Moderne Aspekte der Diagnose und Behandlung von Eierstockkrebs

Zu Beginn des dritten Jahrtausends bleibt Eierstockkrebs (OC) eine der schwerwiegendsten onkologischen Erkrankungen. Eierstockkrebs belegt den dritten Platz in der onkogynäkologischen Pathologie hinsichtlich der Inzidenz und ist die häufigste Todesursache bei Krebspatientinnen. In der Struktur der onkologischen Morbidität belegen Eierstocktumoren den 5. bis 7. Platz und machen 4-6 % der bösartigen Tumoren bei Frauen aus.

Ziel der Literaturrecherche war es, moderne Aspekte der Diagnose und Behandlung von Eierstockkrebs zu untersuchen.

Nach Angaben der Abteilung für Gynäkologie des Russischen Krebsforschungszentrums, benannt nach NN Blokhin, RAMS, betrug die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten im Stadium I der Krankheit 75,2 %, im Stadium II 41,1 %, im Stadium III 35,0 % und im Stadium IV 17 %. Laut der International Federation of Obstetricians and Gynecologists (1998), die auf 10.912 Beobachtungen von Eierstockkrebs in 100 onkologischen Zentren weltweit basiert, befinden sich zu Beginn der Primärbehandlung 64 % der Patienten bereits in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit, während die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten in allen Stadien 69 % nicht übersteigt und in den Stadien III - IV in verschiedenen Ländern zwischen 5 und 24 % schwankt.

In der Ukraine liegt die Inzidenz von Eierstockkrebs bei 16,4 pro 100.000 Einwohner und die Sterberate bei 9,8 pro 100.000 Einwohner.

Die Altersspanne von Menschen mit Eierstockkrebs schwankt zwischen 40 und 60 Jahren und älter. Die höchste Inzidenz in der Ukraine liegt im Alter zwischen 60 und 64 Jahren. Die größte Gruppe hinsichtlich Zusammensetzung und Art der Läsion sind Epitheltumoren. Dazu gehören seröse, muzinöse, endometrioide, klarzellige, gemischte Epitheltumoren, nicht klassifizierte Epitheltumoren, Brenner-Tumoren und undifferenzierte Karzinome.

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Was verursacht Eierstockkrebs?

Es besteht kein Zweifel mehr daran, dass bösartige Neubildungen (einschließlich Eierstockkrebs) auf einer Schädigung des genetischen Apparats in terminalen (Geschlechts-) und somatischen Zellen beruhen. Dadurch werden diese Zellen anfällig für krebserregende Umweltfaktoren, die den Prozess der Malignität auslösen können. Je nachdem, in welcher Zelle die ursprüngliche Mutation aufgetreten ist – in der Geschlechts- oder somatischen Zelle – kann Krebs erblich oder sporadisch sein.

Grundlegende Arbeiten zur Identifizierung erblicher Formen von Eierstockkrebs und genetischer Heterogenität waren die Arbeiten von H. Lynch, in denen er feststellte, dass in der Familienanamnese von etwa 18 % der Krebspatientinnen Verwandte mit Krebserkrankungen verschiedener Lokalisation, insbesondere der Organe des weiblichen Fortpflanzungssystems, betroffen sind.

Einer der bedeutendsten Erfolge molekulargenetischer Untersuchungen erblicher Formen von Eierstock- und Brustkrebs war die Entdeckung der Gene BRCA1 (Brest cancer associated gene) und BRCA2, deren terminale Mutationen offenbar die erbliche Prädisposition für diese Neoplasien bestimmen. Man nahm an, dass das Syndrom des erblichen Eierstockkrebses zumindest teilweise auf die dominante autosomale Vererbung eines rezessiven Gens mit hoher Penetranz zurückzuführen ist. 1990 wurde das erste Gen, BRCA1, auf dem langen Arm des Chromosoms 17 kartiert, von dem angenommen wurde, dass es ein Suppressorgen für Brust- und Eierstockkrebs ist. Das BRCA1-Gen befindet sich im Locus 17q21. Es gibt Versionen, denen zufolge BRCA1 an den Prozessen der Regulierung der Zellteilungstranskription, der Apoptoseinduktion, der DNA-Reparatur und -Rekombination sowie der Aufrechterhaltung der Genomstabilität beteiligt ist. Studien zur BRCA1-Expression stützen auch die Annahme, dass dieses Gen an der Regulierung des Zellwachstums und/oder der Zelldifferenzierung beteiligt ist.

