Pathogenese der entzündlichen Myopathie

Das Vorhandensein von entzündlichen Infiltraten mit Dermatomyositis, Polymyositis und Myositis mit Einschlüssen weist vor allem auf die Bedeutung von Autoimmunmechanismen bei der Pathogenese dieser Erkrankungen hin. Studien von HLA-Antigenen haben gezeigt, dass Patienten mit Dermatomyositis und Polymyositis eher HLA-DR3-Antigen in einer Nichtgleichgewichtsbindung an HLA-B8 haben. Keine dieser Krankheiten war jedoch in der Lage, ein Antigen zu identifizieren, das ausreichend spezifisch ist, um die Kriterien für eine Autoimmunkrankheit zu erfüllen.

Dermatomyositis ergab eine schwere Angiopathie intramuskulär Gefäße mit ausgeprägter Infiltration von B-Lymphozyten und Gefäßwand perimysium - Ablagerung von Immunglobulinen und Komponente SOC ergänzen. Komponenten des Membran- Koagulations- Komplexes (MAK) des Komplement C5b-9 können immunhistochemisch licht- und elektronenmikroskopisch nachgewiesen werden. Es gibt auch Makrophagen und zytotoxische T-Lymphozyten, aber in einem geringeren Ausmaß. Diese Daten zeigen , dass die Komplement-abhängige Schäden vermittelten intramuskulären Kapillaren Immunglobuline oder Immunkomplexe und führt wahrscheinlich zu einer Verringerung der Kapillardichte zur Entwicklung von Mikroinfarkten Ischämie und anschließende entzündliche Muskelläsionen. Dermatomyositis (aber nicht , wenn Polymyositis) detektiert lokale Unterschiede in Cytokin - Aktivität bei Expression Studie der Signalgeber und Aktivator der Transkription 1 (STAT 1). Die Konzentration dieser Verbindung ist besonders hoch in atrophischen periphasikulären Muskelfasern. Da bekannt ist , daß gamma-Interferon STAT 1 aktiviert in vitro, ist es möglich , dass es, zusammen mit Ischämie, die Entwicklung von pathologischen Veränderungen in den Muskelfasern Dermatomyositis perifastsikulyarnyh verursacht.

Wenn Polymyositis, Dermatomyositis, ist im Gegensatz zu humoralen Immunmechanismen weniger wichtig als die Zelle, und das Hauptziel für Immunangriff ist endomysium, perimysium statt. Nicht unterzogen , um Nekrose von Muskelfasern umgeben und infiltriert CD8 ⁺ - zytotoxische Lymphozyten, die durch die Eingabe Oligoklonalität von T-Zell - Rezeptoren enthüllt werden. B - Zellen, CD ⁺ Lymphozyten und Makrophagen sind weniger häufig in den betroffenen Bereichen des Endomysium. Diese Daten legen nahe , dass der Schaden von Muskelfasern mit Polymyositis vermittelten zytotoxischen CD8 ⁺ Lymphozyten, die Antigen - Peptide erkennen an den Molekülen des Major Histocompatibility Complex (MHC) I auf der Oberfläche der Muskelfasern gebunden. Einer der Mechanismen der Schädigung Muskelfaserzellen zytotoxische Mediatorfreisetzung Perforin. In der Studie von Muskelbiopsien von Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis erhalten, semi - quantitative PCR unter Verwendung von Immunhistochemie und konfokaler Lasermikroskopie zeigte , dass fast 50% der CD8 ⁺ Lymphozyten Orientierungsvektor Perforin zeigt auf die Muskelfasern , mit denen diese Zellen in Kontakt gebracht. Bei der Dermatomyositis war Perforin im Zytoplasma entzündlicher T-Zellen eher zufällig orientiert. Somit kann die Interaktion zwischen dem Antigen auf der Oberfläche der Muskelfaser und den T - Zell - Rezeptors Sekretion von Perforin auslösen, die eine Schädigung der Muskelfasern mit Polymyositis verursacht.

