Angeborene Immunität

Die angeborene Immunität (natürliche, erbliche, unspezifische Resistenz) nutzt unspezifische Schutzfaktoren zur Neutralisierung des Antigens, im Gegensatz zur erworbenen Immunität, die vor streng definierten Antigenen schützt.

Unspezifische Abwehrfaktoren sind phylogenetisch älter, reifen und sind an Abwehr-Adaptionsreaktionen beteiligt, noch vor Immunfaktoren. Sie übernehmen die Hauptfunktion der Abwehr bis zur endgültigen Reifung fortgeschrittener Immunmechanismen, was sowohl beim Fötus als auch bei Kindern in den ersten Lebenstagen und -monaten von großer Bedeutung ist.

Zur angeborenen Immunität gehört das Vorhandensein anatomischer Barrieren gegen das Eindringen von Infektionen – die Haut mit ihrem Sekretionsapparat und den bakteriziden Komponenten der Schweiß- und Talgdrüsensekretion, die Barrieren der Schleimhäute mit mukoziliärer Clearance in den Bronchien, die Darmmotilität und die Harnwege. Eine unspezifische Schutzwirkung besitzen viele Gewebe- und zirkulierende Makrophagenzellen sowie natürliche Killerzellen (NK) und intraepitheliale T-Lymphozyten. Mit dem Blut zirkulierende Phagozytenzellen sind in Gegenwart von Opsoninen und Komplementfaktoren besonders aktiv. Metallbindende Proteine des Blutserums, Lysozym, Properdin, Interferone, Fibronektin, C-reaktives Protein und andere „Akutphasenreaktanten“ können ebenfalls als Substanzen mit unspezifischem antiinfektiösem Schutz eingestuft werden.

Unspezifische Schutzfaktoren reagieren zuerst auf das Antigen und sind an der Bildung der erworbenen (spezifischen) Immunität beteiligt. Anschließend arbeiten angeborene und erworbene Immunität synchron, ergänzen und verstärken sich harmonisch.

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Angeborene Immunität und Lysozym (Muromidase)

Es ist ein Enzym, das Mukopolysaccharide bakterieller Membranen, insbesondere grampositiver Bakterien, zerstört (lysiert). Es kommt in Tränen, Speichel, Blut, den Schleimhäuten der Atemwege, des Darms und in verschiedenen Organgeweben vor. Beim Menschen sind Leukozyten (10) und Tränen (7) am reichsten an Lysozym (in Gramm pro 1 kg Körpergewicht), Speichel (0,2) und Blutplasma (0,2) sind weniger reich. Lysozym spielt eine wichtige Rolle bei der lokalen Immunität. Es wirkt in Zusammenarbeit mit sekretorischen Immunglobulinen. Hohe Lysozymspiegel im Blutserum wurden bei der Geburt nachgewiesen, die sogar den Spiegel bei Erwachsenen übersteigen.

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Properdin

Es ist einer der wichtigsten Faktoren, die die Widerstandsfähigkeit des Körpers gewährleisten. Es ist am alternativen Aktivierungsweg der Komplementärreaktion beteiligt. Der Properdin-Gehalt ist zum Zeitpunkt der Geburt niedrig, steigt aber buchstäblich in der ersten Lebenswoche schnell an und bleibt während der gesamten Kindheit auf einem hohen Niveau.

Interferon spielt eine wichtige Rolle im unspezifischen Schutz. Abhängig von den Hauptproduzentenzellen gibt es mehrere davon. Es gibt zwei Gruppen von Interferonen: Typ I (Interferon-α, Interferon-β und Interferon-ω) und Typ II – Interferon-γ. Typ-I-Interferone sind „präimmune“ Interferone, die am antiviralen und antitumoralen Schutz beteiligt sind. Typ-II-Interferon (Interferon-γ) ist ein „Immun“-Interferon, das T- und B-Lymphozyten, Makrophagen und NK-Zellen aktiviert.

