DiGeorge-Syndrom: Symptome, Diagnose, Behandlung

Das klassische DiGeorge-Syndrom wurde bei Patienten mit einem charakteristischen Phänotyp beschrieben, der Herz- und Gesichtsfehlbildungen, Endokrinopathie und Thymushypoplasie umfasst. Das Syndrom kann auch mit anderen Entwicklungsanomalien einhergehen.

Pathogenese des DiGeorge-Syndroms

Die meisten Patienten mit dem DiGeorge-Syndrom-Phänotyp wiesen eine charakteristische hemizygote Chromosomenaberration in Form einer Deletion der Region 22qll.2 auf. Diese Chromosomenanomalie ist eine der häufigsten in der Bevölkerung (1:4000). Weitere Studien zeigten, dass Deletionen in der Region 22qll.2 zu verschiedenen klinischen Varianten des Syndroms führen. Immunologische Defekte variieren von einer vollständigen Thymusaplasie mit SCID-Symptomen (0,1 % aller Aberrationsfälle) bis hin zu nahezu normaler Immunfunktion.

Neben der häufigsten Aberration 22qll.2 findet sich der Phänotyp des DiGeorge-Syndroms auch bei Patienten mit Deletion 10p13-14 (2 % aller Fälle) sowie bei Neugeborenen mit alkoholischer Fetopathie, mütterlichem Diabetes und Isotretinoid-Fetopathie. Daher wurde die Erkrankung in der Hauptgruppe der Patienten als DiGeorge-Syndrom mit Deletion 22qll.2 bezeichnet.

Darüber hinaus wird die phänotypische Manifestation der Deletion 22qll.2 bei vielen Patienten als Velokardiofaziales Syndrom oder Kovotrunkale Gesichtsanomalie bezeichnet. Diese Syndrome beinhalten keine immunologischen Defekte.

Das für die Hauptdefekte des DiGeorge-Syndroms verantwortliche Gen ist bislang nicht identifiziert, mehrere Kandidaten auf Chromosom 22 werden jedoch untersucht. Viele der beim 22qll-Deletionssyndrom geschädigten Strukturen sind Abkömmlinge des Brachiozephalen Apparats und stammen aus Ganglienzellmembranen. Es wird vermutet, dass der Ausfall der Gene, die für Transkriptionsfaktoren auf Mesoderm- und Endodermzellen kodieren, der Entstehung des DiGeorge-Syndroms zugrunde liegt. Fehlen diese Gene, wandern die Zellen der embryonalen Blättchen während der Bildung von Neuralrohr, Thymus, Herz und großen Gefäßen nicht korrekt.

Symptome des DiGeorge-Syndroms

Das sogenannte „komplette“ DiGeorge-Syndrom mit ausgeprägten immunologischen Auffälligkeiten ist äußerst selten. In diesem Zusammenhang werden die meisten Patienten mit diesem Syndrom zunächst von Spezialisten anderer Fachrichtungen, vor allem von Kardiologen, untersucht.

Die wichtigsten klinischen Manifestationen des DiGeorge-Syndroms sind:

• Defekte des Herzens und der großen Gefäße (offener Ductus arteriosus, Aortenbogenanomalien, Fallot-Tetralogie und ihre Varianten, Transposition der großen Arteriengefäße, rechtsseitiger Aortenbogen, Aortenisthmusstenose, aberrante Arteria subclavia). Defekte der großen Gefäße gehen häufig mit Herzfehlern einher (Aplasie oder Atresie der Trikuspidalklappe, Defekte des interventrikulären und interatrialen Septums).
• Hypokalzämische Anfälle als Folge einer Nebenschilddrüsenhypoplasie und eines Parathormonmangels.
• Wachstumshormonmangel.
• Gesichtsskelettanomalien: gotischer Gaumen, Gesichtsspalten, breiter Nasenrücken, Hypertelorismus, Fischmaul, tief angesetzte Ohren mit unterentwickelter Locke und spitzer Spitze.
• Ophthalmologische Pathologie: Gefäßpathologie der Netzhaut, Dysgenesie der Vorderkammer, Kolobom.
• Anomalien im Aufbau von Kehlkopf, Rachen, Luftröhre, Innenohr und Speiseröhre (Laryngomalazie, Tracheomalazie, gastroösophagealer Reflux, Schwerhörigkeit, Schluckstörungen).
• Zahnanomalien: später Durchbruch, Zahnschmelzhypoplasie.
• Anomalien des zentralen Nervensystems: Myelomeningozele, kortikale Atrophie, Kleinhirnhypoplasie.
• Nierenfehlbildungen: Hydronephrose, Atrophie, Reflux.
• Skelettanomalien: Polydaktylie, Fehlen von Nägeln.
• Fehlbildungen des Magen-Darm-Traktes: Analatresie, Analfisteln.
• Verzögerte Sprachentwicklung.
• Verzögerte motorische Entwicklung.
• Psychiatrische Pathologie: Hyperaktivitätssyndrom, Schizophrenie.
• Immunologische Störungen.