Ein anderer möglicher Mechanismus der Schädigung von Muskelfasern ist mit der Aktivierung von Fas verbunden, die eine Kaskade von programmiertem Zelltod (Apoptose) initiiert. Dieser Prozess wurde bei drei Patienten mit Dermatomyositis, fünf Patienten mit Polymyositis, vier Patienten mit MW und drei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) untersucht. Fas wurde in den Muskeln der Kontrollgruppe nicht nachgewiesen, wurde aber bei allen vier Erkrankungen in Muskelfasern und Entzündungszellen gefunden. Mit Polymyositis und MB wurde Fas in einem höheren Prozentsatz von Muskelfasern als mit Dermatomyositis und MDC nachgewiesen. Bei Polymyositis und Myositis mit Einschlüssen in einem höheren Faseranteil wurde jedoch auch B12 nachgewiesen, das Zellen vor Apoptose schützt. Daher kann die potentielle Empfindlichkeit gegenüber Fas- induzierter Apoptose ausgeglichen werden, indem die schützende Wirkung von B12 verstärkt wird. Es ist anzumerken, dass derzeit keine Hinweise darauf vorliegen, dass sich bei Polymyositis, Dermatomyositis oder Myositis mit Einschlüssen eine Kaskade von Apoptose in Muskelfasern oder Entzündungszellen entwickelt.

Eine Nekrose von Muskelfasern tritt bei Polymyositis auf, ist jedoch bei nichtnekrotischen Faserschädigungen von untergeordneter Bedeutung. In den Nekrosezonen können Makrophagen vorherrschen, während CD8 + -Lymphozyten viel weniger häufig sind. So kann es bei der Polymyositis auch zu einem humoralen Immunprozeß kommen, bei dem eine Schädigung der Muskelfasern durch Antikörper und möglicherweise Komplement statt durch zytotoxische T-Lymphozyten vermittelt wird.

Das Antigen, das eine Immunantwort bei Polymyositis auslöst, ist derzeit unbekannt. Es wurde angenommen, dass diese oder andere Viren eine provokative Rolle hervorrufen können, aber alle Versuche, spezifische virale Antigene aus Muskeln bei Polymyositis zu isolieren, sind fehlgeschlagen. Nichtsdestoweniger gibt es Vorschläge, dass Viren immer noch an der Initiierung einer Autoimmunreaktion gegen Muskelantigene bei prädisponierten Individuen teilnehmen können. Einschlüsse in Myositis mit Einschlüssen wurden zuerst als "Myxovirus-ähnliche Strukturen" identifiziert, aber eine nachfolgende Bestätigung des viralen Ursprungs von Einschlüssen oder Filamenten mit Mstrong wurde nicht gefunden. Dennoch können Viren bei Myositis mit Einschlüssen, wie bei Polymyositis, dafür verantwortlich sein, eine "Wirts" -Reaktion auszulösen, die zu Muskelschäden führt.

Autoimmun- Ätiologie von Myositis mit Einschlüssen gilt als die dominante Hypothese sein, angesichts der Art der entzündlichen Myopathien und klinischer Ähnlichkeiten mit Polymyositis. Um jedoch der relative Widerstand Therapie und unerwartete Anwesenheit von Beta-Amyloid, gepaart gekräuselten Filamenten und hyperphosphoryliertem Tau-Protein in den Muskelfasern legt nahe, dass der Pathogenese von Myositis mit Einschlüssen ähnlich sein kann zu der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit und dass das modifizierte Amyloid Metabolismus kann ein Schlüsselfaktor bei der Pathogenese immunsuppressiv. Doch trotz der Tatsache, dass mit Einschlüssen Myositis - dem häufigste Myopathie älteren Menschen, die Kombination der Alzheimer-Krankheit und Myositis mit Einschluss wird selten beobachtet. Wenn darüber hinaus Einschlüssen nonnecrotizing Fasern infiltriert durch zytotoxische T-Zellen sind in Myositis einige Male größer als die Faser mit kongophile Amyloid Einschlüsse gefunden. Darüber hinaus sind Änderungen in myositis Muskel Einschlüsse nicht absolut spezifisch - membranartige Bläschen und Faden Einschlüsse mit okulofaringealnoy Dystrophie beschrieben. So Autoimmunantwort scheint immer noch eher die initiierende Faktor zu Muskelschäden führen als die spezifische Amyloid-Stoffwechsel-Erkrankungen, die Schädigung von Neuronen bei Alzheimer-Krankheit verursachen.

