Methoden der Genomhautentfaltung mittels PCR für Mikrosatelliten-DNA-Abschnitte und statistischer Verarbeitung und Interpretation der Ergebnisse entwickelt wurden, begann eine genetische Analyse der Anfälligkeit für Tuberkulose auf einem neuen Niveau.

Die oben genannten Ansätze wurden kürzlich erfolgreich in genetischen Experimenten in linearen Mäusen von zwei Gruppen von Forschern angewendet. Eine Gruppe von Autoren aus CTRI zusammen mit Kollegen aus dem Zentrum für das Studium des Host-Widerstands an der McGill University (Montreal, Kanada) und dem Royal Stockholm Institute führte den ersten genomischen Screening bei Mäusen, die Schwere der Erkrankung, die durch die intravenöse Gabe von hohen Dosen von M. Tuberculosis H37Rv Stamm verursacht erben. Als Elternlinien mit einer entgegengesetzten Empfindlichkeit gegen tuberculosis wurden Linie A / Sn genommen (resistent) und I / St (sensitiv). Kupplung signifikante Empfindlichkeit wurde bei Frauen mit mindestens drei verschiedenen Loci auf den Chromosomen 3, 9 und 17. In jüngerer Zeit Kupplung mit Loci in dem proximalen Abschnitt des Chromosoms 9 und Mittelteils 17 Chromosomen gefunden, und es wurde gezeigt Männchen. Die stärkste Haftung an der Empfindlichkeit gefunden Locus des Chromosoms 9. Eine andere Gruppe von Forschern in den Vereinigten Staaten ein Screening des Mausgenoms die Art der Vererbung von Anfälligkeitsmerkmal M. Tuberculosa Stamm Erdman zu bestimmen, statt. Die Kombination von Mausstämmen C57BL / 6J (resistent in ihrem Modell) und C3HeB / FeJ (sensitiv) bei der Analyse von F2-Hybriden. Und dann Nachkommen BC1-Locus wurde auf Chromosom 1. Die zentrale Steuerung der Schwere der Krankheit zugeordnet. Nach dem anfänglichen Mapping genauere Lokalisierung Locus wurde rekombinatorischen Analyse und ihren Einfluss auf dem wichtigen phänotypischen Charakter, wie die Schwere der pulmonal granulomatöse Gewebsläsionen erreicht verwendet, ist es in Mäusen gefunden wurde, Rückkreuzung (BC3 Generation), d.h. Nach der genetischen Vielfalt unter den untersuchten Tieren wurde durch genetische Techniken deutlich reduziert. Es ist wichtig zu beachten, dass der Mapping-Locus. Sst1 (Anfälligkeit für Tuberkulose 1) bezeichnet wurden, obwohl 1 auf dem Chromosom befindet, paßt sicher nicht den Locus NRAMP1. Dies wird sowohl durch seine Lage auf einem Chromosom nachgewiesen, und die Tatsache, dass die C57BL / 6-Mäuse sind empfindliche Allel eines Gens von BCG NRAMP1, aber Allel Resistenz gegen M. Tuberculosis-Locus sst1.

Die in den letzten Jahren veröffentlichten Daten über das Vorhandensein von Loci im Genom der Maus, die den Verlauf des Tuberkuloseprozesses grundlegend beeinflussen, lassen auf signifikante Fortschritte in diesem Bereich und die Analyse der genetischen Anfälligkeit beim Menschen hoffen. Ein phantastisch schneller Fortschritt in der Genomanalyse wird wahrscheinlich den Übergang von der Genetik der Mäusetuberkulose zur Genetik der menschlichen Tuberkulose sehr schnell vollziehen, da die vollständige Sequenz des Genoms von Mensch und Maus praktisch entschlüsselt ist.

Wechselwirkung von Makrophagen-Mycobacterium

Makrophagen spielen sowohl in der Phase der Antigenerkennung als auch bei der Eliminierung von Mykobakterien eine äußerst wichtige Rolle beim Schutz vor Tuberkulose-Infektionen.