Früher glaubte man, dass Interferon-α („Leukozyten-Interferon“) von mononukleären Phagozyten produziert wird. Inzwischen ist erwiesen, dass hauptsächlich lymphoide dendritische Zellen vom Typ DC2 für die Synthese dieses Typs verantwortlich sind. Interferon-β, auch „Fibroblasten-Interferon“ genannt, bildet Proteinstrukturen, die Interferon-α sehr ähnlich sind. Interferon-γ, auch Immun-Interferon genannt, hat in seiner Struktur nur wenig mit den ersten beiden gemeinsam. Es entsteht (wird produziert) in T-Lymphozyten (THl- und CD8+-zytotoxischen Lymphozyten) und NK-Zellen. Interferone können zu Recht als unspezifische Abwehrfaktoren eingestuft werden, da ihre Induktion durch ein sehr breites Spektrum sowohl von Infektionserregern als auch Mitogenen verursacht werden kann und die nach der Induktion erreichte Resistenz ebenfalls breiter, unspezifischer Natur ist.

Interferone besitzen die Eigenschaft, die Vermehrung infektiöser und onkogener Viren zu unterdrücken. Sie sind speziesspezifisch und weisen eine geringe antigene Aktivität auf. Ihre Bildung im Körper erfolgt üblicherweise parallel zum Eindringen des Virus und dem Einsetzen einer Fieberreaktion. Sie werden von Zellen produziert, die hauptsächlich von Viren befallen sind. Die aktivsten Interferonproduzenten sind Leukozyten. Interferone entfalten ihre Wirkung im intrazellulären Stadium der Virusreproduktion. Insbesondere wurde nachgewiesen, dass Interferone die Bildung von RNA blockieren können, die für die Virusreplikation notwendig ist.

Interferon wirkt nicht nur antiviral, sondern auch auf intrazelluläre Parasiten (Trachom-Chlamydien, Malaria-Plasmodien, Toxoplasmen, Mykoplasmen und Rickettsien) und schützt zudem vor Exo- und Endotoxinen. Niedrige Interferondosen fördern die Antikörperbildung und in gewissem Maße auch die Aktivierung der zellulären Immunität. Interferone verstärken die Phagozytose und verändern die Reaktionen der spezifischen Immunität signifikant.

Die Fähigkeit zur Interferonbildung unmittelbar nach der Geburt ist hoch, nimmt jedoch bei Kindern im Alter von 1 Jahr ab und nimmt erst mit zunehmendem Alter allmählich zu und erreicht im Alter von 12 bis 18 Jahren ein Maximum. Die Besonderheit der Altersdynamik der Interferonbildung ist einer der Gründe für die erhöhte Anfälligkeit kleiner Kinder für Virusinfektionen und deren schwereren Verlauf, insbesondere für akute Atemwegsinfektionen.

Komplementsystem

Das Komplementsystem besteht aus drei parallelen Systemen: dem klassischen System, dem alternativen System (Properdin-Subsystem) und dem Lektinsystem. Die kaskadenartige Aktivierung dieser Systeme hat eine multidirektionale Funktion. Aktivierte Komponenten des Komplementsystems verstärken die Phagozytose- und Lysereaktionen von Bakterienzellen sowohl unabhängig als auch als nichtspezifische Immunabwehr als auch in Kombination mit antigenspezifischen Antikörpern. Das System besteht aus 20 Proteinkomponenten, 5 membranregulierenden Proteinen und 7 Membranrezeptoren. Die nichtspezifische Aktivierung des klassischen Signalwegs erfolgt unter dem Einfluss von C-reaktivem Protein und trypsinähnlichen Enzymen, der alternative Signalweg wird durch Endotoxine und Pilzantigene aktiviert. Der Lektin-Aktivierungsweg wird durch das Manose-bindende Protein eingeleitet, ein Blutlektin mit ähnlicher Struktur wie die Komplementkomponente C1q. Kontakt der mikrobiellen Manose-Oberfläche mit Blutlektin führt über den klassischen Signalweg der Komplementsystemaktivierung zur Bildung von C3-Konvertase (C4β2a). Die Hauptbildung des Komplementsystems findet zwischen der 8. und 15. Schwangerschaftswoche statt, doch schon bei der Geburt beträgt der Gesamtkomplementgehalt im Nabelschnurblut nur die Hälfte des mütterlichen Blutes. Die Komponenten C2 und C4 werden von Makrophagen synthetisiert, C3 und C4 in Leber, Lunge und Peritonealzellen, C1 und C5 im Darm und der C-Inhibitor in der Leber.

