Studie unterstreicht Bedarf an zelltypspezifischen Therapien für HIV

Forscher der University of Illinois haben gezeigt, wie wichtig es ist, bei der Behandlung von HIV gezielt auf bestimmte Zelltypen abzuzielen. Ihre Studie, die in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, ist eine der ersten, die die differenziellen oder zelltypspezifischen Auswirkungen der Modulation der HIV-Latenz auf myeloide Zellen untersucht. Zellen, eine Art von Immunzellen, die im Knochenmark produziert werden.

Eines der größten Hindernisse bei der Eliminierung der HIV-Infektion ist die Kontrolle der Latenz oder des Zeitraums, in dem eine infizierte Zelle inaktiv ist und kein Virus produzieren kann. Latente HIV-Zellen sammeln sich im Körper an Orten, die als Reservoirs bezeichnet werden. Latente Reservoirs sind problematisch, da sie jederzeit mit der Virusproduktion beginnen können.

Um die Krankheit vollständig auszurotten, müssen alle latenten Zellen aus dem Körper entfernt werden oder es muss eine dauerhafte Resistenz gegen Aktivierungsreize bestehen. Eine Reaktivierung kann jedoch durch eine Reihe von Faktoren verursacht werden, darunter Signale, die die Differenzierung myeloider Zellen steuern.

Die Regulierung der HIV-Latenz in Monozyten-abgeleiteten Makrophagen (MDMs) kann ein Risiko für die Ausbreitung des Virus darstellen. Die Differenzierung von Monozyten in Makrophagen kann eine HIV-Reaktivierung verursachen und möglicherweise die Ausbreitung des Virus in Gewebe fördern (oben links). Der klinische Kandidat Auranofin reduziert die virale DNA im Blut und fördert die HIV-Latenz in T-Zellen und Monozyten, verursacht jedoch eine HIV-Reaktivierung in MDMs (unten links). Bei MDM gehen wir davon aus, dass die Hemmung von TrxR durch Auranofin zur Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt, die eine Aktivierung von NF-κB und des HIV-LTR-Promoters (rechts) verursachen. Die Hemmung von TrxR reduziert möglicherweise die Substratreduktion, indem sie das Tat-Protein überwiegend oxidiert bleiben lässt, wo es an TAR binden und die HIV-Transkription initiieren kann. Quelle: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Seit vielen Jahren konzentriert sich die Forschung zur Heilung von HIV auf zwei Ansätze, die als „Shock and Kill“ und „Block and Lock“ bekannt sind. Erstere aktiviert in Verbindung mit einer antiretroviralen Therapie latent infizierte Zellen und tötet sie durch Apoptose oder programmierten Zelltod ab, während letztere infizierte Zellen in einen tiefen latenten Zustand versetzt, aus dem sie sich nicht mehr selbst reaktivieren können.

Die Forschung zu diesen Techniken konzentrierte sich traditionell auf eine Art weißer Blutkörperchen, die sogenannten T-Zellen, die das Hauptziel der HIV-Infektion sind. Latente Reservoirs bestehen jedoch nicht nur aus T-Zellen; tatsächlich enthalten sie Dutzende verschiedener Zelltypen, jeder mit seinem eigenen, einzigartigen Muster der HIV-Genexpression.

„Es gibt eine enorme Vielfalt an Zellen, sogar innerhalb einer einzigen Linie“, sagte Collin Kieffer, Assistenzprofessor für Mikrobiologie und Autor des Artikels. „Die Variabilität der Reaktion in diesen Reservoirs nimmt mit jedem neuen Zelltyp zu.“

Alexandra Blanco, eine Doktorandin in Kieffers Labor, wollte Zelltypen untersuchen, die in der traditionellen HIV-Forschung übersehen worden waren. Sie konzentrierte sich auf myeloide Zellen und erzeugte eine Klonbibliothek mit 70 Populationen latent infizierter Monozyten. Anschließend analysierte Blanco die Klonpopulationen und ihre Reaktionen auf die Aktivierung. Die Reaktionen variierten erheblich, was die große Vielfalt innerhalb eines einzigen Zelltyps unterstreicht.

Diese Beobachtung wirft eine neue Frage auf: Zeigen unterschiedliche Zelltypen wirklich unterschiedliche Reaktionen auf HIV-Latenzbehandlungen? Tatsächlich zeigten die Ergebnisse ihrer Studie, dass einige Anti-HIV-Latenztherapeutika die Latenz in T-Zellen und Monozyten fördern können, während sie in Makrophagen die Latenz umkehren können.

„Nicht alle Zellen im Körper sind gleich“, sagte Kieffer. „Daher ist es verständlich, dass nicht alle infizierten Zellen auf die gleiche Weise auf das Virus reagieren.“

Ihre Arbeit unterstreicht die Notwendigkeit, bei zukünftigen HIV-Behandlungen alle Zelltypen und die mögliche Reaktion jeder Zelle auf potenzielle Therapien zu berücksichtigen.

Ihre Erkenntnisse basieren auf der Forschung von Roy Dar, einem ehemaligen Bioingenieursprofessor aus Illinois, dessen Labor die Heterogenität der HIV-Genexpression untersuchte.

„Er hat damit angefangen und wir haben es übernommen und dahin gebracht, wo es heute ist“, sagte Kieffer. "Die Zusammenarbeit hat diese Ergebnisse also wirklich in Gang gesetzt. Sie hat unserem Labor eine neue Richtung gegeben und wir sind wirklich begeistert davon."

Ein weiteres und unerwartetes Ergebnis von Blancos Analyse zeigte Veränderungen in Zellgröße und -form als Reaktion auf eine Infektion, was darauf hindeutet, dass HIV die Zellmorphologie verändern könnte. Blancos nächstes Ziel ist es, die biologischen Mechanismen zu bestimmen, die diesen phänotypischen Veränderungen zugrunde liegen.

Kieffer und seine Labormitglieder freuen sich auch darauf, ihre Ergebnisse, die größtenteils an einer Zelllinie erzielt wurden, in Primärzellen zu replizieren. Die Replikation der Ergebnisse in einem menschenähnlicheren Modell würde die klinische Relevanz der Studie verbessern, erklärte Kieffer.

"Wir möchten größere Screenings in T-Zellen, Monozyten und Makrophagen durchführen, um potenzielle Medikamente zu identifizieren, die in all diesen Zelltypen wirken könnten", sagte Blanco. „Wir könnten noch mehr Moleküle finden, die sich nicht zelltypspezifisch verhalten.“