Onkogene Viren (Onkoviren)

Um das Wesen von Krebs zu erklären, wurden zwei dominante Theorien vorgeschlagen - Mutation und Virus. In Übereinstimmung mit dem ersten Krebs ist das Ergebnis aufeinanderfolgender Mutationen einer Reihe von Genen in einer Zelle, dh es beruht auf Veränderungen, die auf der Genebene auftreten. Diese Theorie wurde 1974 von F. Burnett abgeschlossen: Ein Krebstumor ist monoklonal aus einer einzigen ursprünglichen somatischen Zelle, deren Mutationen durch chemische, physikalische Agenzien und Viren verursacht werden, die die DNA schädigen. In der Population solcher mutierter Zellen erhöht eine Anhäufung zusätzlicher Mutationen die Fähigkeit der Zellen zur uneingeschränkten Reproduktion. Die Akkumulation von Mutationen erfordert jedoch eine gewisse Zeit, daher entwickelt sich der Krebs graduell und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der Krankheit hängt vom Alter ab.

Die virusgenetische Theorie des Krebses wurde am deutlichsten von der russischen Wissenschaftlerin LA Zilber formuliert: Krebs verursacht onkogene Viren, sie integrieren sich in das Chromosom der Zelle und erzeugen einen Krebs-Phänotyp. Die vollständige Anerkennung der viralen Gentheorie wird seit einiger Zeit durch die Tatsache erschwert, dass viele onkogene Viren ein RNA-Genom aufweisen, so dass nicht klar war, wie es sich in das Chromosom der Zelle integriert. Nachdem eine solche reverse Transkriptase in solchen Viren gefunden wurde, die in der Lage sind, DNA-Provirus aus Virion-RNA zu reproduzieren, ist dieses Hindernis verschwunden und die virengenetische Theorie wurde zusammen mit einer Mutations-Theorie erkannt.

Ein entscheidender Beitrag zum Verständnis der Natur von Krebs führte zur Entdeckung des malignen Gens, des Onkogens und seines Vorläufers, das in humanen, Säugetier- und Vogelzellen, dem Protoonkogen, vorkommt, in den onkogenen Viren.

Proto-Onkogene sind eine Familie von Genen, die in einer normalen Zelle lebenswichtige Funktionen ausüben. Sie sind notwendig, um ihr Wachstum und ihre Fortpflanzung zu regulieren. Die Produkte von Proto-Onkogenen sind verschiedene Proteinkinasen, die Phosphorylierung zellulärer Signalproteine sowie Transkriptionsfaktoren durchführen. Letztere sind Proteine - die Produkte der Proto-Onkogene c-myc, c-fos, c-jun, c-myh und Zellsuppressorgene.

Es gibt zwei Arten von Onkoviren:

• Viren, die ein Onkogen (ein + Viren) enthalten.
• Viren, die kein Onkogen enthalten (Viren eins ").
• Ein + Viren können ein Onkogen verlieren, aber das stört ihre normale Funktion nicht. Mit anderen Worten, das Onkogen selbst wird vom Virus nicht benötigt.

Der wesentliche Unterschied zwischen Viren und einem + one „ist wie folgt:. + Ein Virus in die Zelle eindringt, ohne seine Umwandlung in einen Krebs zu verursachen oder sehr selten eine der Virus“, Fallen in den Zellkern, in eine Krebs verwandeln.

Infolgedessen ist die Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumor aufgrund der Tatsache, dass in das Chromosom der Zelle ist Onkogen Einführung es eine neue Qualität verleiht, die es unkontrollierbar zu replizieren, in dem Körper ermöglicht, einen Klon von Krebszellen zu bilden. Der Mechanismus der Transformation einer normalen Zelle in eine Krebs ähnelt Transduktion Bakterien, in denen gemäßigten Phagen in das Chromosom des Bakteriums integriert ist, verleiht sie mit neuen Eigenschaften. Dies ist umso wahrscheinlicher, dass onkogene Viren verhalten sich wie Transposons: sie können in das Chromosom integriert werden, bewegen sie von einem Ort zum anderen oder von einem Chromosom zum anderen zu bewegen. Die Frage ist: Wie verwandelt sich ein Proto-Onkogen in ein Onkogen, wenn es mit dem Virus interagiert? Zunächst einmal ist es notwendig, die wichtige Tatsache, dass das Virus aufgrund der hohen Reproduktionsrate Promotor mit vielen größeren Aktivität arbeiten zu beachten, als Promotor in eukaryotischen Zellen. Daher wird, wenn eine „in das Chromosom der Zelle benachbart zu einem der Proto-Onkogene integriert -Virus, er seine Arbeit Promotor dieses Gens unterwirft. Aus dem Chromosom kommend, viralen Genoms Snatches ihres proto-Onkogen, wird der letzte Teil des viralen Genoms und in ein Onkogen und Virus-transformierten einer -. In einem + -Virus in das Chromosom einer anderen Zelle integriert, das onc „hat -Virus es gleichzeitig Onkogen transduzieren und mit allen Konsequenzen. Dies ist das am häufigsten onkogenen Mechanismus der Bildung (ein +) - Viren und beginnend Transformation einer normalen Zelle in eine Tumor. Für die Umwandlung des Protoonkogens in ein Onkogen sind andere Mechanismen möglich:

