Das erste menschliche Minigehirn mit einer funktionierenden Blut-Hirn-Schranke wurde geschaffen

Neue Forschungsergebnisse eines von Experten des Cincinnati Children's geleiteten Teams haben zur Entwicklung des weltweit ersten menschlichen Mini-Gehirns mit einer voll funktionsfähigen Blut-Hirn-Schranke (BHS) geführt.

Dieser bedeutende Durchbruch, der in der Fachzeitschrift Cell Stem Cell veröffentlicht wurde, verspricht ein schnelleres Verständnis und eine verbesserte Behandlung einer breiten Palette von Gehirnerkrankungen, darunter Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Hirntumore, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen.

„Das Fehlen eines authentischen menschlichen BBB-Modells war ein großes Hindernis bei der Erforschung neurologischer Erkrankungen“, sagte der leitende Studienautor Dr. Ziyuan Guo.

Unser Durchbruch besteht in der Erzeugung menschlicher BBB-Organoide aus menschlichen pluripotenten Stammzellen, die die neurovaskuläre Entwicklung des Menschen nachahmen, um eine genaue Darstellung der Barriere in wachsendem, funktionierendem Hirngewebe zu erstellen. Dies ist ein wichtiger Fortschritt, da die Tiermodelle, die wir derzeit verwenden, die menschliche Gehirnentwicklung und BBB-Funktionalität nicht genau widerspiegeln.

Was ist die Blut-Hirn-Schranke?

Anders als im Rest unseres Körpers verfügen die Blutgefäße im Gehirn über eine zusätzliche Schicht dicht gepackter Zellen, die die Größe der Moleküle, die aus dem Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem (ZNS) gelangen können, stark begrenzen.

Eine gut funktionierende Barriere hält das Gehirn gesund, indem sie das Eindringen schädlicher Substanzen verhindert und gleichzeitig lebenswichtige Nährstoffe ins Gehirn gelangen lässt. Dieselbe Barriere verhindert jedoch auch, dass viele potenziell nützliche Medikamente ins Gehirn gelangen. Darüber hinaus werden verschiedene neurologische Erkrankungen verursacht oder verschlimmert, wenn sich die Blut-Hirn-Schranke nicht richtig ausbildet oder zu zerfallen beginnt.

Erhebliche Unterschiede zwischen dem menschlichen und dem tierischen Gehirn haben dazu geführt, dass viele vielversprechende neue Medikamente, die an Tiermodellen entwickelt wurden, später bei Tests am Menschen die Erwartungen nicht erfüllen.

„Mithilfe der Stammzellbiotechnik haben wir nun eine innovative Plattform auf Basis menschlicher Stammzellen entwickelt, die es uns ermöglicht, die komplexen Mechanismen zu untersuchen, die die Funktion und Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke steuern. Dies bietet beispiellose Möglichkeiten für die Arzneimittelforschung und therapeutische Eingriffe“, sagt Guo.

Überwindung eines langjährigen Problems

Forschungsteams weltweit arbeiten mit Hochdruck an der Entwicklung von Gehirn-Organoiden – winzigen, wachsenden dreidimensionalen Strukturen, die die frühen Stadien der Gehirnentwicklung nachahmen. Im Gegensatz zu Zellen, die in einer flachen Laborschale gezüchtet werden, sind Organoidzellen miteinander verbunden. Sie organisieren sich selbst zu kugelförmigen Formen und „kommunizieren“ miteinander, genau wie menschliche Zellen während der Embryonalentwicklung.

Cincinnati Children's ist führend in der Entwicklung anderer Organoide, darunter die weltweit ersten funktionsfähigen Darm-, Magen- und Speiseröhren-Organoide. Bisher war es jedoch keinem Forschungszentrum gelungen, ein Gehirn-Organoid zu erschaffen, das die spezielle Barriereschicht der Blutgefäße des menschlichen Gehirns enthält.

Wir nennen sie neue Modelle "BBB-Assembloide"

Das Forschungsteam nannte sein neues Modell „BBB-Assembloide“. Ihr Name spiegelt die Leistung wider, die diesen Durchbruch ermöglichte. Diese Assembloide kombinieren zwei verschiedene Arten von Organoiden: Gehirnorganoide, die menschliches Hirngewebe nachbilden, und Blutgefäßorganoide, die Gefäßstrukturen nachahmen.

