Angeborene Hepatitis B

Angeborene Hepatitis B ist eine Erkrankung, die als Folge einer intrauterinen vertikalen Infektion des Fötus mit dem Hepatitis-B-Virus durch eine HBV-infizierte Mutter auftritt.

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Prävalenz der angeborenen Hepatitis B

Die Häufigkeit von Hepatitis B bei schwangeren Frauen entspricht im Allgemeinen der Bevölkerungszahl in der Region, in der sie leben.

So wird in Nord-, Mittel- und Westeuropa HBsAg bei Schwangeren selten nachgewiesen – in 0,12–0,8 % der Fälle, in der Gruppe der Einwanderer erreicht die Häufigkeit der HBs-Antigenämie jedoch 5,1–12,5 %. In Israel wird eine HBV-Infektion in 0,88 % der Fälle und bei Neugeborenen in 2 % beobachtet.

In der Russischen Föderation liegt die Häufigkeit des Nachweises von HBcAg bei schwangeren Frauen zwischen 1 und 5–8 % und bei Neugeborenen zwischen 1 und 15,4 %.

Ursachen der angeborenen Hepatitis B

Der Erreger der angeborenen Hepatitis B ist das Hepatitis-B-Virus, das transplazentar von der Mutter auf den Fötus übertragen wird. In diesem Fall erhält das Hepatitis-B-Virus bei einer schwangeren Frau keine besonderen Eigenschaften und hat die gleiche Struktur wie das Hepatitis-B-Virus, das Personen im postnatalen Leben infiziert.

Die Entwicklung einer angeborenen Hepatitis B ist in der Regel mit einer Infektion des Fötus im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester verbunden. Es besteht ein hohes Infektionsrisiko (mit einer Wahrscheinlichkeit von bis zu 67 %), wenn die Mutter während der angegebenen Zeiträume an akuter Hepatitis B erkrankt ist. In diesem Fall enthält das Blut der Schwangeren eine ganze Reihe von Pathogenreplikationsmarkern: HBsAg, HBeAg, HBV-DNA-Anti-HBc-IgM.

Ein geringeres Risiko einer fetalen Infektion mit dem HB-Virus besteht, wenn die Schwangere an chronischer Hepatitis B leidet oder ihr Markerstatus als Trägerin eingestuft wird. Dies erklärt sich dadurch, dass bei einer schwangeren Frau mit chronischer Hepatitis B eine Remission mit minimaler Virusreproduktion auftreten kann, wenn das Erregergenom im Blutserum nicht nachweisbar ist, obwohl das bovine Polypeptid HBeAg bei konstanter HBe-Antigenämie nachweisbar ist; die Wahrscheinlichkeit einer fetalen Infektion liegt in dieser Situation bei etwa 30 %.

Der Status eines „Trägers“ des HB-Virus kann je nach den Merkmalen der Erregerreplikation erheblich variieren: von dauerhaft nicht nachweisbarer HBV- und HBeAg-DNA bis hin zum periodischen oder ständigen Vorhandensein von HBV-DNA im Blutserum. Folglich ähnelt die HBV-Belastung mit dem Vorhandensein von HBV-DNA im Blut einer schwangeren Frau hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit einer fetalen Infektion der Situation bei akuter Hepatitis B.

In der Literatur finden sich zahlreiche Berichte darüber, dass schwangere Frauen mit einer HBV-Infektion sehr häufig Störungen im Plazentasystem aufweisen, die offenbar das Eindringen des HBV in den Fötus erleichtern können. Es gibt Hinweise darauf, dass eine HIV-Infektion bei einer schwangeren Frau die Übertragung nicht nur von НСV, sondern auch von НВV von der Mutter auf den Fötus verstärkt.

Die Tatsache einer intrauterinen Infektion des Fötus mit HBV wurde durch den Nachweis von HBsAg im Blutserum und in Leberhomogenaten bei 7 von 16 Föten bestätigt, die bei Abtreibungen von Frauen - Trägerinnen des Hepatitis-B-Virus - gewonnen wurden. Das Hepatitis-B-Virus, das aufgrund seines Hepatotropismus in den Körper des Fötus eingedrungen ist, gelangt in die Leber, wo es sich zu vermehren beginnt. Anschließend bildet sich die Immunantwort des Fötus auf die Infektion, die sich im pathomorphologischen Bild der Leber widerspiegelt.