Die Assoziation der BRCA1-Expression mit Zellproliferation und -differenzierung legt nahe, dass BRCA1 an der Regulierung des genetischen Programms beteiligt ist, das die terminale Zelldifferenzierung und die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung des Phänotyps sicherstellt. Die mit der BRCA2-Vererbung assoziierte Region ist physikalisch 13ql2-13 zugeordnet. In dieser Region des Chromosoms 13 wurde bei sporadischem Brust- und Eierstockkrebs ein häufiger Verlust heterozygoter Allele beobachtet.

Bei sporadischen Eierstocktumoren wurde ein hoher Prozentsatz an Mutationen des p53-Gens (von 29 bis 79 %), eine erhöhte Expression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (9–17 %), eine Expression der Her2/neu-Gene (16–32 %) und eine Aktivierung des Kiras-Gens festgestellt.

Wie wird Eierstockkrebs diagnostiziert?

Die Frühdiagnose von Eierstockkrebs ist schwierig, da die Krankheit im Anfangsstadium keine pathognomonischen klinischen Symptome aufweist. Dies führt dazu, dass die Krankheit bei 70 % der Patientinnen erst im Spätstadium diagnostiziert wird. Das Fortschreiten des Eierstockkrebses erfolgt hauptsächlich aufgrund der Ausbreitung über das Bauchfell. Dies erklärt den symptomarmen Verlauf der Erkrankung im Frühstadium.

Die Untersuchung von Primärpatientinnen mit Eierstockkrebs erfolgt gemäß den Empfehlungen der International Union Against Cancer (UICC) zur verfeinerten Diagnose und Überwachung von Patientinnen mit Eierstockkrebs.

Derzeit wird die Bestimmung des tumorassoziierten Markers CA-125 (Krebsantigen-12.5) bei Patientinnen mit Eierstocktumoren in der Klinik häufig zur Früh- und Differenzialdiagnostik eingesetzt. Monoklonale Antikörper gegen dieses Antigen wurden erstmals 1981 von RC Bast et al. erhalten und beschrieben. Der Trennwert wird mit 35 U/ml angenommen. Während der Embryogenese wird CA-125 von den Epithelzellen der serösen Membranen des Fötus und deren Derivaten exprimiert und kommt auch im Epithel des Coeloms und im Plazentaextrakt vor. Bei Erwachsenen bleibt eine unbedeutende Expression des Proteins in Geweben erhalten, die aus den serösen Membranen des Fötus stammen – im Mesothel des Peritoneums und der Pleurahöhlen, im Perikard, Endometrium, im Epithel der Eileiter und des Endozervix. Gleichzeitig liegen die Werte dieses Markers im Blutserum nahe Null.

Erhöhte CA-125-Spiegel im Blutserum sind nicht nur für Eierstocktumoren charakteristisch. Fälle positiver Reaktionen auf diesen Marker wurden bei Patienten mit akuter Hepatitis, Pankreatitis, Peritonitis, Tuberkulose, Ergüssen verschiedener Ätiologien, Endometriose und während der Menstruation beschrieben.

Bei der Untersuchung des Blutserums von Patienten im Stadium I der Erkrankung wichen die CA-125-Werte nicht von der Norm ab und lagen im Durchschnitt bei 28,8 U/ml, was darauf hindeutet, dass der Nutzen des Tests bei diesen Patienten zur Frühdiagnose fraglich ist. Ab Stadium II der Erkrankung stieg der Markerspiegel signifikant an und lag im Durchschnitt bei 183,2 U/ml. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung stieg der Markerspiegel noch stärker an und erreichte manchmal mehrere tausend Einheiten. Je höher das Stadium der Erkrankung und je größer die metastatische Läsion des Peritoneums, desto höher sind die durchschnittlichen CA-125-Werte.

Der CA-125-Marker kann zur Überwachung der Behandlungswirksamkeit verwendet werden. Dazu muss sein Spiegel nach jeder Chemotherapie bestimmt werden.

Der Einsatz von CA-125 ermöglicht die Früherkennung von Krankheitsschüben. Hatte ein Patient in Remission einen „positiven“ CA-125-Spiegel, so bedeutete dies mit nahezu 100%iger Wahrscheinlichkeit das Vorliegen eines versteckten Schubs.

