Erstes menschliches Mini-Gehirn mit funktionsfähiger Blut-Hirn-Schranke geschaffen

Neue Forschungen eines von Experten des Cincinnati Children's geleiteten Teams haben das weltweit erste Miniatur-Menschenhirn mit einer voll funktionsfähigen Blut-Hirn-Schranke (BBB) geschaffen.

Dieser bedeutende Durchbruch, der in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell veröffentlicht wurde, verspricht, das Verständnis zu beschleunigen und die Behandlung einer Vielzahl von Hirnerkrankungen zu verbessern, darunter Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Hirnkrebs, Alzheimer, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen.

„Das Fehlen eines authentischen menschlichen BBB-Modells war ein großes Hindernis bei der Erforschung neurologischer Erkrankungen“, sagte der leitende Studienautor Dr. Ziyuan Guo.

„Unser Durchbruch beinhaltet die Erzeugung menschlicher BBB-Organoide aus menschlichen pluripotenten Stammzellen, die die neurovaskuläre Entwicklung des Menschen nachahmen, um eine genaue Darstellung der Barriere in wachsendem, funktionierendem Hirngewebe zu erstellen. Dies ist ein wichtiger Fortschritt, da die Tiermodelle, die wir derzeit verwenden, die menschliche Gehirnentwicklung und die Funktionalität der BBB nicht genau widerspiegeln.“

Was ist die Blut-Hirn-Schranke?

Im Gegensatz zum Rest der In unserem Körper haben die Blutgefäße im Gehirn eine zusätzliche Schicht dicht gepackter Zellen, die die Größe der Moleküle, die vom Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem (ZNS) gelangen können, stark begrenzt.

Eine richtig funktionierende Barriere unterstützt die Gesundheit des Gehirns, indem sie das Eindringen schädlicher Substanzen verhindert und gleichzeitig lebenswichtigen Nährstoffen den Weg ins Gehirn ermöglicht. Dieselbe Barriere verhindert jedoch auch, dass viele potenziell nützliche Medikamente das Gehirn erreichen. Darüber hinaus werden mehrere neurologische Störungen verursacht oder verschlimmert, wenn sich die BBB nicht richtig bildet oder zu zerfallen beginnt.

Erhebliche Unterschiede zwischen dem menschlichen und dem tierischen Gehirn haben dazu geführt, dass viele vielversprechende neue Medikamente, die an Tiermodellen entwickelt wurden, später in Studien am Menschen nicht die erwartete Wirkung zeigten.

„Jetzt haben wir durch Stammzellbioengineering eine innovative Plattform auf der Basis menschlicher Stammzellen entwickelt, die es uns ermöglicht, die komplexen Mechanismen zu untersuchen, die die Funktion und Funktionsstörung der BBB steuern. Dies bietet beispiellose Möglichkeiten für die Entdeckung neuer Medikamente und therapeutischer Eingriffe“, sagt Guo.

Überwindung eines seit langem bestehenden Problems

Forschungsteams auf der ganzen Welt arbeiten mit Hochdruck an der Entwicklung von Gehirnorganoiden – winzigen, wachsenden 3D-Strukturen, die die frühen Stadien der Gehirnbildung nachahmen. Im Gegensatz zu Zellen, die in einer flachen Laborschale gezüchtet werden, sind die Zellen von Organoiden miteinander verbunden. Sie organisieren sich selbst zu kugelförmigen Formen und „kommunizieren“ miteinander, genau wie menschliche Zellen während der Embryonalentwicklung.

Cincinnati Children's ist führend bei der Entwicklung anderer Arten von Organoiden, darunter der weltweit ersten funktionsfähigen Darm-, Magen- und Speiseröhrenorganoide. Bislang ist es jedoch keinem Forschungszentrum gelungen, ein Gehirnorganoid zu entwickeln, das eine spezielle Barriereschicht enthält, die in den Blutgefäßen des menschlichen Gehirns vorkommt.

Wir nennen sie neue Modelle „BBB-Assembloide“

Das Forschungsteam nannte sein neues Modell „BBB-Assembloide“. Ihr Name spiegelt die Leistung wider, die diesen Durchbruch ermöglicht hat. Diese Assembleloide kombinieren zwei verschiedene Arten von Organoiden: Gehirnorganoide, die menschliches Gehirngewebe nachbilden, und Blutgefäßorganoide, die Gefäßstrukturen nachahmen.