Wie bereits erwähnt, variiert der Grad der immunologischen Störungen stark. Einige Patienten weisen ein klinisches Bild einer kombinierten Immunschwäche mit schweren Virusinfektionen (disseminierte CMV-, Adenovirus-, Rotavirus-Infektionen) und Lungenentzündung auf. Die meisten Patienten leiden nicht an lebensbedrohlichen opportunistischen Infektionen, leiden jedoch an wiederkehrenden Mittelohrentzündungen und Nasennebenhöhlenentzündungen, teilweise aufgrund von Anomalien im Gesichtsschädel.

Bei einem schweren T-Zell-Mangel kommt es bei Patienten mit DiGeorge-Syndrom häufig zu Autoimmunerkrankungen (Zytopenie, Autoimmunthyreoiditis) und einem erhöhten Risiko, an Krebs zu erkranken.

Charakteristische immunologische Manifestationen der vollständigen Form des Syndroms sind eine signifikante Abnahme der Anzahl zirkulierender CD3+-, CD4+- und CD8+-Zellen sowie eine starke Abnahme ihrer durch Mitogene und Antigene induzierten proliferativen Aktivität. Die Anzahl der B- und NK-Zellen ist normal. Die Reaktion auf Polysaccharid-Antigene ist in der Regel beeinträchtigt. Die Serum-Immunglobulinkonzentrationen liegen meist im Normbereich, bei einigen Patienten zeigen sich jedoch verschiedene Störungen vom selektiven IgA-Mangel bis zur Agammaglobulinämie.

Behandlung des DiGeorge-Syndroms

Die vollständige Form des DiGeorge-Syndroms ist hinsichtlich klinischer Manifestationen und Lebenserwartung der Patienten mit SCID vergleichbar. In der Literatur finden sich vereinzelte Beschreibungen von Knochenmarktransplantationen bei Patienten mit vollständigem DiGeorge-Syndrom. Angesichts des Entstehungsmechanismus des Syndroms, bei dem die Reifung der T-Zellen aufgrund des Fehlens von Thymusepithel beeinträchtigt ist, ist eine Transplantation bei solchen Patienten jedoch nicht immer wirksam. Bei Patienten mit der vollständigen Form des Syndroms ist eine Transplantation von Thymusepithelgewebe gerechtfertigt. Nach der Transplantation von Thymusepithelgewebe wurde eine Wiederherstellung der Anzahl und funktionellen Aktivität der T-Zellen beobachtet.

Patienten mit partiellen Immunstörungen benötigen häufig eine prophylaktische antimikrobielle und antivirale Therapie.

Bei verminderten Serum-Immunglobulin-Konzentrationen wird eine Ersatztherapie mit intravenös verabreichtem Immunglobulin durchgeführt. Zur Korrektur von Entwicklungsstörungen wird eine chirurgische Behandlung durchgeführt.

Vorhersage

Prognose und Lebensqualität von Patienten mit DiGeorge-Syndrom hängen häufig eher vom Schweregrad und dem Grad der Korrektur kardiologischer und endokrinologischer als von immunologischen Defekten ab.