Proteine des Komplementsystems können Kaskadenreaktionen gegenseitiger Aktivierung entwickeln, die in etwa analog zu Kaskadenreaktionen in Proteinen des Blutgerinnungssystems, des Fibrinolyse- oder Kininogenesesystems sind. Die Hauptteilnehmer des klassischen Aktivierungswegs werden als „Komponenten“ des Systems bezeichnet – mit dem Buchstaben „C“; Teilnehmer des alternativen Aktivierungswegs werden als „Faktoren“ bezeichnet. Schließlich wird eine Gruppe regulatorischer Proteine des Komplementsystems unterschieden.

Komponenten, Faktoren und regulatorische Proteine des Serumkomplementsystems

Komplementäre Komponenten	Menge, mg/l
Bestandteile des klassischen Weges:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternative Pfadfaktoren:
Properdin	25
Faktor B	1
Faktor D	1
Membranangriffskomplex:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Regulatorische Proteine:
C1-Inhibitor	180
Faktor H	500
Faktor I	34

Die erste Komponente des Komplementsystems umfasst drei Unterkomponenten: C1q, C1r und Cβ. Komplementkomponenten sind im Blut als Vorläufer vorhanden, die sich nicht mit freien Antigenen und Antikörpern verbinden. Die Interaktion zwischen C1q und aggregierten Immunglobulinen B oder M (Antigen-Antikörper-Komplex) löst die Aktivierung des klassischen Weges der Komplementreaktion aus. Ein weiteres Komplementaktivierungssystem ist der alternative Weg, der auf Properdin basiert.

Durch die Aktivierung des gesamten Komplementsystems manifestiert sich dessen zytolytische Wirkung. Im letzten Stadium der Aktivierung des Komplementsystems bildet sich ein Membranangriffskomplex, bestehend aus Komplementkomponenten. Der Membranangriffskomplex dringt in die Zellmembran ein und bildet Kanäle mit einem Durchmesser von 10 nm. Neben den zytolytischen Komponenten sind C3a und C5a Anaphylatoxine, da sie die Histaminfreisetzung durch Mastzellen bewirken und die Chemotaxis neutrophiler Granulozyten verstärken, während C3c die Phagozytose komplementbeladener Zellen verstärkt. Ein alternativer Aktivierungsweg des Komplementsystems gewährleistet die Eliminierung von Viren und veränderten Erythrozyten aus dem Körper.

Das Komplementsystem hat eine Schutzfunktion, kann aber auch zur Schädigung körpereigenen Gewebes beitragen, beispielsweise bei Glomerulonephritis, systemischem Lupus erythematodes, Myokarditis usw. Die Gesamtkomplementaktivität wird in hämolytischen Einheiten ausgedrückt. Die Aktivität des Komplementsystems bei Neugeborenen ist gering und beträgt einigen Daten zufolge etwa 50 % der Aktivität bei Erwachsenen (dies gilt für C1, C2, C3, C4). In der ersten Lebenswoche steigt der Komplementgehalt im Blutserum jedoch schnell an und unterscheidet sich ab einem Alter von einem Monat nicht mehr von dem bei Erwachsenen.

Derzeit sind zahlreiche Erkrankungen beschrieben, die auf einem genetisch bedingten Mangel verschiedener Komplementkomponenten beruhen. Die Vererbung erfolgt meist autosomal-rezessiv (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-Inhibitor); nur der C1-Inhibitor-Mangel ist autosomal-dominant.

Ein Mangel an C1-Inhibitor äußert sich klinisch in einem Angioödem, das meist schmerzlos ist. In der Regel tritt keine Hautrötung auf. Befindet sich das Ödem im Kehlkopf, kann es aufgrund einer Obstruktion zu Atemversagen führen. Tritt ein ähnliches Bild im Darm (meist im Dünndarm) auf, verspürt der Patient Schmerzen, Erbrechen (oft mit Galle) und häufigen wässrigen Stuhlgang. Bei einem Mangel an C1r, C2, C4, C5 treten klinische Manifestationen auf, die charakteristisch für systemischen Lupus erythematodes (SLE-Syndrom), hämorrhagische Vaskulitis (Schönlein-Henoch-Krankheit), Polymyositis und Arthritis sind. Eine Abnahme des C3- und C6-Gehalts äußert sich in wiederkehrenden eitrigen Infektionen, darunter Lungenentzündung, Sepsis und Mittelohrentzündung.

Im Folgenden betrachten wir die Risikostrukturen verschiedener Erkrankungen, die mit einem Mangel an Faktoren, Komponenten oder regulatorischen Proteinen des Komplementsystems verbunden sind.

