Behandlung von Fettleibigkeit durch Hemmung des NMDA-Rezeptors, der auf GLP-1 abzielt

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Studie entwickelten Forscher ein neues bimodales Medikament namens MK-801, das Fettleibigkeit, Hyperglykämie und Dyslipidämie in Mausmodellen mit Stoffwechselerkrankungen erfolgreich behandelt, indem es den Antagonismus des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDA) mit dem Antagonismus des Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptors (GLP-1) kombiniert.

Der NMDA-Rezeptor ist ein wichtiger Ionenkanal im Gehirn, der die Homöostase des Körpergewichts beeinflusst. Fettleibigkeit wird mit glutamaterger Neurotransmission und synaptischer Plastizität in Verbindung gebracht, die durch NMDA-Rezeptoren vermittelt werden.

Bei Mäusen erhöht die Hemmung der NMDA-Rezeptorfunktion im Hirnstamm die kurzfristige Nahrungsaufnahme, aber der Antagonismus dieser Rezeptoren im Hypothalamus reduziert die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht.

NMDA-Rezeptor-Inhibitoren wie MK-801 und Memantin führen bei Ratten zu Gewichtsverlust und bei Nagetieren und Primaten zu einer verringerten Nahrungsaufnahme. Diese Antagonisten unterdrücken auch Essattacken beim Menschen.

In dieser Übersicht haben Forscher eine neue Verbindung namens MK-801 entwickelt, die einen kleinen molekularen Antagonisten mit einem Peptidagonisten zur Behandlung von Fettleibigkeit kombiniert.

MK-801 ist ein niedermolekularer ionotroper Rezeptormodifikator, der auf den G-Protein-gekoppelten Rezeptor abzielt. Um die mit der unspezifischen Blockade von NMDA-Rezeptoren verbundenen Probleme zu vermeiden, entwickelte das Team eine peptidbasierte Wirkstoffkombination aus dem NMDA-Rezeptorinhibitor MK-801 und einem GLP-1-Analogon.

Sie verwendeten eine reduzierbare Disulfidbindung, um redoxsensitive Mechanismen zu entwickeln, die die intrazelluläre Freisetzung von MK-801 sicherstellen und so eine summative zelluläre GLP-1-Agonisten- und NMDA-Antagonistenaktivität ermöglichen.

Die Forscher entwickelten MK-801, indem sie die Peptide nach der Herstellung des Disulfid-Linkers spalteten und reinigten und die Fähigkeit der Verbindung zur Protraktionsübertragung untersuchten. Nach der Reaktion mit einem aminhaltigen Medikament funktionalisierten sie den Disulfid-Linker.

Sie wurden in vitro mittels Umkehrphasen-Ultra-Performance-Flüssigkeitschromatographie (UPLC) und Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer (BRET)-Tests untersucht.

Es wurden auch Konjugate mit verschiedenen Peptidanaloga entwickelt, darunter Peptid YY (PYY), Glucose-insulinotropes Peptid (GIP) und ein GIP/GLP-1-Co-Agonist. Diese Konjugate können die Wirksamkeit der Gewichtsabnahme steigern.

Die Forscher untersuchten die glukometabolischen Eigenschaften von MK-801 in einem db/db-diabetischen Mausmodell und bei zweigeschlechtlichen männlichen Sprague-Dawley (SD)-Ratten. Sie untersuchten das negative Profil von MK-801-GLP-1, insbesondere seine Auswirkungen auf Hyperthermie und Hyperlokomotion.

Sie führten Studien zur metabolischen Phänotypisierung und indirekten Kalorimetrie an DIO C57BL/6J-Mäusen durch. Nach der Dosisbestimmung bewerteten sie die metabolischen Effekte in vivo durch Vergleich von MK-801-GLP-1 mit der MK-801-Therapie und Vehikeln.