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Morphologie der angeborenen Hepatitis B

Leberveränderungen bei angeborener Hepatitis B wurden von führenden Kinderpathologen, insbesondere Professor EN Ter-Grigorova, beschrieben. Es wird der Erhalt der lobulären Struktur der Leber und der Schweregrad der portalen lymphohistiozytären Infiltration mit einer großen Anzahl von Plasmazellen festgestellt. Veränderungen der Leberzellen sind polymorph, vor dem Hintergrund der Diskomplexierung der Leberstrahlen werden Vakuolen- und Ballondystrophie der Hepatozyten sowie Nekrose einzelner Hepatozyten beobachtet. In 50 % der Fälle kommt es zu einer Riesenzelltransformation der Hepatozyten durch Bildung mehrkerniger Symplastzellen. In den Läppchen und zwischen den Läppchen bilden sich zahlreiche Herde extramedullärer Hämatopoese. Charakteristisch ist eine Cholestase, die sich in Form einer Imbibition des Zytoplasmas der Hepatozyten durch Gallenfarbstoff und dem Vorhandensein von Gallenthromben in den erweiterten Gallenkapillaren manifestiert. Entlang der Peripherie der Cholangioli-Läppchen kommt es zu einer Proliferation mit Cholestase in ihren Lumen und mononukleären Zellinfiltraten um sie herum, was zur Entwicklung einer Cholangitis und Pericholangitis führt.

Bei der angeborenen Hepatitis B unterscheidet man folgende Varianten der morphologischen Veränderungen der Leber: die subakute cholestatische Hepatitis mit überwiegend riesenzelliger Metamorphose, die chronische Hepatitis mit pericholangiolytischer Fibrose und die Leberzirrhose mit riesenzelliger Metamorphose unterschiedlicher Schwere, z. B. postnekrotisch, wenn die Mutter an einer schweren Form der Hepatitis litt.

Symptome einer angeborenen Hepatitis B

Eine pränatale HBV-Infektion verläuft meist primär chronisch mit einem schwach ausgeprägten Krankheitsbild. Kinder leiden unter vermindertem Appetit, Aufstoßen und Reizbarkeit. Gelbsucht tritt am 2.-5. Lebenstag auf, ist meist schwach ausgeprägt und verschwindet nach einigen Tagen. Bei fast allen Kindern ist eine Vergrößerung der Leber zu beobachten; in diesem Fall wird die Leber vom Hypochondrium aus um 3-5 cm abgetastet und weist eine dichte Konsistenz auf. Meist ist gleichzeitig eine Vergrößerung der Milz zu beobachten. Charakteristisch sind extrahepatische Symptome in Form von Teleangiektasien, Kapillaritis und Palmarerythem.

Nach Beobachtungen von SM Bezrodnova (2001) wurden viele Kinder mit primärer chronischer angeborener Hepatitis von einem Neurologen auf verschiedene Manifestationen einer perinatalen Enzephalopathie untersucht.

Biochemische Blutparameter weisen auf eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion hin. So ist der Gesamtbilirubinspiegel um das 1,5- bis 2-Fache erhöht, während die Konzentrationen der konjugierten und nicht-konjugierten Fraktionen gleichermaßen erhöht sein können. Die Aktivitätsparameter ALT und AST überschreiten die Norm geringfügig – um das 2- bis 3-Fache. Eine Dysproteinämie kann durch einen Anstieg der γ-Globulin-Fraktion auf 20–2,5 % nachgewiesen werden.

Im Ultraschall zeigt sich eine erhöhte Echogenität und ein verstärktes Leberparenchymmuster.

Charakteristische serologische Marker für diese Form der angeborenen Hepatitis B sind HBsAg, HBeAg und Gesamt-Anti-HBc; HBV-DNA wird nicht immer nachgewiesen.

Deutlich seltener manifestiert sich die angeborene Hepatitis B als akute zyklische Erkrankung. Die präikterische Phase wird nicht erkannt. Vergiftungssymptome in Form von Lethargie, Angstzuständen, Appetitlosigkeit und subfebrilem Fieber treten von Geburt an auf. Gelbsucht manifestiert sich am 1. oder 2. Lebenstag, verstärkt sich über mehrere Tage und wird oft als mittelschwer charakterisiert. Eine Hepatomegalie liegt bei allen Patienten mit manifestem Verlauf vor, die meisten von ihnen haben ein hepatosplenisches Syndrom. Das hämorrhagische Syndrom entwickelt sich in Form eines petechialen Ausschlags an Rumpf und Extremitäten sowie Blutungen an den Injektionsstellen.