Nach Penetration von Mykobakterien in die Lunge kann sich die Situation nach vier Hauptschemata entwickeln:

• die primäre Reaktion des Wirts kann ausreichend sein, um alle Mykobakterien vollständig zu eliminieren, wodurch die Möglichkeit einer Tuberkulose ausgeschlossen wird;
• im Fall von schnellem Wachstum und Vermehrung von Mikroorganismen entwickelt sich eine Krankheit, die als primäre Tuberkulose bekannt ist;
• bei latenter Infektion entwickelt sich die Krankheit nicht, aber Mykobakterien persistieren im Körper im sogenannten Ruhezustand, und ihre Anwesenheit zeigt sich nur als positive Hautreaktion auf Tuberkulin;
• In einigen Fällen können Mykobakterien von einem Ruhezustand in eine Wachstumsphase übergehen, und die latente Infektion wird durch die Reaktivierung von Tuberkulose ersetzt.

Die erste Verteidigungslinie gegen eine Infektion nach Mycobacterium erreicht unteren Atemwege sind Alveolarmakrophagen. Diese Zellen können das Wachstum von Bakterien direkt unterdrücken und phagozytieren. Und auch in einer Vielzahl von zellulären Reaktionen gute Tuberkulose Immunität teilnehmen - über die Antigenpräsentation, die Stimulation der T-Lymphozyten-Anreicherung in der Entzündung etc. Es ist wichtig zu beachten, dass die spezifischen Mechanismen der Bindung von virulenten und avirulenten Stämmen von Mycobacterium relativ mit Phagozyten variieren können ..

Es gibt genügend Hinweise, dass der Prozess der Bildung von Vakuolen oder Phagosomen bei der Interaktion von M. Tuberculosis mit mononukleären Phagozyten durch Anheftung des Mikroorganismus an Komplement-Rezeptoren (CR1, CR3, CR4) vermittelt wird. Mannose-Rezeptoren oder andere Rezeptoren der Zelloberfläche. Die Interaktion zwischen den Mannoserezeptoren von Phagozytenzellen und Mycobakterien wird offenbar durch das Glykoprotein der mykobakteriellen Zellwand - Lipoarabinomannan - vermittelt.

Cytokine T-Helfer-Typ 2 - Prostaglandin E2 und IL-4 - die Expression von CR und MR stimuliert, und IFN-γ inhibiert umgekehrt, um die Expression und Funktion dieser Rezeptoren, die zu Makrophagen zu einer Erniedrigung der Adhäsion von Mykobakterien führt. Daten über die Beteiligung der Bakterien an den Rezeptorzellen für Proteine des Surfactants sammeln sich weiterhin an.

Die Rolle des Moleküls CD14 (Marker von Phagozyten) wurde im Modell der Interaktion von Mycobakterien mit Mikroglia-residenten Phagozyten von Hirngewebe gezeigt. Es wurde festgestellt, dass Antikörper gegen CD14 die Infektion von Mikrogliazellen mit dem virulenten Laborstamm H37Rv verhindern. Da CD14-Molekül durch die Zellmembran nicht durchdringen und somit nicht direkt mit dem Zytoplasma nicht berührt, ist es nicht in der Lage, die Signal induzierte Lipoproteine allein zu übertragen, sondern erfordert Korezeptor für intrazelluläre Signalweg zu aktivieren. Die wahrscheinlichsten Kandidaten für solche Co-Rezeptoren sind Vertreter der Familie der Toll-like-Rezeptoren. Lipoproteine von Mikroorganismen durch die Aktivierung dieser Rezeptoren können einerseits die Schutzmechanismen des Wirtsorganismus potenzieren und andererseits durch die Induktion von Apoptose zu Gewebeschäden führen. Gleichzeitig ist die Apoptose in der Lage, die Immunantwort zu hemmen, indem Zellen, die an Immunantworten beteiligt sind, eliminiert werden, wodurch die Schädigung von Geweben verringert wird.

Zusätzlich zu dem Vorstehenden scheint es wahrscheinlich, dass die sogenannten Scavenger-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei dem Prozess der Bindung von Mycobakterien an phagozytische Zellen spielen. Welche auf der Oberfläche von Makrophagen lokalisiert sind und Affinität für eine Anzahl von Liganden haben.