Derzeit wird an der Verwendung des karzinoembryonalen Antigens (CEA) und CA-19-9 zur Diagnose von Eierstockkrebs geforscht.

Bösartige epitheliale Eierstocktumoren sind vorwiegend durch Implantationsmetastasen gekennzeichnet, die sowohl entlang der Länge als auch durch Abblättern von Tumorzellen von der Oberfläche des betroffenen Eierstockgewebes mit dem Fluss der intraperitonealen Flüssigkeit auftreten.

Wie wird Eierstockkrebs behandelt?

Bei der Behandlung von Patientinnen mit Eierstockkrebs kommen hauptsächlich drei Methoden zum Einsatz: Operation, Medikamente und Bestrahlung.

Der chirurgische Eingriff wird heute als eigenständige Methode und wichtigster Schritt in einem Behandlungskomplex vorrangig behandelt. Bei fast allen Eierstocktumoren sollte eine mediane Laparotomie durchgeführt werden. Sie ermöglicht eine gründliche Revision der Bauchorgane und des retroperitonealen Raums.

Die Radikalität der Operation wird anhand der Größe des Resttumors beurteilt: optimale zytoreduktive Chirurgie – es gibt keinen Resttumor, aber der CA-125-Spiegel bleibt erhöht, manchmal wird Aszites oder Pleuritis beobachtet; subtotal – Resttumor bis zu 2 cm in der größten Ausdehnung oder kleine Ausbreitung entlang des Bauchfells; nicht optimal – Resttumor größer als 2 cm.

Bei mäßiger oder geringer Tumordifferenzierung oder intraoperativen Befunden, die das Krankheitsstadium verändern, können organerhaltende Operationen nicht durchgeführt werden. In diesem Fall wird eine Exstirpation der Gebärmutter mit Anhängseln durchgeführt.

Aus der Literatur geht hervor, dass selbst bei Patientinnen mit Eierstockkrebs im Stadium I–II, das von Klinikern als „früh“ eingestuft wird, Metastasen in retroperitonealen Lymphknoten unterschiedlicher Lokalisation durch gezielte Untersuchungen diagnostiziert werden. Einer großen Kooperationsstudie zufolge erwies sich die Laparotomie als die zuverlässigste Methode zur Bestimmung des Stadiums von Eierstockkrebs. Gleichzeitig wurden bei 28 % von 100 Patientinnen mit Eierstockkrebs im Stadium I–II mutmaßlich ein Stadium I und 43 % mutmaßlich ein Stadium II der Erkrankung diagnostiziert, die sich in einem späteren Stadium befanden. Metastasen in retroperitonealen Lymphknoten lassen sich nur schwer palpieren und visuell diagnostizieren. Dies liegt daran, dass selbst tumorbefallene Lymphknoten nicht vergrößert sind, eine dichte, elastische Konsistenz aufweisen und frei oder relativ verschiebbar sind. Zudem finden sich allein in der paraaortischen Zone 80 bis 120 retroperitoneale Lymphknoten, von denen fast jeder von ihnen Metastasen befallen sein kann.

Bei metastasierten retroperitonealen Lymphknoten und fehlendem Resttumor in der Bauchhöhle nach Standardoperation werden erweiterte Operationen durchgeführt (Standardvolumen- und Lymphknotendissektion). Dabei werden iliakale, paraaortische und gegebenenfalls inguinale Lymphknoten entfernt.

Bei einem Tumor, der benachbarte Organe befällt, wird eine kombinierte Operation durchgeführt. Bei kombinierten Operationen an Patientinnen mit Eierstockkrebs werden hauptsächlich Teile des Darms, der Harnwege und der Leber entfernt und die Milz entfernt.

Es ist zu beachten, dass die Erweiterung des Standardumfangs chirurgischer Eingriffe, d. h. die Durchführung kombinierter Operationen, von vielen Autoren im Falle einer optimalen Operation als angemessen erachtet wird. In Fällen, in denen bei einer kombinierten Operation ein Resttumor von mehr als 2 cm verbleibt, verbessern sich die langfristigen Behandlungsergebnisse nicht.