Biochemische Veränderungen im Blutserum sind signifikant. Der Gesamtbilirubingehalt steigt um das 3- bis 6-fache an, wobei die konjugierte Fraktion überwiegt, wenn auch nicht immer. Charakteristisch ist eine Hyperfermentämie: Die ALT-Aktivität übersteigt die Norm um das 4- bis 6-fache, die AST-Aktivität um das 3- bis 4-fache; die Aktivität der alkalischen Phosphatase und des GPTP kann um das 2- bis 3-fache ansteigen. Die Prothrombinkomplex-Indikatoren sinken auf 50 % oder mehr.

In 20–30 % der Fälle manifestiert sich die angeborene Hepatitis B mit einem ausgeprägten cholestatischen Syndrom. Dabei erreicht die Gelbsucht einen schweren Grad und der Gesamtbilirubinspiegel ist mindestens zehnmal höher als normal, wobei die konjugierte Fraktion deutlich überwiegt. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase und des GTTP ist signifikant erhöht. Gleichzeitig steigt bei diesen Patienten die Aktivität von ALT und AST im Vergleich zur Norm leicht an – um das 2- bis 3-Fache.

Die Ultraschalluntersuchung von Patienten mit manifester kongenitaler Hepatitis B zeigt eine erhöhte Leberechodichte und eine Verdickung der Gallenblasenwände; jeder zweite Patient weist eine abnorme Entwicklung der Gallenblase auf, häufig eine Pankreatopagie. Die serologische Analyse dieser Patienten zeigt HBsAg, Anti-HBc-Klassen IgM und IgG und nicht immer HBV-DNA.

Varianten des Verlaufs der angeborenen Hepatitis B

Eine akute angeborene Hepatitis B kann schwerwiegend verlaufen; in einigen Fällen endet sie fulminant und tödlich. In den meisten Fällen verläuft sie jedoch mit einer allmählichen (innerhalb von 3-7 Monaten) Abheilung der Krankheit. Die Gelbsucht verschwindet erstmals nach 1-5 Monaten, bei der cholestatischen Variante hält sie jedoch bis zu 6 Monate an. Die Aktivität der Leberenzyme nimmt ab und normalisiert sich nach 3-6 Monaten. Auch der Bilirubinspiegel sinkt, bleibt aber bei der cholestatischen Variante bis zu einem halben Prozentpunkt erhöht. Am längsten hält die Hepatomegalie an, in einigen Fällen – die Hepatosplenomegalie – bis zu 12 Monate und länger.

Gleichzeitig zeigt die überwiegende Mehrheit dieser Patienten im sechsten Lebensmonat das Verschwinden von HBsAg aus dem Kreislauf und das Auftreten von Anti-HBs. Bei einigen Kindern erfolgt die Serokonversion von HBsAg zu Anti-HBs erst später – im zweiten bis dritten Monat. Bei allen Kindern ist vor dem Hintergrund der HBsAg-Serokonversion keine HBV-DNA mehr nachweisbar. Kinder mit angeborener Hepatitis B zeigen im Vergleich zu gesunden Kindern eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung – der Beobachtungszeitraum beträgt bis zu drei Jahre.

Eine andere Situation ist bei der symptomarmen primären chronischen kongenitalen Hepatitis B zu beobachten. Die Erkrankung verläuft schleichend, mit langsamer Normalisierung der Enzymaktivität über 7–8 Monate, anschließend jedoch mit periodischem Anstieg. Charakteristisch sind eine persistierende Hepatomegalie oder ein hepatosplenisches Syndrom, die nach 12 Lebensmonaten anhalten. Diese Variante der kongenitalen Hepatitis B ist durch eine verlängerte HBs-Angigenämie gekennzeichnet, die im 2. und 3. Lebensjahr anhält; in diesem Fall ist HBV-DNA auch im Blutserum über lange Zeit nachweisbar.

Im Ultraschall zeigt sich eine diffuse Zunahme der Echogenität des Leberparenchyms, die bei der Untersuchung über die nächsten Jahre anhält. In einigen Fällen wird die Entwicklung einer Leberzirrhose festgestellt.

Diagnose einer angeborenen Hepatitis B

Derzeit werden alle schwangeren Frauen auf das Vorhandensein von Hepatitis-B-Virusmarkern, vor allem HBsAg, untersucht. Wird bei Schwangeren eine chronische HBV-Infektion oder eine akute Hepatitis B diagnostiziert, besteht die Sorge, dass es zu einer pränatalen Infektion des Fötus und der Entwicklung einer angeborenen Hepatitis kommen kann.