Das Schicksal von M. Tuberculosis nach Phagozytose ist die Unterdrückung seines Wachstums durch Makrophagen. Nach Eintritt in das Phagosom sind pathogene Bakterien von einer Reihe von Faktoren betroffen, die auf ihre Zerstörung abzielen. Zu diesen Faktoren gehören die Fusion des Phagosoms mit Lysosomen, die Synthese von reaktiven Sauerstoffradikalen und die Synthese von reaktiven Stickstoffradikalen, insbesondere Stickoxid. Der Tod des Mycobakteriums innerhalb des Makrophagen kann durch mehrere Mechanismen als Folge komplexer, Cytokin-vermittelter Interaktionen zwischen Lymphozyten und Phagozyten auftreten. Es ist möglich, dass die Fähigkeit von Mykobakterien, die toxischen Wirkungen von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffradikalen zu vermeiden, ein Schlüsselschritt beim Übergang in das latente Infektionsstadium ist. Makrophagen-Fähigkeit, das Wachstum von M. Tuberculosis zu hemmen, hängt wesentlich von der Phase der Zellaktivierung (zumindest teilweise), und die Balance der Cytokine (primär wahrscheinlich Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor alpha (TGF-α) und IFN-γ).

Eine wichtige Komponente des Mechanismus der antimykobakteriellen Aktivität von Makrophagen ist offensichtlich die Apoptose (programmierter Zelltod). Am Modell der M. Bovis BCG - Kultivierung in Monozyten wurde gezeigt, dass die Apoptose (aber nicht Nekrose) von Makrophagen mit einer Verringerung der Lebensfähigkeit von phagozytierten Mykobakterien einhergeht.

Die Rolle der T-Lymphozyten bei der antituberkulösen Immunität

T-Lymphozyten sind bekanntlich der Hauptbestandteil der erworbenen Immunität bei Tuberkuloseinfektionen. Die Immunisierung von Versuchstieren mit mycobakteriellen Antigenen sowie der Verlauf der Tuberkuloseinfektion wird begleitet von der Erzeugung antigenspezifischer CD4 ^{+ -} und CD8 ⁺ -Lymphozyten .

