Behandlung von Fettleibigkeit durch Hemmung des NMDA-Rezeptors gegen GLP-1
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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In einer kürzlich in Nature veröffentlichten Studie entwickelten Forscher ein neues bimodales Medikament, MK-801, das Fettleibigkeit, Hyperglykämie und Dyslipidämie in Mausmodellen von Stoffwechselerkrankungen erfolgreich behandelt, indem es den N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonismus mit dem Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptorantagonismus (GLP-1) kombiniert.
Der NMDA-Rezeptor ist ein wichtiger Ionenkanal im Gehirn, der die Homöostase des Körpergewichts beeinflusst. Fettleibigkeit ist mit glutamaterger Neurotransmission und synaptischer Plastizität verbunden, die durch NMDA-Rezeptoren vermittelt werden.
Bei Mäusen erhöht die Hemmung der NMDA-Rezeptorfunktion im Hirnstamm die kurzfristige Nahrungsaufnahme, aber der Antagonismus dieser Rezeptoren im Hypothalamus verringert die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht.
NMDA-Rezeptorhemmer wie MK-801 und Memantin führen zu einer verringerten Gewichtszunahme bei Ratten und einer verringerten Aufnahme schmackhafter Nahrungsmittel bei Nagetieren und nichtmenschlichen Primaten. Diese Antagonisten unterdrücken auch Essattacken bei Menschen.
In dieser Übersicht entwickelten Forscher eine neue Verbindung, MK-801, die einen niedermolekularen Antagonisten mit einem Peptidagonisten zur Behandlung von Fettleibigkeit kombiniert.
MK-801 liefert einen niedermolekularen ionotropen Rezeptormodifikator, der auf den G-Protein-gekoppelten Rezeptor abzielt. Um Probleme zu vermeiden, die mit der unspezifischen Blockierung von NMDA-Rezeptoren verbunden sind, entwickelte das Team eine Kombination aus peptidbasierten Medikamenten, darunter den NMDA-Rezeptorhemmer MK-801 und ein GLP-1-Analogon.
Sie verwendeten eine reduzierbare Disulfidbindung, um redoxsensitive Mechanismen zu entwickeln, die die intrazelluläre Freisetzung von MK-801 vermitteln und so eine additive zelluläre Aktivität von GLP-1-Agonisten und NMDA-Antagonisten ermöglichen.
Die Forscher entwickelten MK-801, indem sie Peptide spalteten und reinigten, nachdem sie einen Disulfidlinker hergestellt und die Fähigkeit der Verbindung zur Übertragung von Protraktion bewertet hatten. Sie funktionalisierten den Disulfid-Linker nach der Reaktion mit einem aminhaltigen Medikament.
Sie wurden in vitro mithilfe von Umkehrphasen-Ultra-Performance-Flüssigkeitschromatographie (UPLC) und Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer (BRET)-Tests ausgewertet.
Es wurden auch Konjugate mit verschiedenen Peptidanaloga erstellt, darunter Peptid YY (PYY), Glucose-insulinotropes Peptid (GIP) und ein GIP/GLP-1-Koagonist. Diese Konjugate können die Wirksamkeit der Gewichtsabnahme erhöhen.
Die Forscher untersuchten die glukometabolischen Eigenschaften von MK-801 im diabetischen db/db-Mausmodell und doppelten männlichen Sprague-Dawley-Ratten (SD). Sie untersuchten das negative Profil von MK-801-GLP-1, insbesondere seine Auswirkungen auf Hyperthermie und Hyperlokomotion.
Sie führten Studien zur metabolischen Phänotypisierung und indirekten Kalorimetrie mit DIO C57BL/6J-Mäusen durch. Nach der Bestimmung der Dosierung beurteilten sie die metabolischen Effekte in vivo und verglichen MK-801-GLP-1 mit MK-801-Therapie und Vehikeln.