Für die Diagnostik einer angeborenen Hepatitis B ist der Nachweis von Hepatitis-B-Markern bei Neugeborenen von entscheidender Bedeutung. Diese sind HBsAg, Anti-HBc-IgM und HBV-DNA. Es besteht Bedarf an einer Differentialdiagnostik der angeborenen Hepatitis B mit Atresie der extrahepatischen Gallengänge. Im Falle einer angeborenen Pathologie der Gallenwege aufgrund einer Atresie hat das Kind von Geburt an oder während des ersten Lebensmonats Gelbsucht, verfärbten Stuhl und dunklen Urin. Die Gelbsucht nimmt allmählich zu, bis sie ein stagnierendes, safranfarbenes Aussehen erreicht. Der Stuhl ist ständig acholisch, der Urin ist aufgrund des Gallenfarbstoffs intensiv gefärbt. Die Leber vergrößert sich allmählich mit allmählicher Verdichtung des Parenchyms. Im Alter von 4–6 Lebensmonaten wird die Leber aufgrund der sich entwickelnden biliären Zirrhose dichter und sehr dichter. Die Milz ist von Geburt an nicht vergrößert, vergrößert sich aber mit der Entwicklung einer Zirrhose. Wenn sich in den ersten Lebensmonaten der Allgemeinzustand von Kindern wenig ändert, nimmt bereits im 3.-4. Monat die Lethargie stark zu, es wird eine schlechte Gewichtszunahme festgestellt, das Bauchvolumen nimmt aufgrund von Hepatosplenomegalie und Blähungen zu

Das Blutserum weist ständig hohe Werte an konjugiertem Bilirubin und Gesamtcholesterin sowie eine deutlich erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase und GPGP, 5-Nukleotidase und anderer von der Leber ausgeschiedener Enzyme auf, während die Aktivität von ALT, AST und anderen Leberzellenzymen im Normbereich bleibt.

In diesem Fall können bei Patienten mit Atresie der extrahepatischen Gallenwege Marker des Hepatitis-B-Virus nachgewiesen werden, was auf eine Infektion des Patienten mit dem Hepatitis-B-Virus in den frühen Entwicklungsstadien und die Beteiligung einer HBV-Infektion an der Entstehung dieses Defekts hindeutet. Folglich unterscheidet sich die Atresie der extrahepatischen Gallenwege im klinischen Bild von der angeborenen Hepatitis B durch das stetige Fortschreiten der Gelbsucht und die Symptome einer sich entwickelnden biliären Leberzirrhose.

Außerdem müssen Varianten der Gelbsucht ausgeschlossen werden, die durch Konflikte bei der Blutgruppe oder dem Rhesusfaktor sowie Defekte im Enzymsystem der Erythrozyten verursacht werden.

In einigen Fällen sollte eine Differentialdiagnose mit anderen neonatalen Hepatitis-Erkrankungen wie Cytometallovirus, Toxoplasmose, Chlamydien usw. durchgeführt werden. In diesem Fall sollte auf die Geburtsgeschichte der Mutter und die Kombination von Symptomen einer Leberschädigung mit anderen Manifestationen einer intrauterinen Infektion (Fehlbildungen des Zentralnervensystems, des Herzens, der Nieren, des Magen-Darm-Trakts) geachtet werden. Die endgültige Differenzierung erfolgt basierend auf den Ergebnissen serologischer Studien für Marker verschiedener Erreger der angeborenen Hepatitis, einschließlich früher IgM-Antikörper gegen Erreger und deren Genome.

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Behandlung der angeborenen Hepatitis B

Bei der komplexen Behandlung der angeborenen Hepatitis B wird bei schwerer Intoxikation eine entgiftende parenterale Therapie mit 5%igen und 10%igen Glucoselösungen, Ringer-Lösung und Rheopolyglucin durchgeführt. Bei Cholestase werden Sorbentien, Ursofal und Hepatoprotektor verabreicht, bei einem signifikanten Anstieg des freien Bilirubinspiegels wird Phenobarbital verschrieben.

Es gibt Berichte über eine positive Wirkung von Viferon bei angeborener Hepatitis B: Unter dem Einfluss dieses Interferon-Alpha wurde eine deutlich schnellere Umkehrdynamik der klinischen und biochemischen Manifestationen der Hepatitis und eine Verkürzung der Intoxikationsdauer beobachtet.

Prävention von angeborener Hepatitis B

Da angeborene Hepatitis B im Mutterleib übertragen wird, ist eine Impfung wirkungslos. Da sich der Zeitpunkt der Infektion jedoch nicht vorhersagen lässt, müssen alle Kinder von Müttern mit Hepatitis B oder Trägern des Virus innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt den Hepatitis-B-Impfstoff gemäß dem 0-1-2-12-Monats-Schema in Kombination mit Antihepatitis-Immunglobulin erhalten.