Phagozytose und natürliche Immunität

Die Theorie der Phagozytose ist mit dem Namen II. Mechnikov verbunden. Phylogenetisch gesehen ist die Phagozytose eine der ältesten Abwehrreaktionen des Körpers. Im Laufe der Evolution ist die phagozytische Reaktion deutlich komplexer und verbessert worden. Die Phagozytose ist offenbar ein früher Abwehrmechanismus des Fötus. Das unspezifische Immunsystem wird durch zirkulierende (polymorphkernige Leukozyten, Monozyten, Eosinophile) sowie im Gewebe fixierte Phagozyten (Makrophagen, Milzzellen, sternförmige Retikuloendotheliozyten der Leber, Alveolarmakrophagen der Lunge, Makrophagen der Lymphknoten, Mikrogliazellen des Gehirns) repräsentiert. Die Zellen dieses Systems erscheinen in einem relativ frühen Stadium der fetalen Entwicklung – von der 6. bis zur 12. Schwangerschaftswoche.

Man unterscheidet zwischen Mikrophagen und Makrophagen. Mikrophagen sind Neutrophile, Makrophagen hingegen sind große mononukleäre Zellen, entweder fixiertes Gewebe oder zirkulierende Zellen, die mit Monozyten verwandt sind. Eine Makrophagenreaktion bildet sich beim Fötus etwas später.

Leukozyten mit polymorphen Kernen haben eine Halbwertszeit von nur 6–10 Stunden. Ihre Funktion besteht darin, pyogene Bakterien, einige Pilze und Immunkomplexe einzufangen und intrazellulär zu verdauen. Um diese Funktion zu erfüllen, ist jedoch ein ganzer Komplex von Faktoren notwendig, die die Migration polymorphonukleärer Leukozyten regulieren und „lenken“ bzw. steuern. Dieser Komplex umfasst Adhäsionsmoleküle: Selektine, Integrine und Chemokine. Der eigentliche Prozess der Zerstörung von Mikroorganismen erfolgt durch die Aktivierung von Oxidasesystemen, einschließlich Superoxiden und Peroxiden, sowie hydrolytischen Enzymen von Granula: Lysozym und Myeloperoxidase. Kurze Peptide, sogenannte „Defensine“, spielen ebenfalls eine wichtige Rolle. Ihr Molekül besteht aus 29–42 Aminosäuren. Defensine tragen zur Störung der Membranintegrität von Bakterienzellen und einigen Pilzen bei.

Während der gesamten Fetalperiode und sogar bei aus peripherem Nabelschnurblut gewonnenen Leukozyten weisen neugeborene Leukozyten eine geringe Phagozytosekapazität und geringe Mobilität auf.