Ein Mangel an CD4 - Lymphozyten und in geringerem Maße CD8, beobachtet in KO - Mäuse - Gene für CD4, CD8, MHC II, MHCI, sowie die Einführung von spezifischen Antikörpern gegen Antigene CD4 oder CD8, führt zu einer deutlichen Verringerung des Widerstandes von Mäusen auf eine Infektion durch M. Tuberculosis. Es ist bekannt , dass bei Patienten mit AIDS, die durch einen Mangel an Lymphozyten von CD4 gekennzeichnet ist ⁺, die extrem hohe chuvstvitelnostα an Tuberkulose beachten. Der relative Beitrag von Lymphozyten von CD4 ⁺ und CD8 ⁺ in der schützenden Immunantwort kann in verschiedenen Stadien der Infektion variieren. So wird in Mäusen Lungen Granulom mit M. BovisBCG infiziert, in den frühen Stadien der Infektion (2-3 Wochen) vorherrschen T CD4 - Lymphozyten ⁺. Und in späteren Stadien nimmt die CD8 ⁺ Lymphozytenzahl zu . Wenn der adoptive Transfer von Lymphozyten CD8 ⁺, vor allem ihrer Subpopulation von CD44 ^hl, protektnvnoy besitzt eine hohe Aktivität. Neben Lymphozyten CD4 ⁺ und CD8 ⁺, andere Lymphozyten - Subpopulationen, insbesondere γδ - Lymphozyten und CD4 ⁺ CD8 ⁺, nichtpolymorphe-restricted durch MHC - Klasse - CD1. Auch, anscheinend, tragen zur schützenden Immunität gegen Tuberkuloseinfektion bei. Die Mechanismen der Wirkung der Effektor - T - Lymphozyten werden in erster Linie entweder auf die Herstellung von löslichen Faktoren (Cytokine, Chemokine) oder Zytotoxizität verringert. In mykobakterielle Infektionen auftritt bevorzugte Bildung von T1, die durch Produktion von Cytokinen IFN-γ und TNF-α gekennzeichnet ist. Beide Zytokine sind in der Lage, die antimykobakterielle Aktivität von Makrophagen zu stimulieren. An erster Stelle, und die schützende Wirkung von CD4-Lymphozyten ist fällig. Darüber hinaus ist IFN-γ der Lage , die Schwere der Entzündungsreaktionen in der Lunge zu unterdrücken und dadurch die Schwere der TB - Infektion zu reduzieren. TNF-α ist für granulomoobrazovaniya, volle Kooperation Makrophagen und Lymphozyten und Patronage Gewebe aus nekrotischen Veränderungen erforderlich. Zusammen mit der schützenden Wirkung hat TNF-α eine "pathologische" Wirkung. Die Produkte können zu Fieber, Gewichtsverlust und Gewebeschäden führen - Symptome , die mit TB - Infektion assoziiert. T-Lymphozyten sind nicht die einzige Quelle für TNF-α. Die Hauptproduzenten sind Makrophagen. Die Wirkung von TNF-α wird durch die Höhe der Produktion von anderen Cytokinen Typ 1 und 2 bei der Entzündung weitgehend bestimmt. Die bevorzugten Bedingungen der Cytokin - Produktion und die Abwesenheit von Typ - 1 - Zytokin - Produktion von Typ - 2 - TNF-α haben eine schützende Wirkung, und zur gleichzeitigen Ausgabe von Typ 1 und 2 Zytokinen - destruktiv. Da, wie oben erwähnt, vorzugsweise in der Regel Mycobacteria Lymphozyten T1 während mycobakterielle Infektion stimuliert , wird nicht durch eine Erhöhung der Produktion von IL-4 begleitet und IL-5. Zur gleichen Zeit, mit schweren Formen der Infektion, sowie die späteren Stadien können lokale und systemische Erhöhung der Produktion von IL-4 und IL-5. Ist die erhöhte Produktion von Typ - 2 - Zytokine schwereren Verlauf der TB - Infektion oder zur Folge verursacht, ist es nicht klar.

Zytotoxizität gegen infizierte Zielzellen haben CD8 - Zellen ⁺ sowie „nicht-klassischen“ Lymphozyten CD8 ⁺, restringierte Moleküle auf CDLb, Lymphozyten, CD4 ⁺ CD8 ⁺ Lymphozyten sind CD4 ⁺. Zytotoxizität Wert Schirmherrschaft mit Tuberkulose zeigt die zytotoxische Aktivität von Lymphozyten CD8 verringern ⁺ und Perforingehalt in TB - Patienten , wenn sie mit gesunden Spendern verglichen. Es ist wichtig , die Frage, wie die Lyse der infizierten Zielzellen zu beantworten den Verlauf der Infektion beeinflussen können , wenn es zu einer Abnahme der Brutrate von Mykobakterien führt, die die intrazelluläre Parasiten sind, oder im Gegenteil zu dem Austritt aus Mykobakterien-infizierten Makrophagen und die Infektion aller neuen Zellen, beitragen. Die Daten von S. Stronger (1997). Scheinen dazu beitragen zu können, dieses Problem zu verstehen. Die Autoren haben gezeigt. Dass in zytotoxischen Lymphozyten Granulasenmoleküle vorhanden sind, die eine bakterizide Wirkung auf Mykobakterien ausüben. Um Granulosin in infizierte Zellen einzubringen, ist die Sekretion von Lymphozyten durch Proteine erforderlich, die Poren in der Membran von Zielzellen bilden. Somit werden die Daten der sofortigen Zerstörung von Mykobakterien (Makrophagen) zuerst durch die T-Lymphozyten-E erhalten wird , und damit die Möglichkeit der direkten Beteiligung von T - Lymphozyten in Protektion bei mycobakteriellen Infektionen.