Autoimmun- Ätiologie und bestätigt Verbindung, wobei bei sieben Patienten mit MW nonnecrotizing Fasern identifiziert waren, dass MHC-1 exprimiert und wurden CD8 + Lymphozyten infiltriert. Allel DR3 wurde bei allen sieben Patienten identifiziert. In einer weiteren Studie, in begrenzten Nutzung Va- und Vb-Familien von T-Zell-Rezeptoren in Muskeln beschrieben, wie an peripheren Blut-Lymphozyten verglichen, was darauf hinweist, dass das lokale selektive Homing und die Proliferation von T-Lymphozyten in den Bereichen der Entzündung bei Myositis mit Einschlüssen. Es gab auch einen erhöhten Nachweis von Paraproteinämie (22,8%) bei Patienten mit Myositis mit Einschlüssen. Dennoch sind in den Muskelfasern der Myositis mit Einschlüssen viele für die Alzheimer-Krankheit charakteristische Komponenten von Amyloid-Plaques vorhanden, was sicherlich erklärungsbedürftig ist. Direkt-Transfer-Protein-Amyloid-Precursor-Protein-Gene in der Kultur von normalen menschlichen Muskelfasern können zum Auftreten kongofilii führen, Beta-Amyloid-positiven Filamente und Kern Tubulointerstitielle filamentöse Einschlüsse. Dies zeigt, dass eine erhöhte Expression von Amyloid eine pathologische Kaskade auslösen kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die meisten Proteine, die sich mit MB anreichern (einschließlich Beta-Amyloid und Tau-Protein), in der neuromuskulären Synapse beim Menschen vorhanden sind.

Hypothesen Entwicklung myositis Einschlüsse mit Autoimmunprozess und Verletzung Amyloid-Stoffwechsel verbindet, nicht gegenseitig ausschließen. Es ist möglich, dass eine Autoimmunreaktion den Krankheitsprozess einleitet, die anschließend durch die Überexpression des Amyloid verstärkt wird. Der Widerstand der meisten Patienten mit Myositis Einschlüssen immunsuppressive Therapie nicht aus, und Autoimmun Hypothese durch die Tatsache erklärt werden, dass Autoimmunreaktion beginnt nur pathologische Kaskade, einschließlich Stoffwechselstörung, umfassend Amyloid, und ferner kommt es bereits unabhängig von immunologischen Prozessen. Beispielsweise 75% vakuolisierten Muskelfasern bei Patienten mit Myositis mit Einschlüssen enthalten Einschlüsse, die Flecken auf neuronale und induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase und Nitrotyrosin. Dies zeigt die Möglichkeit einer erhöhten Produktion von freien Radikalen, die eine Rolle in der Pathogenese spielen können, aber resistent gegen immunsuppressive Therapie. Oxidativer Stress kann zur Bildung von multiplen Deletionen in der mitochondrialen DNA beitragen, die bei Myositis mit Einschlüssen gefunden wird. Auch wenn wir davon ausgehen, dass der pathologische Prozess eine Reaktion auf das Antigen beginnt, die unbekannte Natur des Antigens, zytotoxische T-Zellen zu aktivieren, und den Mangel an Klarheit über die Frage der Amyloid-Ablagerungen zeigt, dass weder der Autoimmunprozess oder eine Hypothese Überexpression der allein Amyloid nicht zufriedenstellend, die Pathogenese von Myositis erklären mit Einschlüssen. Daher können diese Hypothesen nicht als Grundlage für eine rationale Therapiewahl für diese Krankheit dienen.

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