Wissenschaftler haben einen neuen immunsupprimierenden Mechanismus bei Hirntumoren entdeckt

Außerordentlicher Professor Filippo Veglia, Ph.D., und sein Team am Wistar Institute haben einen Schlüsselmechanismus entdeckt, durch den das Glioblastom – ein schwerer und oft tödlicher Gehirntumor – das Immunsystem unterdrückt, sodass der Tumor wachsen kann, ohne auf Widerstand der körpereigenen Abwehrmechanismen zu stoßen.

Ihre Entdeckung wurde in dem Artikel „Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma“ in Immunity veröffentlicht.

„Unsere Forschung zeigt, dass die Mechanismen der Selbsterhaltung von Krebs, wenn sie ausreichend verstanden werden, sehr effektiv gegen die Krankheit eingesetzt werden können“, sagte Dr. Veglia.

„Ich freue mich auf zukünftige Forschungen zu den Mechanismen der metabolischen Immunsuppression beim Glioblastom und hoffe, dass wir weiterhin Erfahren Sie mehr darüber, wie Sie diesen Krebs besser verstehen und bekämpfen können."

Bis jetzt wurde wenig darüber erforscht, wie aus Monozyten stammende Makrophagen und Mikroglia ein immunsuppressives Tumormikroumfeld im Glioblastom schaffen.

Weglias Labor untersuchte die zellulären Mechanismen der Immunsuppression im Glioblastom und fand heraus, dass mit Fortschreiten des Glioblastoms aus Monozyten stammende Makrophagen beginnen, Mikroglia zahlenmäßig zu übertreffen, was darauf hindeutet, dass die Vorherrschaft aus Monozyten stammender Makrophagen im Tumormikroumfeld für den Krebs im Hinblick auf die Umgehung der Immunreaktion von Vorteil ist.

Tatsächlich blockierten aus Monozyten stammende Makrophagen, nicht jedoch Mikroglia, die Aktivität von T-Zellen (Immunzellen, die Tumorzellen zerstören) in präklinischen Modellen und bei Patienten. Das Team bestätigte dies durch die Auswertung präklinischer Glioblastommodelle mit künstlich reduzierten Zahlen von aus Monozyten stammenden Makrophagen.

Wie erwartet zeigten Modelle mit weniger bösartigen Makrophagen in der Tumormikroumgebung bessere Ergebnisse als Standard-Glioblastommodelle.

Glioblastome machen etwas mehr als die Hälfte aller bösartigen Tumore aus, die im Gehirn entstehen, und die Prognose für Patienten, bei denen diese Krankheit diagnostiziert wird, ist äußerst schlecht: Nur 25 % der Patienten überleben das erste Jahr nach der Diagnose. Glioblastome sind nicht nur wegen ihrer Lage im Gehirn gefährlich, sondern auch wegen der immunsuppressiven Tumormikroumgebung, die Glioblastome resistent gegen vielversprechende Immuntherapien macht.

Indem bestimmte Immunzellen wie Makrophagen (aus Monozyten stammende Makrophagen und Mikroglia) so programmiert werden, dass sie für den Tumor und nicht gegen ihn arbeiten, schaffen Glioblastome eine Tumormikroumgebung für sich selbst, die es dem Krebs ermöglicht, aggressiv zu wachsen und gleichzeitig den Immunreaktionen gegen den Krebs auszuweichen.

Den Mechanismus herausfinden

Nachdem die Rolle der aus Monozyten stammenden Makrophagen bestätigt worden war, versuchte Weglias Labor als nächstes, genau zu verstehen, wie diese mit Krebs verbundenen Immunzellen gegen das Immunsystem arbeiten.

Sie sequenzierten Makrophagen, um festzustellen, ob die Zellen abnormale Genexpressionsmuster aufwiesen, die auf Gene hinweisen könnten, die eine Rolle bei der Immunsuppression spielen, und untersuchten auch die Stoffwechselmuster von Makrophagen, um herauszufinden, ob die abnormale Genexpression mit dem Stoffwechsel zusammenhängt.

Gen- und Stoffwechselanalysen führten sie zum Glukosestoffwechsel. Eine Reihe von Tests zeigte, dass aus Monozyten stammende Makrophagen mit erhöhtem Glukosestoffwechsel und Expression von GLUT1, dem wichtigsten Glukosetransporter, die T-Zellfunktion durch die Freisetzung von Interleukin-10 (IL-10) blockierten.

Das Team zeigte, dass Glioblastome den Glukosestoffwechsel in diesen Makrophagen stören, wodurch sie immunsuppressiv werden.

Histonlactylierung und ihre Rolle

Forscher haben entdeckt, dass der Schlüssel zur immunsuppressiven Aktivität von aus Monozyten stammenden Makrophagen, die mit dem Glukosestoffwechsel in Zusammenhang stehen, in einem Prozess namens „Histonlactylierung“ liegt. Histone sind Strukturproteine im Genom, die in bestimmten Zusammenhängen eine Schlüsselrolle bei der Expression von Genen wie IL-10 spielen.

Durch die schnelle Metabolisierung von Glukose produzieren aus Monozyten stammende Makrophagen Laktat, ein Nebenprodukt des Glukosestoffwechsels. Histone können „lactyliert“ werden (d. H. Lactat wird in die Histone integriert), sodass die Histonorganisation die Expression von IL-10 fördert, das von aus Monozyten stammenden Makrophagen produziert wird, um das Wachstum von Krebszellen zu unterstützen.

Problemlösung

Aber wie kann man die immunsuppressive Aktivität von aus Monozyten stammenden Makrophagen stoppen, die mit dem Glukosestoffwechsel in Zusammenhang stehen? Dr. Veglia und sein Team fanden eine mögliche Lösung: PERK, ein Enzym, das sie als Regulator des Glukosestoffwechsels und der GLUT1-Expression in Makrophagen identifizierten.

In präklinischen Modellen von Glioblastomen unterbrach das gezielte Angreifen von PERK die Histonlaktylierung und die immunsuppressive Aktivität von Makrophagen. In Kombination mit einer Immuntherapie blockierte es das Fortschreiten des Glioblastoms und induzierte eine langfristige Immunität, die das Gehirn vor erneutem Tumorwachstum schützte. Dies legt nahe, dass das gezielte Angreifen der PERK-Histonlaktylierungsachse eine praktikable Strategie zur Bekämpfung dieses tödlichen Hirntumors sein kann.