Je nach Größe des Resttumors werden die Operationen in folgende Arten unterteilt:

1. Primäre zytoreduktive Chirurgie: Entfernung möglichst vieler Tumoren und Metastasen vor Beginn der Folgetherapie. Ziel ist die vollständige oder möglichst vollständige Entfernung des Tumors.
2. Intermediäre zytoreduktive Operation: wird bei Patienten nach einer kurzen Induktionschemotherapie (normalerweise 2–3 Zyklen) durchgeführt.
3. Bei der Operation „Second Look“ handelt es sich um eine diagnostische Laparotomie, die durchgeführt wird, um den Resttumor zu beurteilen, wenn nach Chemotherapie-Zyklen keine klinischen Manifestationen der Krankheit vorliegen.
4. Sekundäre zytoreduktive Chirurgie: Die meisten sekundären zytoreduktiven Operationen werden bei lokalisierten Rezidiven durchgeführt, die nach einer Kombinationstherapie auftreten.
5. Palliativoperationen: werden vor allem durchgeführt, um den Zustand des Patienten zu lindern, beispielsweise bei einem Darmverschluss durch Verwachsungen oder einem Krankheitsverlauf.

Eine Operation kann einen Tumor schnell und effektiv verkleinern, aber nicht alle lebenden Tumorzellen vollständig eliminieren. Daher sollte die biologische Bedeutung der Operation nicht überschätzt werden. Die chirurgische Reduktion eines Kilogramm-Tumors auf ein Resttumorgewicht von 1 g reduziert die Zellzahl lediglich von 1012 auf 109. Dieser Aufwand ist ohne zusätzliche Behandlungen offensichtlich nutzlos, ist aber für den Erfolg der Chemotherapie unerlässlich.

Die Chemotherapie gilt neben der Operation als wichtiger Bestandteil der Behandlung von Eierstockkrebspatientinnen. Die meisten Ärzte erkennen die Notwendigkeit einer Chemotherapie in allen Stadien der Erkrankung an.

Eine präoperative Chemotherapie wird bei massiven Tumorläsionen des Peritoneums und des großen Netzes mit Anzeichen eines Einwachsens in die vordere Bauchwand empfohlen; bei infiltrativem Wachstum von Eierstocktumoren (erkennbar an konfluierender Ausbreitung entlang des Peritoneums des kleinen Beckens mit deutlicher Verschiebung der Darmschlingen, Veränderungen der Topographie der Beckenorgane, retroperitonealer Lage des Tumors mit Anzeichen eines Einwachsens in die Hauptgefäße); starker Exsudation – Pleuritis/Aszites.

Nach der Beurteilung der Wirkung der Chemotherapie wird eine zytoreduktive Operation durchgeführt.

Die Strahlentherapie bei Eierstockkrebs, die seit Beginn des 20. Jahrhunderts eingesetzt wird, hat eine äußerst komplexe Entwicklungsgeschichte durchlaufen. Im Laufe der Jahre wurden Versuche unternommen, alle verfügbaren Arten und Methoden der Strahlentherapie bei bösartigen Eierstocktumoren einzusetzen: von der Tiefenröntgentherapie, tragbaren Kobalt- und Radiumapplikatoren, der intravenösen und intrakavitären Gabe radioaktiver Medikamente bis hin zur Ferngammatherapie. Die Fernstrahlentherapie variierte von der lokalen Bestrahlung einzelner Tumorherde bis zur Bestrahlung der Beckenorgane und der Bauchhöhle; im statischen und Rotationsmodus; im offenen Feld und mit Abschirmung lebenswichtiger Organe. Dabei wurde die Strahlenexposition in verschiedenen Kombinationen und Sequenzen mit chirurgischen Eingriffen und Chemotherapie bei Patientinnen mit sowohl lokalisierten als auch ausgedehnten Tumorprozessen eingesetzt.

Strahlentherapie bei Eierstockkrebs wird traditionell als Zusatzbehandlung bei Patientinnen mit Tumoren eingesetzt, die nicht auf Chemotherapie angesprochen haben, sowie bei Patientinnen mit Rückfällen nach der Primärbehandlung, einschließlich Chemotherapie und Operation. Strahlentherapie kann auch zur palliativen Behandlung unheilbarer Patientinnen mit symptomatischen Beckentumoren oder Fernmetastasen nützlich sein.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Moderne Aspekte der Diagnostik und Behandlung von Eierstockkrebs.