Regulation der T-Zell-Immunantwort

Antwort von T - Lymphozyten und die Produktion von Effektor - Zytokine reguliert durch durch Antigen-präsentierende Zellen produzierten Zytokine, einschließlich Makrophagen infiziert. IL-12 verschiebt die Differenzierung von T-Lymphozyten zur Bildung von Th1-Zellen und stimuliert die Produktion von IFN-γ. Die Infektion von Maus - IL-12 ^% M. Bovis BCG führt zur fortschreitenden Entwicklung der Infektion, erhöhte Verbreitung von Mykobakterien und wird durch einen Mangel granulomoobrazovaniya in Lungen begleitet. Bei Mäusen, die IL-12p40 ^% mit M. Tuberculosis infiziert ist , festgestellt , das unkontrollierte Wachstum von Mykobakterien, Verletzung sowohl natürlichen Resistenz bezogen und erworbene Immunität und ist auf eine deutliche Verringerung der Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen IFN-gamma und TNF-β. Umgekehrt führt die Verabreichung von rekombinantem IL-12 an Mäuse und die anschließende Infektion mit M. Tuberculosis Erdmann zu einer Erhöhung ihrer Infektionsresistenz.

IL-10 ist ein regulatorisches Zytokin, das die Entwicklung von humoralen Immunreaktionen stimuliert und viele Reaktionen der zellulären Immunität unterdrückt. Es wird angenommen, dass der Einfluss von IL-10 auf dem T-Zellantwort kann durch seine Wirkung auf Makrophagen vermittelt werden: IL-10 hemmt die Präsentation von Makrophagen-Antigen und hemmt die Synthese von Makrophagen proinflammatorischen TNF-α Zytokin, IL-1, IL-6, IL-8 und IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 hat auch eine anti-apoptotische Wirkung. Ein solche Reihe von Maßnahmen, wie es scheint, ist es, eine signifikante Wirkung von IL-10 auf der Intensität der guten tuberculosis Immunität zu bestimmen, aber die Daten über die Abhängigkeit von protektiver Immunität durch die Produktion von IL-10 ist äußerst widersprüchlich.

TGF-β ist ein einzigartiger Faktor der Unterdrückung der zellulären Immunität. Das Ausmaß seiner Produktion korreliert mit der Schwere der Tuberkulose, und die Einführung von Anti-TGF- & beta; -Antikörpern oder natürlichen Inhibitoren von TGF- & beta; bei mit M. Tuberculosis infizierten Mäusen korrigiert eine verringerte T-Zell-Antwort.

Es sollte angemerkt werden, dass die Effektorrolle von T-Lymphozyten nicht auf die Produktion von Zytokinen und zelluläre Zytotoxizität beschränkt ist. Andere Prozesse, die während des Aufbaus des direkten T-Lymphozyten-Makrophagen-Kontakts auftreten, sowie die Produktion von Chemokinen durch T-Lymphozyten, können einen signifikanten Beitrag zur Entwicklung von lokalen Entzündungsreaktionen leisten. Letztere sind wiederum nicht nur auf die Reaktion von Makrophagen und T-Lymphozyten zurückzuführen. Neutrophile, Eosinophile, Fibroblasten, Epithelzellen und andere Zellen können bei Tuberkulose-Infektionen aktiv an den Prozessen in der Lunge beteiligt sein.

Morphologische Untersuchungen des Granulbildungsprozesses sowie die Ergebnisse der Bestimmung der Dynamik der Bildung einer spezifischen T-Zell-Antwort erlauben es uns, verschiedene Stadien der Wechselwirkung von Mycobakterien mit einem Makroorganismus zu identifizieren. Die erste ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Vermehrung von Mykobakterien in Abwesenheit einer spezifischen T-Lymphozyten-Antwort und dauert etwa 2-3 Wochen. Die zweite tritt nach der Bildung von reifen T-Lymphozyten auf und ist durch eine Stabilisierung des Wachstums von Mykobakterien gekennzeichnet. In der Regel kommt es dann zu dem Stadium der Dekompensation, das zeitlich mit der Destrukturierung der lymphatischen Formationen und dem Auftreten nekrotischer Veränderungen in der Lunge zusammenfällt. Die Impfwirkung kann auf eine Verringerung der ersten Phase der Reaktion zurückzuführen sein.