Der Kombinationsprozess begann mit Gehirnorganoiden mit einem Durchmesser von 3–4 Millimetern und Blutgefäßorganoiden mit einem Durchmesser von etwa 1 Millimeter. Im Laufe von etwa einem Monat verschmolzen diese separaten Strukturen zu einer einzigen Kugel mit einem Durchmesser von knapp über 4 Millimetern (etwa 1/8 Zoll oder etwa der Größe eines Sesamkorns).

Bildbeschreibung: Der Prozess der Verschmelzung zweier Arten von Organoiden zur Schaffung eines menschlichen Gehirnorganoids, das die Blut-Hirn-Schranke enthält. Bildnachweis: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Diese integrierten Organoide rekapitulieren viele der komplexen neurovaskulären Interaktionen, die im menschlichen Gehirn beobachtet werden, aber sie sind keine vollständigen Modelle des Gehirns. Beispielsweise enthält das Gewebe keine Immunzellen und hat keine Verbindungen zum restlichen Nervensystem des Körpers.

Die Forschungsteams des Cincinnati Children's Hospital haben weitere Fortschritte bei der Verschmelzung und Schichtung von Organoiden aus verschiedenen Zelltypen erzielt, um komplexere „Organoide der nächsten Generation“ zu schaffen. Diese Fortschritte haben zu neuen Arbeiten zur Schaffung von Gehirnorganoiden beigetragen.

Es ist wichtig zu beachten, dass BBB-Assembloide mithilfe neurotypischer menschlicher Stammzellen oder Stammzellen von Menschen mit bestimmten Gehirnerkrankungen gezüchtet werden können und somit Genvarianten und andere Erkrankungen widerspiegeln, die zu einer Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke führen können.

Erster Proof of Concept

Um den potenziellen Nutzen der neuen Assembloide zu demonstrieren, verwendete das Forschungsteam eine von Patienten stammende Stammzelllinie, um Assembloide zu schaffen, die die wichtigsten Merkmale einer seltenen Gehirnerkrankung namens zerebrale kavernöse Fehlbildung genau nachbildeten.

Diese genetische Störung, die durch eine Störung der Integrität der Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet ist, führt zur Bildung von Ansammlungen abnormaler Blutgefäße im Gehirn, die oft wie Himbeeren aussehen. Die Störung erhöht das Schlaganfallrisiko erheblich.

„Unser Modell hat den Krankheitsphänotyp genau reproduziert und neue Einblicke in die molekulare und zelluläre Pathologie zerebrovaskulärer Erkrankungen geliefert“, sagt Guo.

Potenzielle Anwendungen

Die Co-Autoren sehen viele potenzielle Anwendungen für die BBB-Assembleloide:

• Personalisiertes Arzneimittelscreening: Von Patienten stammende BBB-Assembleloide können als Avatare dienen, um Therapien auf der Grundlage ihrer einzigartigen genetischen und molekularen Profile auf Patienten zuzuschneiden.
• Krankheitsmodellierung: Für eine Reihe neurovaskulärer Erkrankungen, darunter seltene und genetisch komplexe Erkrankungen, fehlen gute Modellsysteme für die Forschung. Erfolgreiche BBB-Assemblys könnten die Entwicklung von menschlichen Hirngewebemodellen für weitere Erkrankungen beschleunigen.
• Durchsatzstarke Arzneimittelentdeckung: Die Ausweitung der Assemblyloide-Produktion könnte eine genauere und schnellere Analyse ermöglichen, ob potenzielle Hirnmedikamente die BBB effektiv passieren können.
• Tests auf Umweltgifte: BBB-Assembleloide basieren häufig auf Tiermodellsystemen und können helfen, die toxischen Auswirkungen von Umweltschadstoffen, Arzneimitteln und anderen chemischen Verbindungen zu bewerten.
• Entwicklung von Immuntherapien: Durch die Erforschung der Rolle der BBB bei neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen könnten neue Assembleloide die Verabreichung von Immuntherapien an das Gehirn unterstützen.
• Biotechnik und Biomaterialforschung: Biomedizinische Ingenieure und Materialwissenschaftler können das Labormodell der BBB nutzen, um neue Biomaterialien, Arzneimittelverabreichungsvehikel und Strategien zur Gewebezüchtung zu testen.

„Insgesamt stellen BBB-Assembleloide eine revolutionäre Technologie mit weitreichenden Auswirkungen auf die Neurowissenschaft, Arzneimittelentdeckung und personalisierte Medizin dar“, sagt Guo.