Umwidmung zugelassener Humanarzneimittel zur Behandlung von Prionenerkrankungen

Prionen sind abnormale Krankheitserreger, die übertragen werden können und dazu führen, dass bestimmte normale Zellproteine falsch gefaltet werden. Prionenkrankheiten ist der allgemeine Name für eine Gruppe unheilbarer und tödlicher neurodegenerativer Erkrankungen, die nicht nur Menschen, sondern auch Wild- und Haustiere betreffen. Zu diesen Krankheiten gehören die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) beim Menschen, die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE oder „Rinderwahnsinn“) und die chronische Auszehrungskrankheit (CWD), die Hirsche, Elche und Wapitis befällt.

Das Hauptereignis bei diesen Krankheiten ist die Umwandlung des Prionproteins (PrPC) von seiner normalen Form in eine pathologische Struktur (PrPSc), die für Neuronen toxisch ist und sich durch Bindung an nicht umgewandelte PrPC-Moleküle selbst replizieren kann. Diese Fähigkeit zur Selbstreplikation macht diese fehlgefalteten Proteine infektiös, was enorme Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit hat.

In einer neuen Studie identifizierten Forscher der Chobanian and Avdisian School of Medicine an der Boston University 10 Verbindungen, die in der Lage waren, den PrPSc-Spiegel in infizierten Zellen zu senken, und zeigten, dass die wirksamsten Moleküle auch die Toxizität verhindern konnten, die beobachtet wurde, wenn PrPSc auf kultivierte Neuronen angewendet wurde.

„Spannenderweise werden fünf dieser Moleküle bereits medizinisch verwendet: Rimcazol und Haloperidol zur Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen, (+)-Pentazocin zur Behandlung neuropathischer Schmerzen und SA 4503 und ANAVEX2-73 befinden sich in klinischen Studien zur Behandlung von ischämischem Schlaganfall bzw. Alzheimer“, erklärte der Hauptautor Robert S.S. Mercer, Ph.D., der an der Schule Biochemie und Zellbiologie lehrt.

Die Forscher untersuchten zunächst die Antiprion-Eigenschaften dieser Moleküle, da bekannt war, dass sie binden an Sigma-Rezeptoren (σ1R und σ2R), von denen man annahm, dass sie an der Prionenvermehrung beteiligt sind. Mithilfe der Gen-Knockout-Technologie (CRISPR) fanden sie heraus, dass Sigma-Rezeptoren nicht die Ziele dieser Medikamente hinsichtlich ihrer Antiprion-Eigenschaften sind.

Mithilfe von Neuro2a-Zellen (N2a) aus einem mit Prionen infizierten Versuchsmodell wurden diese Zellen steigenden Konzentrationen jedes Medikaments ausgesetzt und die PrPSc-Werte bestimmt. Anschließend verwendeten sie die CRISPR-Technologie, um die Gene σ1R und σ2R so zu „bearbeiten“, dass sie nicht mehr für das Protein kodierten, und stellten fest, dass dies keinen Einfluss auf die mit den Medikamenten beobachtete Verringerung der PrPSc-Werte hatte. Dies führte sie zu dem Schluss, dass σ1R und σ2R nicht für die Antiprion-Wirkungen dieser Medikamente verantwortlich sind. Anschließend testeten sie die Fähigkeit dieser Medikamente, die Umwandlung von PrPC in PrPSc zu hemmen und stellten fest, dass sie diese Reaktionen außerhalb der Zellen nicht beeinflussten, was darauf hindeutet, dass ein anderes Protein an der Wirkung dieser Medikamente beteiligt ist.

Prionenerkrankungen haben enorme Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit, von der Sicherheit der Blutversorgung bis hin zur ordnungsgemäßen Desinfektion von chirurgischen Instrumenten, die in der Neurochirurgie verwendet werden, sagen Forscher. „Aus klinischer Sicht glauben wir, dass diese Studie Antiprioneneigenschaften von Medikamenten identifiziert hat, deren sichere Anwendung beim Menschen bereits nachgewiesen wurde. Aus diesem Grund könnten diese Verbindungen, insbesondere angesichts des Mangels an wirksamen Behandlungen für diese Krankheiten, zur Behandlung von Prionenerkrankungen wiederverwendet werden“, sagte der leitende Autor der Studie, David A. Harris, MD, PhD, Professor und Leiter der Abteilung für Biochemie und Zellbiologie der Schule.

Diese Ergebnisse wurden online in der Zeitschrift ACS Chemical Neuroscience veröffentlicht.