Kleines Molekül verspricht Myelinscheidenreparatur

Bei der Behandlung mit einem neuen Proteinfunktionshemmer namens ESI1 zeigten Mäuse, die Symptome von Multipler Sklerose (MS) nachahmen, und im Labor gezüchtete menschliche Gehirnzellen die Fähigkeit, lebenswichtige Myelinscheiden zu reparieren, die eine gesunde Axonfunktion schützen.

Dieser Durchbruch, der in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, scheint Herausforderungen zu überwinden, die frühere Versuche, eine Form von Nervenschäden rückgängig zu machen, die Menschen mit MS die motorische Kontrolle rauben und bei vielen Menschen mit zunehmendem Alter allmählich die kognitiven Funktionen abnehmen, lange behindert haben.

„Derzeit gibt es keine wirksamen Therapien zur Reparatur von Myelinschäden bei verheerenden demyelinisierenden Erkrankungen wie MS“, sagt der korrespondierende Autor der Studie F. Richard Lu, Ph.D., ein Experte für Gehirnforschung am Cincinnati Children's. „Diese Ergebnisse sind bedeutsam, weil sie neue Behandlungswege nahelegen, die den therapeutischen Fokus möglicherweise von der Symptombehandlung auf die aktive Förderung der Myelinreparatur und -regeneration verlagern.“

Heilung anregen, indem Hindernisse beseitigt werden

Die entscheidende Erkenntnis, die zu den neuen Erkenntnissen führte, war die Beobachtung, dass geschädigte Bereiche des Gehirns bei MS immer noch die Art von Zellen enthalten, die zur Reparatur von Myelinschäden erforderlich sind, die Krankheit jedoch andere Zelltypen und Signale aktiviert, die zusammenarbeiten, um die Reparaturfunktion zu unterdrücken.

Diese nützlichen Zellen im Gehirn, Oligodendrozyten genannt, sind für die Produktion von Myelinscheiden verantwortlich, die sich um die Axone der Nervenzellen wickeln, wie eine Plastikisolierung um einen Draht. Wenn das schützende Myelin beschädigt wird, sei es durch Krankheit oder durch Abnutzung mit dem Alter, wird die Nervensignalübertragung gestört. Je nachdem, wohin die beschädigten Nerven führen, können diese Störungen Bewegung, Sehvermögen, Denken usw. Beeinträchtigen.

Im Wesentlichen hat das Forschungsteam einen Weg gefunden, den unterdrückten Reparaturprozess zu entblockieren und Oligodendrozyten (OLs) für ihre Arbeit freizugeben.

Die Identifizierung der genetischen Veränderungen und Signale, die am Prozess der Unterdrückung der Reparatur beteiligt sind, und die Suche nach einer kleinen Molekülverbindung, die die Unterdrückung rückgängig machen kann, war eine anspruchsvolle Aufgabe. An dem Projekt, das sich über mehr als fünf Jahre erstreckte, waren vier Koautoren und 29 Koautoren von Cincinnati Children's, der University of Cincinnati und 14 weiteren Institutionen beteiligt, darunter Universitäten in Australien, China, Deutschland, Indien, Singapur und Großbritannien.

Die wichtigsten Erkenntnisse des Teams:

Identifizierung eines Mechanismus, der die Myelinproduktion bei MS verhindert

Die Analyse konservierter Autopsiegewebe ergab, dass OLs in MS-Läsionen eine aktivierende Histonmarkierung namens H3K27ac fehlt, während sie hohe Konzentrationen von zwei anderen repressiven Histonmarkierungen, H3K27me3 und H3K9me3, exprimieren, die mit der Unterdrückung der genetischen Aktivität in Zusammenhang stehen.

Suche nach einer Verbindung, die die Unterdrückung umkehren kann

Das Forschungsteam untersuchte eine Bibliothek von Hunderten von niedermolekularen Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie Enzyme angreifen, die die Genexpression verändern und unterdrückte OLs beeinflussen können. Das Team stellte fest, dass die Verbindung ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) fast fünfmal wirksamer war als jede andere untersuchte Verbindung.

Die Verbindung verdreifachte die Werte der erwünschten Histonmarkierung H3K27ac in OLs und reduzierte gleichzeitig die Werte zweier repressiver Histonmarkierungen drastisch. Darüber hinaus enthüllte die Studie einen neuen Weg, auf dem ESI1 die Bildung spezieller membranfreier regulatorischer Knoten, sogenannter „biomolekularer Kondensate“, im Zellkern fördert, die den Fett- und Cholesterinspiegel kontrollieren.

Diese Knoten fungieren als Brennpunkte, um die Produktion von essentiellen Fetten und Cholesterin zu steigern, die zur Bildung von Myelin, einem wichtigen Bestandteil der Nervenfasern, benötigt werden.

Nachweis der Vorteile bei Mäusen und im Labor gezüchtetem menschlichem Gewebe

Sowohl bei alternden als auch bei MS-ähnlichen Mäusen stimulierte die ESI1-Behandlung die Produktion von Myelinscheiden und verbesserte verloren gegangene neurologische Funktionen. Zu den Tests gehörten die Verfolgung der Genaktivierung, die Messung mikroskopisch kleiner neuer Myelinscheiden um Axone und die Beobachtung, dass behandelte Mäuse ein Wasserlabyrinth schneller durchliefen.

Das Team testete die Behandlung dann an im Labor gezüchteten menschlichen Gehirnzellen. Das Team verwendete eine Art Gehirnorganoid, Myelinorganoide, die im Vergleich zu einem vollständigen Gehirn stark vereinfacht sind, aber dennoch komplexe Myelinzellen produzieren. Als die Organoide ESI1 ausgesetzt wurden, verlängerte die Behandlung die Myelinscheide der Myelinzellen, so die Studie.

Folgen und nächste Schritte

MS ist die bekannteste von mehreren schweren neurodegenerativen Erkrankungen. Die neuen Erkenntnisse könnten einen neuen Ansatz inspirieren, um die degenerativen Auswirkungen dieser Erkrankungen zu stoppen, sagt Lu.

Myelinregenerationsbehandlungen können auch für Menschen hilfreich sein, die sich von Gehirn- und Rückenmarksverletzungen erholen.

Aber die weitreichendste Implikation der Studie ist die Möglichkeit, ESI1 oder ähnliche Verbindungen zu verwenden, um den kognitiven Verlust, der oft mit dem Alter auftritt, zu verlangsamen oder sogar umzukehren. Viele Studien haben gezeigt, dass Myelinverlust eine Rolle bei altersbedingtem kognitiven Verlust spielt, sagt Lu.

Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob klinische Studien mit ESI1 als potenzielle Behandlung eingeleitet werden können. Beispielsweise müssen die Auswirkungen von ESI1 möglicherweise modifiziert werden, indem die Dosis und Dauer der Behandlung angepasst werden oder während bestimmter Zeitfenster eine „pulsierende Therapie“ angewendet wird. Weitere Untersuchungen sind auch erforderlich, um festzustellen, ob noch wirksamere Verbindungen als ESI1 entwickelt werden können.

„Diese Studie ist erst der Anfang“, sagt Lu. „Vor der Entdeckung von ESI1 glaubten die meisten Wissenschaftler, dass das Versagen der Remyelinisierung bei MS auf eine gehemmte Entwicklung der Vorläuferzellen zurückzuführen sei. Wir liefern nun den Beweis dafür, dass die Umkehrung der Aktivitätshemmung in den im geschädigten Gehirn vorhandenen OLs eine Myelinregeneration ermöglichen könnte.“