• Translokation des Proto-Onkogens, wodurch das Protoonkogen an einen starken viralen Promotor angrenzt, der es unter seine Kontrolle nimmt;
• Amplifikation des Proto-Onkogens, wodurch die Anzahl der Kopien erhöht wird, sowie die Menge des synthetisierten Produkts;
• Die Umwandlung des Proto-Onkogens in ein Onkogen ist auf Mutationen zurückzuführen, die durch physikalische und chemische Mutagene verursacht werden.

Daher sind die Hauptgründe für die Transformation des Proto-Onkogens in ein Onkogen wie folgt:

• Aufnahme des Proto-Onkogens in das Genom des Virus und dessen Umwandlung in ein Virus.
• Der Eintritt eines Proto-Onkogens unter Kontrolle eines starken Promotors, entweder als Folge der Integration des Virus oder aufgrund der Translokation des Genblocks im Chromosom.
• Punktmutationen im Protoonkogen.

Amplifikation von Proto-Onkogenen. Die Folgen all dieser Ereignisse können sein:

• eine Veränderung der Spezifität oder Aktivität des Onkogenproteinprodukts, insbesondere da sehr oft der Einschluss eines Protoonkogens in das Genom des Virus von Protoonkogenmutationen begleitet wird;
• Verlust der zellspezifischen und zeitlichen Regulation dieses Produkts;
• eine Zunahme der Menge des Proteinprodukts des synthetisierten Onkogens.

Onkogene Produkte sind auch Proteinkinasen und Transkriptionsfaktoren, so dass die Störungen in der Aktivität und Spezifität von Proteinkinasen als initiale Auslöser für die Transformation einer normalen Zelle in eine Tumorzelle angesehen werden. Da die Familie der Proto-Onkogene aus 20-30 Genen besteht, umfasst die Familie der Onkogene offensichtlich nicht mehr als drei Dutzend Varianten.

Die Malignität solcher Zellen hängt jedoch nicht nur von den Mutationen von Proto-Onkogenen ab, sondern auch von Veränderungen der Wirkung auf Gene aus der genetischen Umgebung insgesamt, die für eine normale Zelle charakteristisch ist. Dies ist die moderne Gentheorie von Krebs.

Daher ist der Hauptgrund für die Transformation einer normalen Zelle in eine bösartige die Mutation des Proto-Onkogens oder sein Eintritt in die Kontrolle eines starken viralen Promotors. Verschiedene äußere Faktoren, die zur Bildung von Tumoren führen (chemische Substanzen, ionisierende Strahlung, UV-Bestrahlung, Viren, etc.). Auf dasselbe Ziel wirken - Protoonkogen. Sie sind in den Chromosomen der Zellen jedes Individuums gefunden. Unter dem Einfluss dieser Faktoren ist der eine oder andere genetische Mechanismus, der zu einer Veränderung der Funktion des Proto-Onkogens führt, eingeschlossen, und dies führt wiederum zur Degeneration einer normalen Zelle in eine bösartige.

Eine Krebszelle trägt virale virale Proteine oder ihre eigenen veränderten Proteine bei. Es wird von T-zytotoxischen Lymphozyten erkannt und unter Beteiligung anderer Mechanismen des Immunsystems zerstört. Weiterhin zytotoxische T-Lymphozyten Krebszellen erkannt und von anderen Killerzellen zerstört: NK, Pit-Zellen, B-Killer und K Zellen, deren zytotoxischen Aktivität hängt von Antikörper. Als K-Zellen können polymorphkernige Leukozyten funktionieren; Makrophagen; Monozyten; Thrombozyten; mononukleäre Zellen von lymphoidem Gewebe, frei von Markern von T- und B-Lymphozyten; T-Lymphozyten mit Fc-Rezeptoren für IgM.