Der Zusammenführungsprozess begann mit Gehirn-Organoiden mit einem Durchmesser von drei bis vier Millimetern und Blutgefäß-Organoiden mit etwa einem Millimeter Durchmesser. Im Laufe eines Monats verschmolzen diese separaten Strukturen zu einer einzigen Kugel mit einem Durchmesser von etwas mehr als vier Millimetern (etwa 1/8 Zoll oder etwa der Größe eines Sesamkorns).

Bildbeschreibung: Der Prozess der Fusion zweier Organoidtypen zur Schaffung eines menschlichen Gehirnorganoids mit integrierter Blut-Hirn-Schranke. Bildnachweis: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Diese integrierten Organoide bilden viele der komplexen neurovaskulären Interaktionen des menschlichen Gehirns nach, stellen aber keine vollständigen Gehirnmodelle dar. So enthält das Gewebe beispielsweise keine Immunzellen und hat keine Verbindungen zum restlichen Nervensystem des Körpers.

Die Forschungsteams des Cincinnati Children's Hospital haben weitere Fortschritte bei der Fusion und Schichtung von Organoiden aus verschiedenen Zelltypen erzielt, um komplexere „Organoide der nächsten Generation“ zu schaffen. Diese Fortschritte haben zu neuen Arbeiten zur Schaffung von Gehirn-Organoiden beigetragen.

Wichtig ist, dass BBB-Anordnungen mithilfe neurotypischer menschlicher Stammzellen oder Stammzellen von Menschen mit bestimmten Gehirnerkrankungen gezüchtet werden können und so Genvarianten und andere Zustände widerspiegeln, die zu einer Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schrankenfunktion führen können.

Erster Proof of Concept

Um den potenziellen Nutzen der neuen Assembloide zu demonstrieren, verwendete das Forschungsteam eine Reihe von Stammzellen von Patienten, um Assembloide zu erstellen, die wichtige Merkmale einer seltenen Gehirnerkrankung namens zerebrale kavernöse Malformation genau reproduzierten.

Diese genetische Störung, die durch eine Störung der Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet ist, führt zu Ansammlungen abnormaler Blutgefäße im Gehirn, die oft an Himbeeren erinnern. Die Störung erhöht das Schlaganfallrisiko erheblich.

„Unser Modell hat den Krankheitsphänotyp genau nachgebildet und neue Erkenntnisse zur molekularen und zellulären Pathologie zerebrovaskulärer Erkrankungen geliefert“, sagt Guo.

Potenzielle Anwendungen

Die Co-Autoren sehen eine Vielzahl potenzieller Anwendungen für BBB-Baugruppen:

• Personalisiertes Arzneimittelscreening: Von Patienten stammende BBB-Bausteine können als Avatare dienen, um die Therapie auf der Grundlage der individuellen genetischen und molekularen Profile der Patienten individuell anzupassen.
• Krankheitsmodellierung: Für eine Reihe neurovaskulärer Erkrankungen, darunter seltene und genetisch komplexe, fehlen geeignete Modellsysteme für die Forschung. Erfolgreiche BHS-Assemblierungen könnten die Entwicklung menschlicher Hirngewebemodelle für ein breiteres Spektrum an Erkrankungen beschleunigen.
• Arzneimittelforschung mit hohem Durchsatz: Eine Ausweitung der Assembloid-Produktion könnte eine genauere und schnellere Analyse ermöglichen, ob potenzielle Gehirnmedikamente die Blut-Hirn-Schranke wirksam überwinden können.
• Tests auf Umweltgifte: BBB-Baugruppen basieren häufig auf Tiermodellsystemen und können bei der Beurteilung der toxischen Wirkungen von Umweltschadstoffen, Arzneimitteln und anderen chemischen Verbindungen helfen.
• Entwicklung von Immuntherapien: Durch die Erforschung der Rolle der Blut-Hirn-Schranke bei neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen können neue Baugruppen die Verabreichung von Immuntherapien an das Gehirn unterstützen.
• Bioingenieurwesen und Biomaterialforschung: Biomedizintechniker und Materialwissenschaftler können die Verfügbarkeit eines Labor-BBB-Modells nutzen, um neue Biomaterialien, Arzneimittelträger und Strategien für das Tissue Engineering zu testen.

„Insgesamt stellen BBB-Baugruppen eine revolutionäre Technologie mit weitreichenden Auswirkungen auf die Neurowissenschaften, die Arzneimittelforschung und die personalisierte Medizin dar“, sagt Guo.