Wiederverwendung von für den Menschen zugelassenen Medikamenten zur Behandlung von Prionenerkrankungen

Prionen sind krankhafte Krankheitserreger, die übertragen werden können und die Fehlfaltung bestimmter normaler Zellproteine verursachen. Prionenkrankheiten sind die allgemeine Bezeichnung für eine Gruppe unheilbarer und tödlicher neurodegenerativer Erkrankungen, die nicht nur Menschen, sondern auch Wild- und Haustiere betreffen. Zu diesen Krankheiten gehören die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) beim Menschen, die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE oder „Rinderwahnsinn“) bei Rindern und die chronische Auszehrungskrankheit (CWD), die Hirsche, Elche und Elche befällt.

Das Schlüsselereignis dieser Erkrankungen ist die Umwandlung des Prionproteins (PrPC) von seiner normalen Form in eine pathologische Struktur (PrPSc). Diese ist für Neuronen toxisch und kann sich durch Bindung an nicht umgewandelte PrPC-Moleküle selbst replizieren. Diese Fähigkeit zur Selbstreplikation macht diese fehlgefalteten Proteine infektiös, was enorme Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit hat.

In einer neuen Studie identifizierten Forscher der Chobanian and Avdisian School of Medicine der Boston University zehn Verbindungen, die in der Lage waren, den PrPSc-Spiegel in infizierten Zellen zu senken, und zeigten, dass die wirksamsten Moleküle auch die Toxizität verhindern konnten, die bei der Anwendung von PrPSc auf kultivierte Neuronen beobachtet wurde.

„Spannenderweise werden fünf dieser Moleküle bereits medizinisch verwendet: Rimcazol und Haloperidol zur Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen, (+)-Pentazocin zur Behandlung neuropathischer Schmerzen und SA 4503 und ANAVEX2-73 in klinischen Studien zur Behandlung von ischämischem Schlaganfall bzw. Alzheimer“, erklärte der Hauptautor Robert SS Mercer, Ph.D., Professor für Biochemie und Zellbiologie an der Schule.

Die Forscher untersuchten zunächst die Anti-Prion-Eigenschaften dieser Moleküle, da bekannt war, dass sie an Sigma-Rezeptoren (σ1R und σ2R) binden, die vermutlich an der Prionenvermehrung beteiligt sind. Mithilfe der Gen-Knockout-Technologie (CRISPR) fanden sie heraus, dass Sigma-Rezeptoren nicht das Ziel dieser Medikamente für ihre Anti-Prion-Eigenschaften waren.

Neuro2a (N2a)-Zellen aus einem experimentellen Prionen-infizierten Modell wurden mit steigenden Konzentrationen der einzelnen Medikamente behandelt und die PrPSc-Werte bestimmt. Anschließend veränderten sie die Gene σ1R und σ2R mittels CRISPR-Technologie, sodass diese nicht mehr für das Protein kodierten. Sie stellten fest, dass dies keinen Einfluss auf die mit den Medikamenten einhergehende Reduktion der PrPSc-Werte hatte. Daraus schlossen sie, dass σ1R und σ2R nicht für die Anti-Prionen-Wirkung dieser Medikamente verantwortlich waren. Anschließend testeten sie die Fähigkeit dieser Medikamente, die Umwandlung von PrPC in PrPSc zu hemmen. Sie stellten fest, dass sie außerhalb der Zellen keinen Einfluss auf diese Reaktionen hatten. Dies deutet darauf hin, dass ein anderes Protein an der Wirkung der Medikamente beteiligt ist.

Prionenerkrankungen haben enorme Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit, von der Sicherheit der Blutversorgung bis hin zur ordnungsgemäßen Desinfektion chirurgischer Instrumente in der Neurochirurgie, so die Forscher. „Aus klinischer Sicht glauben wir, dass diese Studie Antiprioneneigenschaften in Medikamenten identifiziert hat, deren Sicherheit für den Menschen bereits erwiesen ist. Daher könnten diese Verbindungen, insbesondere angesichts des Mangels an wirksamen Behandlungen für diese Krankheiten, zur Behandlung von Prionenerkrankungen eingesetzt werden“, sagte der leitende Studienautor David A. Harris, MD, PhD, Professor und Leiter der Abteilung für Biochemie und Zellbiologie an der Fakultät.

Diese Ergebnisse wurden online in der Zeitschrift ACS Chemical Neuroscience veröffentlicht.