Anti-Tumor-Wirkung besitzen Interferone und einige andere biologisch aktive Verbindungen, die von immunkompetenten Zellen gebildet werden. Insbesondere werden Krebszellen durch eine Anzahl von Zytokinen, insbesondere Tumor-Nekrose-Faktor und Lymphotoxin, erkannt und zerstört. Sie sind verwandte Proteine mit einer breiten biologischen Aktivität. Der Tumornekrosefaktor (TNF) ist einer der Hauptmediatoren der Entzündungs- und Immunreaktionen des Körpers. Es wird von verschiedenen Zellen des Immunsystems synthetisiert, hauptsächlich Makrophagen, T-Lymphozyten und Kupffer-Zellen der Leber. TNOa wurde 1975 von E. Karswell und seinen Mitarbeitern entdeckt; es ist ein Polypeptid mit einer Masse von 17 kD. Es hat eine komplexe pleiotrope Wirkung: es induziert die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen in immunkompetenten Zellen; stimuliert die Produktion von Interleukinen IL-1 und IL-6, Prostaglandin PGE2 (es dient als negativer Regulator des Mechanismus der TNF-Sekretion); hat eine chemotaktische Wirkung auf reife T-Lymphozyten, etc. Die wichtigste physiologische Rolle von TNF ist die Modulation des Zellwachstums im Körper (rostrigulierende und zytodifferenzierende Funktionen). Darüber hinaus hemmt es selektiv das Wachstum von bösartigen Zellen und verursacht deren Lyse. Es wird angenommen, dass die wachstumsmodulierende Aktivität von TNF in der entgegengesetzten Richtung verwendet werden kann, nämlich das Wachstum von normalen Zellen zu stimulieren und das Wachstum von malignen Zellen zu unterdrücken.

Lymphotoxin oder TNF-beta, - .. M m ein Protein mit etwa 80 kDa und wird von einigen Subpopulationen von T-Lymphozyten synthetisiert, hat auch die Fähigkeit Lagerzielzellen fremde Antigene zu lysieren. Die Fähigkeit, eine Funktion von NK-Zellen, K-Zellen, Makrophagen zu aktivieren, besitzt Neutrophile andere Peptide, insbesondere Peptide, die Fragmente von IgG-Molekülen, z.B. Taftein (cytophilous Polypeptid, isoliert aus der CH2-Domäne), wobei die Fragmente Fab, Fc usw. Sind nur Dank der konstanten Wechselwirkung aller immunkompetenten Systeme wird Antitumorimmunität bereitgestellt.

Die meisten Menschen haben Krebs nicht, nicht weil sie, nicht mutierte Krebszellen haben, so daß diese, die in einer angemessenen Weise entstanden sind, erkannt und durch zytotoxische T-Lymphozyten und andere Teile des Immunsystems früher als die Zeit, um einen bösartigen Samen geben zerstört. Bei solchen Menschen funktioniert die Antitumorimmunität zuverlässig. Im Gegensatz dazu bei Patienten mit Krebs, sind mutierten Zellen nicht rechtzeitig erkannt oder nicht durch das Immunsystem zerstört und frei und unkontrolliert vermehren. Folglich ist Krebs eine Folge von Immunschwäche. Was ist die Verbindung der Immunität so Leid - es notwendig ist, um herauszufinden, effektivere Wege zur Bekämpfung der Krankheit zu identifizieren. In dieser Hinsicht wird große Aufmerksamkeit auf die Entwicklung von Krebs Biotherapie Möglichkeiten basierend auf umfassende und konsequente Verwendung von Modulatoren der biologischen und immunologischen Reaktivität, dh. E. Chemische Substanzen synthetisieren durch Immunzellen bezahlt, die die Interaktion der Modifizierung zwischen einem Reaktionskörper mit Tumorzellen in der Lage sind und anti-Tumor-Immunität zu schaffen. Mit einem solchen Modifikatoren wird immunologische Reaktivität möglich auf dem Immunsystem im allgemeinen zu beeinflussen, und wahlweise an seinem separaten Mechanismus, einschließlich Steuern Bildung aktivierende Faktoren, die Proliferation, die Differenzierung, die Synthese der Interleukine, Tumornekrosefaktor, Lymphotoxin, Interferone und T. N ., um den Zustand der Immunschwäche bei Krebs zu beseitigen und die Wirksamkeit seiner Behandlung zu verbessern. Fälle von Myelom Heilung mit Hilfe von Lymphokin-aktivierten Killer und Interleukin-2 wurden bereits beschrieben. In der experimentellen und klinischen Immuntherapie von Krebs wurden die folgenden Trends skizziert.

• Einführung von aktivierten Zellen des Immunsystems in Tumorgewebe.
• Verwendung von Lymph- und / oder Monokinen.
• Die Verwendung von Immunmodulatoren bakteriellen Ursprungs (die wirksamsten LPS- und Peptidoglykan-Derivate) und von diesen induzierten Produkten, insbesondere TNF.
• Verwendung von Antitumor-Antikörpern, einschließlich monoklonaler Antikörper.
• Kombinierte Verwendung von verschiedenen Richtungen, zum Beispiel erste und zweite.

Die Aussichten für die Verwendung immunologischer Reaktivitätsmodulatoren für die Krebs-Biotherapie sind ungewöhnlich groß.

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