Wenn die Absorptionsfähigkeit der Phagozyten bei Neugeborenen ausreichend entwickelt ist, ist die Endphase der Phagozytose noch nicht abgeschlossen und beginnt erst später (nach 2–6 Monaten). Dies gilt vor allem für pathogene Mikroorganismen. Bei Kindern in den ersten sechs Lebensmonaten ist der Gehalt an nicht-enzymatischen kationischen Proteinen, die an der Endphase der Phagozytose beteiligt sind, gering (1,09 + 0,02), steigt dann aber an (1,57 ± 0,05). Zu den kationischen Proteinen zählen Lysozym, Lactoferrin, Myeloperoxidase usw. Im Laufe des Lebens schwankt der Prozentsatz der Phagozytose, beginnend ab dem 1. Lebensmonat, leicht und beträgt etwa 40. Es stellte sich heraus, dass Pneumokokken, Klebsiella pneumoniae und Haemophilus influenzae nicht der Phagozytose unterliegen, was wahrscheinlich die höhere Inzidenz von Lungenentzündungen bei Kindern erklärt, insbesondere in jungem Alter, mit ihrem schwereren Verlauf, der oft zu Komplikationen (Zerstörung der Lunge) führt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Staphylokokken und Gonokokken sogar die Fähigkeit behalten, sich im Protoplasma von Phagozyten zu vermehren. Gleichzeitig ist die Phagozytose ein sehr wirksamer Mechanismus zum Schutz vor Infektionen. Diese Wirksamkeit wird auch durch die große absolute Zahl sowohl der Gewebe- als auch der zirkulierenden Makrophagen und Mikrophagen bestimmt. Das Knochenmark produziert bis zu (1...3) ^x1010 Neutrophile pro Tag, ihre vollständige Reifungszeit beträgt etwa 2 Wochen. Während einer Infektion kann die Produktion neutrophiler Leukozyten deutlich ansteigen und die Reifungszeit verkürzen. Außerdem führt eine Infektion zur „Rekrutierung“ von im Knochenmark abgelagerten Leukozyten, deren Zahl 10-13-mal höher ist als im zirkulierenden Blut. Die Aktivität des stimulierten Neutrophilen äußert sich in der Neuorganisation der Stoffwechselprozesse, Migration, Adhäsion, Freisetzung der Ladung kurzkettiger Proteine - Defensine, Durchführung einer Sauerstoff-„Explosion“, Absorption des Objekts, Bildung einer Verdauungsvakuole (Phagosom) und sekretorischer Degranulation. Die Aktivität der Phagozytose verstärkt den Effekt der Opsonisierung, an der der Phagozyt selbst, das Objekt der Phagozytose und Proteine mit opsonisierenden Eigenschaften kooperativ beteiligt sind. Die Rolle des letzteren können Immunglobulin G, C3, C-reaktives Protein und andere Proteine der „akuten Phase“ – Haptoglobin, Fibronektin, saures α-Glykoprotein, α2-Makroglobulin – übernehmen. Die opsonisierende Rolle des Faktors H des Komplementsystems ist sehr wichtig. Der Mangel an diesem Faktor ist mit der unzureichenden Wirksamkeit des phagozytischen Schutzes bei Neugeborenen verbunden. Das Gefäßendothel spielt auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Phagozytosereaktionen. Adhäsionsmoleküle wirken als Regulatoren seiner Beteiligung an diesem Prozess: Selektine, Integrine und Chemokine.

Langlebige Gewebemakrophagen aus Monozyten werden primär durch Interferon-γ und T-Lymphozyten aktiviert. Letztere reagieren mit dem CD40-Kreuzantigen der Phagozytenmembran, was zur Expression der Stickoxidsynthese, der CD80- und CD86-Moleküle und der Produktion von Interleukin 12 führt. Diese Ketten sind für die Antigenpräsentation in der Kette der Bildung spezifischer zellulärer Immunität notwendig. Daher kann das Phagozytosesystem gegenwärtig nicht nur als evolutionär primitive Linie des primären unspezifischen Schutzes betrachtet werden.

Kinder können primäre und sekundäre Phagozytosestörungen haben. Primäre Störungen können sowohl Mikrophagen (Neutrophile) als auch Makrophagen (mononukleäre Zellen) betreffen. Sie können von Generation zu Generation weitergegeben, also vererbt werden. Die Übertragung von Phagozytosereaktionsstörungen kann an das X-Chromosom (chronische Granulomatose) gebunden oder autosomal, häufiger rezessiv, sein, was sich in einer Abnahme der bakteriziden Eigenschaften des Blutes äußert.

Normalerweise äußern sich Störungen der Phagozytenreaktionen in vergrößerten Lymphknoten, häufigen Haut- und Lungeninfektionen, Osteomyelitis, Hepatosplenomegalie usw. In diesem Fall sind Kinder besonders anfällig für Erkrankungen, die durch Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Candida albicans (Soor) verursacht werden.

Die Untersuchung der relativen und absoluten Anzahl morphologischer Merkmale phagozytierender Zellen, zytochemischer Eigenschaften – der Aktivität von Myeloperoxidase, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase – und funktioneller Merkmale (beispielsweise der Beweglichkeit von Mikro- und Makrophagen) kann als Argument für die Annahme dienen, dass der pathologische Prozess auf einer Phagozytosestörung beruht. Sekundäre Phagozytosestörungen sind in der Regel erworbener Natur und entwickeln sich vor dem Hintergrund einer medikamentösen Behandlung, beispielsweise bei langfristiger Einnahme von Zytostatika. Sowohl primäre als auch sekundäre Phagozytosestörungen können als vorherrschende Störungen der Chemotaxis, Adhäsion und intrazellulären Spaltung des Objekts definiert werden. Erbliche oder nach schweren Erkrankungen oder Intoxikationen erworbene Störungen des Phagozytosesystems können eine Zunahme der Häufigkeit einiger Erkrankungen und die Besonderheit ihrer klinischen Manifestationen bestimmen.