Das Team bestätigte die Wirksamkeit von MK-801-GLP-1 bei der Regulierung des Energiehaushalts durch Normalisierung des Körpergewichts und der Fettmasse im Vergleich zu altersentsprechenden Kontrollpersonen.

Sie führten vergleichende transkriptomische Studien durch, um die Auswirkungen des Konjugats auf den Hirnstamm und das mesolimbische Belohnungssystem zu bestimmen. Der signifikante Unterschied im Gewichtsverlust zwischen den beiden Behandlungen könnte die Interpretation der Veränderungen in der Transkriptionsregulation erschweren.

Tägliche subkutane Injektionen von MK-801 führten zu einer dosisabhängigen Reduktion der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts. Eine chronische Therapie hingegen verstärkte Hyperthermie und Hyperlokomotion und war daher für die Behandlung von Adipositas ungeeignet.

In verschiedenen Nagetiermodellen für Stoffwechselerkrankungen und Fettleibigkeit korrigierte die Behandlung mit der Kombination MK-801-GLP-1 Fettleibigkeit, Diabetes und Dyslipidämie signifikant.

Signifikante Unterschiede in den proteomischen und transkriptomischen Reaktionen hypothalamischer Zellen, die mit synaptischer Plastizität und glutamaterger Übertragung verbunden sind, weisen darauf hin, dass das Konjugat neurostrukturelle Veränderungen in Neuronen hervorrufen kann, die Glucagon-ähnliches Peptid-1 exprimieren.

Die Gewichtsreduktionsvorteile von MK-801 könnten auf eine Kombination aus Auswirkungen auf den Energiehaushalt und einer Störung der Essgewohnheiten zurückzuführen sein. Die doppelte Wirkung der NMDA-Hemmung auf Nahrungsmittel kann die Gewichtsverlustwirkung systemischer NMDA-Antagonisten verringern.

Die signifikante Gewichtsverlustwirkung des MK-801-GLP-1-Konjugats sowie die robusten hypothalamischen Veränderungen der mit der Neuroplastizität des NMDA-Rezeptors in Zusammenhang stehenden Proteine und Transkripte lassen darauf schließen, dass durch Glucagon-ähnliches Peptid-1 vermittelte, zielgerichtete Veränderungen in der Bioverteilung der Verbindung die MK-801-Abgabe an vagale Afferenzen und Zielneuronenzellen im Nucleus tractus solitarius (NTS) wirksam umgehen können.

MK-801-GLP-1 reduzierte das Körpergewicht bei Mäusen synergistisch, was zu einer Gewichtsreduktion von 23 % im Vergleich zum Vehikel im Vergleich zu dosierten Monotherapien führte.

Bei DIO-Mäusen senkte eine einzelne Injektion von GLP-1 oder MK-801-GLP-1 den Blutzuckerspiegel, eine äquimolare Behandlung mit MK-801 hatte jedoch keinen signifikanten Effekt auf die Glykämie.

Nach neun Tagen hatte die mit der Kombination MK-801-GLP-1 behandelte Gruppe 15 % ihres Gewichts verloren, verglichen mit 3,5 % bei der ursprünglichen Gruppe mit dem GLP-1-Analogon.

Die Studie zeigte, dass eine bimodale molekulare Strategie, die den NMDA-Rezeptorantagonismus und den Glucagon-like Peptide-1-Rezeptorantagonismus kombiniert, Fettleibigkeit, Hyperglykämie und Dyslipidämie in Mausmodellen mit Stoffwechselerkrankungen erfolgreich korrigieren kann.

Diese Methode demonstriert die Machbarkeit der peptidregulierten Zielsteuerung zur zellspezifischen Modulation ionotroper Rezeptoren und das therapeutische Potenzial des kombinierten unimolekularen Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonismus und NMDA-Rezeptorantagonismus für eine sichere und effektive Behandlung von Adipositas. Weitere Studien sind erforderlich, um die Gewichtsverlusteffekte von MK-801 im klinischen Umfeld zu untersuchen.