Das Team bestätigte die Wirksamkeit von MK-801-GLP-1 bei der Regulierung des Energiehaushalts durch Normalisierung von Körpergewicht und Fettmasse im Vergleich zu altersentsprechenden Kontrollgruppen.
Sie führten vergleichende transkriptomische Studien durch, um die Effekte des Konjugats auf den Hirnstamm und das mesolimbische Belohnungssystem zu bestimmen. Der signifikante Unterschied beim Gewichtsverlust zwischen den beiden Behandlungen könnte die Interpretation von Veränderungen in der Transkriptionsregulation erschweren.
Tägliche subkutane Injektionen von MK-801 führten zu dosisabhängigen Reduktionen der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts. Eine chronische Therapie hingegen verstärkt Hyperthermie und Hyperlokomotion und ist daher für die Behandlung von Fettleibigkeit ungeeignet.
In verschiedenen Nagetiermodellen für Stoffwechselerkrankungen und Fettleibigkeit korrigierte die Behandlung mit der Kombination MK-801-GLP-1 Fettleibigkeit, Diabetes und Dyslipidämie signifikant.
Signifikante Unterschiede in den proteomischen und transkriptomischen Reaktionen hypothalamischer Zellen, die mit synaptischer Plastizität und glutamaterger Übertragung verbunden sind, weisen darauf hin, dass das Konjugat neurostrukturelle Veränderungen in Neuronen verursachen kann, die Glucagon-ähnliches Peptid-1 exprimieren.
Die Gewichtsverlustvorteile von MK-801 können auf eine Kombination von Auswirkungen auf den Energiehaushalt und gestörten Essgewohnheiten zurückzuführen sein. Die bidirektionalen Auswirkungen der NMDA-Hemmung durch die Nahrung können die Gewichtsverlustwirksamkeit einer systemischen Exposition gegenüber NMDA-Antagonismus verringern.
Die signifikante Gewichtsverlustwirkung des MK-801-GLP-1-Konjugats sowie starke hypothalamische Veränderungen in Proteinen und Transkripten, die mit der Neuroplastizität des NMDA-Rezeptors verbunden sind, weisen darauf hin, dass Veränderungen in der Bioverteilung der Verbindung, die durch das durch Glucagon-ähnliches Peptid-1 regulierte Targeting verursacht werden, die Abgabe von MK-801 an vagale Afferenzen und Zielneuronzellen im Nucleus tractus solitaria (NTS) effektiv umgehen können.
MK-801-GLP-1 reduzierte das Körpergewicht bei Mäusen synergistisch, was zu einer Gewichtsreduktion von 23 % v/v im Vergleich zu dosierten Monotherapien führte.
Bei DIO-Mäusen reduzierte eine einzelne Injektion von GLP-1 oder MK-801-GLP-1 den Blutzuckerspiegel, aber eine äquimolare Behandlung mit MK-801 hatte keine signifikante Wirkung auf die Glykämie.
Nach neun Tagen hatte die mit der MK-801-GLP-1-Kombination behandelte Gruppe 15 % ihres Gewichts, verglichen mit 3,5 % in der ursprünglichen GLP-1-Analogongruppe.
Die Studie zeigte, dass eine bimodale molekulare Strategie, die NMDA-Rezeptorantagonismus und Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptorantagonismus kombiniert, Fettleibigkeit, Hyperglykämie und Dyslipidämie in Mausmodellen von Stoffwechselerkrankungen erfolgreich korrigieren konnte.
Diese Methode demonstriert die Machbarkeit der Verwendung von peptidreguliertem Targeting zur Schaffung einer zellspezifischen Modulation ionotroper Rezeptoren und das therapeutische Potenzial eines unimolekularen kombinierten Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonismus und NMDA-Rezeptorantagonismus für die sichere und wirksame Behandlung von Fettleibigkeit. Weitere Studien sind erforderlich, um die Gewichtsverlusteffekte von MK-801 in einem klinischen Umfeld zu untersuchen.