"Stamm"-T-Zellen können die Ursache von Colitis ulcerosa sein

Wissenschaftler am La Jolla Institute for Immunology (LJI) haben entdeckt, dass eine ungewöhnliche Population von T-Zellen bei Menschen mit Colitis ulcerosa, einer Autoimmunerkrankung, die den Dickdarm schädigt, möglicherweise schädliche Entzündungen verursacht.

Ihre neue Studie, die kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Immunology veröffentlicht wurde, ist die erste, die einen Zusammenhang zwischen „Stamm“-T-Zellen und Colitis ulcerosa bei Patienten aufzeigt.

„Wir haben eine Population von T-Zellen identifiziert, die für die Krankheit wichtig sein und zu einem Rückfall bei Patienten mit Colitis ulcerosa beitragen könnten“, sagt LJI-Professor Pandurangan Vijayanand, MD, PhD, der die Studie gemeinsam mit Professor Mitchell Kronenberg, PhD, leitete.

Die Forscher hoffen, diese T-Zell-Population künftig mit Medikamenten gezielt angreifen zu können. „Diese Zellen könnten ein sehr wichtiges Ziel für die Behandlung von Colitis ulcerosa und möglicherweise auch anderer Autoimmunerkrankungen sein“, sagt Kronenberg.

Erforschung der Ursachen der Colitis ulcerosa

T-Zellen unterstützen den Körper normalerweise bei der Bekämpfung von Krankheitserregern wie Viren und Bakterien. Bei Autoimmunerkrankungen greifen T-Zellen fälschlicherweise gesundes Gewebe an. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa verursachen T-Zellen eine chronische Entzündung im Dickdarm, die zu schweren Gewebeschäden und potenziell gefährlichen Komplikationen führt. Etwa die Hälfte der Patienten spricht auf die Therapie an, Rückfälle sind jedoch sehr häufig.

Für die neue Studie kombinierte das LJI-Team seine Expertise in Immunologie, Zellbiologie und Genomik, um eine wichtige Frage zu beantworten: Woher kommen all diese schädlichen T-Zellen?

Normale T-Zellen interagieren mit ihren Zielen (z. B. viralen Antigenen) und verlieren mit der Zeit ihre Funktionsfähigkeit oder sterben sogar ab, wenn sie erneut stimuliert werden. Der Körper möchte, dass T-Zellen ihre Aktivität reduzieren oder nach getaner Arbeit absterben, um unnötige Entzündungen zu verhindern.

Doch T-Stammzellen haben einen Weg gefunden, sich selbst zu erneuern. „Diese Zellen können sich selbst erneuern und sowohl Stammzellen als auch wirklich pathogene Zellen hervorbringen“, sagt Kronenberg.

Ein Merkmal einiger Stammzellen und T-Stammzellen ist das TCF1-Gen, das die Expression vieler anderer Gene steuert. Frühere Studien haben gezeigt, dass diese T-Stammzellen in Tiermodellen von Autoimmunerkrankungen, darunter Diabetes und Colitis ulcerosa, häufig vorkommen.

Als die Forscher die von diesen T-Stammzellen exprimierten Gene untersuchten, stellten sie fest, dass das TCF1-Gen ein charakteristisches Merkmal war, das diese Zellen von anderen Arten von T-Zellen unterschied.

Detaillierte Studie der Patienten

LJI-Forscher untersuchten Dickdarmgewebeproben von Patienten mit Colitis ulcerosa. Sie untersuchten die Transkriptome von T-Zellen genau, um herauszufinden, welche Gene in diesen Zellen aktiv waren.

Dadurch konnten die Wissenschaftler verschiedene Subtypen von T-Zellen in den betroffenen Geweben identifizieren. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa fand sich eine große Population von T-Stammzellen im Dickdarm, insbesondere in entzündeten Bereichen.

Dieser Zusammenhang bedeutete nicht zwangsläufig, dass Stammzellen die Krankheit verursachten. Um herauszufinden, ob sie die Ursache waren, untersuchten die Forscher Tiermodelle und das Genom von T-Zellen im Darm von Mäusen mit Colitis. Sie fanden heraus, dass die Stammzellen wahrscheinlich die Vorläufer verschiedener Arten pathogener T-Zellen waren.

Die Forscher zeigten außerdem, dass sie durch wiederholte Injektion von T-Stammzellen in gesunde Mäuse eine Colitis ulcerosa auslösen konnten. Die Fähigkeit dieser Zellen, ihr pathogenes Potenzial aufrechtzuerhalten, verdeutlicht ihre „Stamm“-Funktion.

Anschließend modifizierten die Forscher einige der Stamm-T-Zellen, sodass sie deutlich weniger stammzellenähnlich wirkten, indem sie das TCF1-Gen löschten. Als sie diese Zellen in Mausmodelle mit Colitis ulcerosa übertrugen, wiesen die Mäuse weniger pathogene T-Zellen auf.

Die Daten von Mäusen untermauerten die Annahme, dass diese Stammzellen für die Aufrechterhaltung der Colitis ulcerosa und das Auslösen von Rückfällen bei menschlichen Patienten verantwortlich sein könnten.

„In einem Mausmodell der Colitis konnten wir zeigen, dass T-Stammzellen für die Aufrechterhaltung der Krankheit erforderlich sind“, sagt Kronenberg. „Diese Zellen könnten der Faktor sein, der die Entzündung bei wiederholter Antigenstimulation kontinuierlich aufrechterhält.“

Die Forscher betonen, dass es sich bei den aktuellen Erkenntnissen um grundlegende wissenschaftliche Erkenntnisse handele. „Sie bedürfen einer umfassenden Validierung, bevor sie zu therapeutischen Eingriffen am Menschen führen können“, sagt Vijayanand.

Vijayanand interessiert sich insbesondere für die Untersuchung von T-Stammzellen bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die einen Rückfall erleiden, und forscht außerdem daran, diese Zellen in Zukunft gezielter zu behandeln.

Kronenberg hofft, dass die Forschung zu neuen Therapien für Colitis ulcerosa führt, die mehr Patienten helfen und das Rückfallrisiko senken. Er glaubt, dass neue Erkenntnisse über T-Stammzellen auch dazu beitragen könnten, die Ursprünge anderer Autoimmunerkrankungen aufzuklären.